阿片受體的功能差異與鎮(zhèn)痛藥的選擇 張良成 皮層 丘腦 下丘腦 腦干 邊緣系統(tǒng) 脊髓上感受 整合 脊髓水平的感受 整合 傳遞 傷害性信號初級感覺神經(jīng)元 傷害性信號傳導(dǎo)纖維 A C纖維 有髓傷害感受器 A 纖維末梢 無髓傷害感受器 C纖維末梢 傷害性疼痛機制圖 疼痛干預(yù)的位點 LocalanestheticsAnti inflammatoryOpioids LocalanestheticsOpioidsAlpha2agonists OpioidsAlpha2agonists Localanesthetics 傷害性刺激傳導(dǎo)通路及鎮(zhèn)痛靶點 概述 阿片受體因其分布廣泛 功能多樣 而且不同阿片受體間在功能上相互作用有關(guān) 藥理學(xué)作用非常復(fù)雜研究提示 受體介導(dǎo)的脊髓鎮(zhèn)痛需要 受體的存在在特定的條件下 受體具有協(xié)同作用 一 阿片受體及功能特點 阿片受體已為人們所功能識 但對其結(jié)構(gòu)特征 功能特點的探索仍遠未完成 民間 阿片在十六世紀已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛 止瀉 止咳 解除焦慮和催眠 由于療效顯著 有 天賜良藥 的美名 人們對阿片的研究從未停歇 1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品逐漸發(fā)現(xiàn) 作為罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物的阿片 含有20多種生物堿 包括嗎啡和可待因罌粟堿 一 阿片受體及功能特點 1 阿片鎮(zhèn)痛作用 嗎啡類制劑嚴格的構(gòu)效關(guān)系 立體特異性 強大的鎮(zhèn)痛效應(yīng) 可特異性拮抗 特異性阿片受體1971年Goldstein首先用放射性配體結(jié)合法證明腦內(nèi)有與阿片特異性結(jié)合的物質(zhì) 1973年不同的實驗室 Simon Snyder Terenius 各自證明了腦內(nèi)阿片受體的存在 此后放射受體結(jié)合便成為研究阿片受體的重要手段 一 阿片受體及功能特點 2 阿片受體發(fā)現(xiàn) 早期發(fā)現(xiàn)了 三型 但后來證實 不屬于阿片受體系列 3 阿片受體的天然底物 1975年發(fā)現(xiàn)了阿片受體的內(nèi)源性配體 內(nèi)源性阿片肽 亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽 后來又相繼發(fā)現(xiàn)了強菲肽及其它阿片肽 歸納起來有三大類 腦菲肽強菲肽 內(nèi)菲肽 1997年 一 阿片受體及功能特點 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自脊髓至大腦皮層均有存在 但分布不均勻 解剖上 集中于導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) 內(nèi)側(cè)丘腦 杏仁核和脊髓膠質(zhì)區(qū) 功能區(qū)域上 分布于痛覺傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒和行為有關(guān)的區(qū)域 1 分布廣泛 中樞阿片受體 4 阿片受體的多樣性 一 阿片受體及功能特點 近來發(fā)現(xiàn) 外周組織也存在阿片受體分布 外周阿片受體 1 分布廣泛 外周阿片受體 4 阿片受體的多樣性 一 阿片受體及功能特點 Meissner小體內(nèi)傳入纖維 無髓鞘感覺神經(jīng)末梢可找到阿片受體 但交感節(jié)后神經(jīng)上無分布 受炎癥的精密調(diào)控 介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用炎性疼痛尤其顯著 局部炎癥反應(yīng)區(qū)域的神經(jīng)末梢表達較多阿片受體 解剖上 三種經(jīng)典阿片受體 在感覺神經(jīng)元 背根神經(jīng)節(jié)細胞和初級傳入神經(jīng)末梢均有分布 4 阿片受體的多樣性 一 阿片受體及功能特點 2 結(jié)構(gòu)多樣性 多種分型 通過整體動物 離體器官以及阿片受體的放射受體結(jié)合試驗的研究 比較清楚的阿片受體有三種 經(jīng)典 和 以及ORL1 以及新型而較少了解的阿片受體 和 3 阿片受體的多樣性 一 阿片受體及功能特點 2 結(jié)構(gòu)多樣性 多種亞型 藥理學(xué)跡象表明每種阿片受體存在亞型 1 2 3 1 2 1 2 隨著研究的深入 將會發(fā)現(xiàn)更多的亞型 3 阿片受體的多樣性 一 阿片受體及功能特點 3 功能多樣性 阿片受體分布部位涉及多方面功能區(qū)域 這些區(qū)域與疼痛的傳入 整合及感受 精神情緒 呼吸循環(huán)調(diào)節(jié)及咳嗽反射 胃液分泌等有關(guān) 阿片受體與不同配體 及配體與不同受體的結(jié)合能力存在明顯差異 不同部位的受體 被相同激動劑激活 產(chǎn)生不同的生物效應(yīng) 與個體和種屬生存行為一些最基本反應(yīng)如對傷害性刺激 應(yīng)激 獎賞和主動性等反應(yīng)密切關(guān)聯(lián)阿片系統(tǒng)對一些自主功能如呼吸 體溫調(diào)節(jié) 胃腸運動及免疫亦有調(diào)節(jié)作用 注 有作用 無作用 可疑 主要部位 阿片受體激動與效應(yīng)關(guān)系 一 阿片受體及功能特點 阿片受體亞型與效應(yīng) 一 阿片受體及功能特點 一 阿片受體及功能特點 3 功能多樣性 受體激活的效應(yīng) 1 鎮(zhèn)痛 脊髓上 腦干 1 脊髓 1 外周 不參與嗎啡鎮(zhèn)痛 僵住癥 肌陣攣 1體溫降低等 1呼吸抑制 2心率減慢 血壓下降 脊髓上 2腸蠕動抑制 腸壁 環(huán)形 肌 2受體惡心嘔吐 延髓嘔吐中樞化學(xué)感應(yīng)區(qū)的 2阿片受體激活 瘙癢 受體 位于三叉神經(jīng)脊束核瘙癢中心 淡漠 嗜睡及過度鎮(zhèn) 受體欣快和成癮性 受體 內(nèi)啡肽 一 阿片受體及功能特點 3 功能多樣性 受體激活的效應(yīng) 2 瞳孔縮小精神癥狀 認知錯亂 幻覺 休克 由 和 受體介導(dǎo)神經(jīng) 內(nèi)分泌 免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié) 受體 幾乎所有免疫細胞上都有不同的神經(jīng)遞質(zhì) 包括阿片肽 及內(nèi)分泌激素的受體 受體激活 抑制T細胞增殖 抑制巨噬細胞吞噬功能和NO釋放 受體功能注釋 1 惡心嘔吐與 1有關(guān) 發(fā)生率約30 一般發(fā)生于用藥初期 隨著用藥時間的延長 而逐漸減輕并完全消失癥狀大多在4 7天內(nèi)緩解 存在個體差異 應(yīng)排除便秘 腦轉(zhuǎn)移 化療 放療 高鈣血癥等因素的影響 2 普通人群中便秘的發(fā)生率約10 65歲的老年人20 癌癥患者約50 晚期癌癥患者約78 服用阿片類藥物的癌癥患者便秘發(fā)生率為90 100 機制 與腸肌叢阿片受體結(jié)合 使環(huán)狀肌收縮大于縱形肌 從而導(dǎo)致腸蠕動減慢 直腸括約肌張力增加 結(jié)腸黏膜分泌減少 降低直腸對張力的敏感性 5 用藥期間急性發(fā)作的精神癥狀 認知錯亂 幻覺等 常可能與阿片類藥有關(guān) 3 頻率減慢 呼吸變淺 通氣量減少 口唇發(fā)紺 血氣分析可表現(xiàn)為低氧高二氧化碳 處理 持續(xù)或間斷給氧 必要時可使用呼吸興奮藥 一旦出現(xiàn)嚴重呼吸抑制 可用納洛酮緩解 必要時進行人工呼吸 每2 3min給予納洛酮40 80 g 1 2 g kg 1 直至患者神志 呼吸好轉(zhuǎn) 最大劑量為2mg 作用時間為1h 給藥后監(jiān)測 2h 以防止再次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜現(xiàn)象 4 肌痙攣偶與阿片類藥物治療有關(guān) 與服用劑量相關(guān) 但不可預(yù)測 不會隨用藥時間的延長而耐受 一 阿片受體及功能特點 3 功能多樣性 受體激活的效應(yīng) 鎮(zhèn)痛 脊髓上 不明顯 抗鎮(zhèn)痛 降低 受體激動劑鎮(zhèn)痛效果 P物質(zhì)與 受體聯(lián)合作用 耐受性 耐藥 背根節(jié)神經(jīng)元 受體接受激動劑或傷害性化學(xué)刺激成癮性小降低 受體激動劑 嗎啡 引起的戒斷癥狀 U50488 脊髓水平 降低 受體激動劑 嗎啡 引起的成癮性 阿片受體 1 通過激活KATP通道介導(dǎo)了離體鼠心肌缺血預(yù)處理保護作用 阿片受體也介導(dǎo)了嗎啡的心肌保護作用 心肌阿片受體以 為主 其次為 血管壁以 為主 心臟 激活有負性肌力作用 并抑制心肌對 腦啡肽 一 阿片受體及功能特點 3 功能多樣性 中樞 受體激活的效應(yīng) 鎮(zhèn)痛 脊髓上 大腦皮層 鎮(zhèn)靜縮瞳利尿腦內(nèi) 受體可對抗多種 受體介導(dǎo)的活性焦慮 強啡肽 無呼吸抑制無便秘?zé)o耐受性等無成癮性 對嗎啡依賴形成協(xié)同 受體的作用 3 功能多樣性 ORL1受體激活的效應(yīng) 痛覺的調(diào)制學(xué)習(xí) 記憶力 情緒活動有關(guān)抑制心血管活動 使血壓下降心率減慢 一 阿片受體及功能特點 二 阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機制 傷害性感受神經(jīng)元 傳遞神經(jīng)纖維 突觸前膜 感受器表面阿片受體 二 阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機制 1 阿片類物質(zhì)激活相應(yīng)的受體 通過藕聯(lián)的G蛋白信息傳遞 抑制腺苷酸環(huán)化酶和鈣通道的活性 激活鉀通道 產(chǎn)生 降低神經(jīng)元的反應(yīng)性 從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)抑制傷害性信號的傳遞減少神經(jīng)遞質(zhì)及化學(xué)性傷害性因子的生成 二 阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機制 2 腦啡肽 強啡肽 內(nèi)啡肽等通過與阿片受體結(jié)合抑制腺甘酸環(huán)化酶 使突觸后神經(jīng)細胞內(nèi)cAMP生成減少 使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少 從而產(chǎn)生突觸后抑制作用 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 疼痛干預(yù)的位點 LocalanestheticsAnti inflammatoryOpioids LocalanestheticsOpioidsAlpha2agonists OpioidsAlpha2agonists Localanesthetics 傷害性刺激傳導(dǎo)通路及鎮(zhèn)痛靶點 1 傷害性疼痛的藥物 局麻藥Alpha2受體激動劑非甾體抗炎藥阿片類藥 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 2 阿片類藥的應(yīng)用 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 Mu 阿片受體激動劑鎮(zhèn)痛效果強大副作用多 傳統(tǒng)阿片類藥的受體選擇性 嗎啡 哌替啶 芬太尼 蘇芬太尼 瑞米芬太尼 呼吸抑制淡漠 嗜睡及過度鎮(zhèn)或頭暈 受體惡心嘔吐 延髓嘔吐中樞化學(xué)感應(yīng)區(qū)的阿片受體激活 自主神經(jīng)系統(tǒng)變化 體重減少 體溫下降 免疫抑制 長期應(yīng)用嗎啡會出現(xiàn) 瘙癢軀體依賴和成癮 精神依賴 而不是 受體非選擇性激活耐受便秘 腸壁 環(huán)形 肌 2受體激活 環(huán)形肌收縮 腸蠕動抑制僵住癥 肌陣攣 1 3 傳統(tǒng)阿片類藥的副作用 受體激動劑 用藥初期或過量的不良反應(yīng)暫時性 一般出現(xiàn)在用藥的最初幾天 數(shù)日后癥狀多自行消失 不耐受或長期化不良反應(yīng) 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 嚴重的不良反應(yīng) 成癮呼吸抑制 死亡 嗎啡類藥物引起的死亡人數(shù)已經(jīng)超過車禍的死亡人數(shù)http www cdc gov 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 3 阿片類藥的副作用 受體激動劑 運動減少厭惡感 受體激動劑 產(chǎn)生躁動平滑肌張力增高 3 阿片類藥的副作用 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 阿片類藥物的各種不良反應(yīng)令臨床醫(yī)生用藥產(chǎn)生許多顧慮 是否具有成癮性已作為評價鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用價值的重要指標 開發(fā)選擇性高 副作用小 即全新結(jié)構(gòu)的或新作用機制的鎮(zhèn)痛藥物 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 高選擇性 1受體亞型激動劑外周阿片受體激動藥Delta阿片受體激動劑Kappa阿片受體激動劑阿片受體激動 拮抗劑阿片受體部分激動劑 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 受體介導(dǎo)藥物通常具有很強的鎮(zhèn)痛作用 但是伴有一些嚴重的缺點 如抑制呼吸 惡心嘔吐 便秘 軀體和精神依賴等選擇性 受體激動劑不僅具有較強的鎮(zhèn)痛作用 而且克服了 受體藥物相關(guān)的副作用尋找強效 高選擇性 阿片類鎮(zhèn)痛藥的工作異常活躍 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 在美國未被列入控制藥物 在我國未被列入麻醉藥品 嗎啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因 布托啡諾丁丙諾菲噴他佐辛地佐辛 綠色鎮(zhèn)痛 藥物濫用傾向低 精藥二類藥 阿片受體激動劑 麻醉藥 阿片受體部分激動劑 阿片受體激動 拮抗劑 阿片受體部分激動劑 阿片受體激動 拮抗劑 三 鎮(zhèn)痛藥物的選擇 阿片受體混合激動 拮抗劑 概念一指某些阿片類藥物對某型阿片受體 如 產(chǎn)生激動作用 發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng) 而對另一型阿片受體 如 產(chǎn)生拮抗作用 阿片受體激動 拮抗劑 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 阿片受體部分激動劑 概念二許多藥物能對一種以上的阿片受體產(chǎn)生部分激動 即該類藥作為配體與受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)小于最大效應(yīng) 此時發(fā)揮 阿片受體部分激動劑 效應(yīng)當(dāng)該類藥與高濃度的純阿片受體聯(lián)合使用時 可取代純激動劑與阿片受體結(jié)合 使得該受體僅發(fā)揮部分效應(yīng)而不能發(fā)揮完全效應(yīng) 此時發(fā)揮 阿片受體拮抗劑 效應(yīng) 阿片受體激動 拮抗劑 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 后者的拮抗作用可體現(xiàn)出臨床藥理意義 降低完全激動劑的效果 減輕完全激動劑的不良作用 如 受體 地佐辛正常劑量使用時 阿片受體部分激動劑 若向低濃度的純激動劑中加入阿片受體部分激動劑 由于體內(nèi)阿片受體并未完全被純激動劑結(jié)合 部分激動劑就發(fā)揮增效作用 則總體效果會加強 此時部分激動劑發(fā)揮了附加作用 有人認為 阿片受體激動 拮抗劑 的概念或名稱并不完全正確 采用 阿片受體部分激動劑 概念更合適 阿片受體部分激動劑 阿片受體激動 拮抗劑 對呼吸抑制有封頂效應(yīng)惡心嘔吐發(fā)生率較低成癮性低 阿片受體部分激動劑 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 優(yōu)點 盡管如此 即使在常規(guī)劑量下 也必須密切關(guān)注部分激動劑對呼吸的抑制作用 目前臨床使用的非純 阿片受體激動劑屬于 概念二 范疇 布托啡諾丁丙諾菲噴他佐辛地佐辛 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 阿片受體激動 拮抗劑 受體數(shù)量上的部分激動 劑量有關(guān)作用程度上的部分激動 特性有關(guān) 布托啡諾 主要通過作用于K阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)對 和 阿片受體的作用甚微對三種受體作用強度比較 K 1 4 25 即部分激動 阿片受體 丁丙諾啡 別名 丁丙嗎啡 沙啡丁丙諾啡系六十年代中期合成的阿片受體部分激動劑 納布啡 別名 納丁啡 噻吩諾啡 噴他佐辛 又名 鎮(zhèn)痛新 地佐辛 阿片受體部分激動劑 是新合成的 結(jié)構(gòu)類似于鎮(zhèn)痛新的阿片受體部分激動劑 其鎮(zhèn)痛作用強于鎮(zhèn)痛新對 受體產(chǎn)生激動作用 對 受體有部分激動作用 阿片受體部分激動劑 地佐辛 阿片受體部分激動劑 地佐辛 4 阿片類藥的研發(fā)和選擇 可激動 受體和部分激動 受體 單獨用藥時 鎮(zhèn)痛效果是其對兩種受體作用的結(jié)果 不產(chǎn)生典型的 受體依賴 因此可使胃腸平滑肌松弛 減少惡心嘔吐的發(fā)生率地佐辛對 受體活性較弱 不會產(chǎn)生煩躁焦慮感 阿片受體部分激動劑 地佐辛 作用機制地佐辛主要通過激動 受體 對 受體部分激動劑特點 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)痛效果較強 在人體內(nèi)吸收 分布迅速 表觀分布容積大 半衰期長 清除慢 所以地佐辛鎮(zhèn)痛起效快 鎮(zhèn)痛時間久 使呼吸抑制和成癮的發(fā)生率降低 且地佐辛對 阿片受體活性極弱 不產(chǎn)生煩躁焦慮感 地佐辛 有報道地佐辛具有良好鎮(zhèn)痛效果 但與純 受體激動藥比較略低研究中 地佐辛5 10mg與環(huán)丁羥嗎喃 布托啡諾 1 2mg或哌替啶50 100mg的或等當(dāng)量的嗎啡比較鎮(zhèn)痛作用相等 在多次使用后 作用持續(xù)時間有時可延長 0 8 g kg的地佐辛與16 g kg的芬太尼比較 鎮(zhèn)痛效果無明顯差異 但副作用明顯降低地佐辛聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛 在減少阿片類藥物用量的基礎(chǔ)上 能達到與單用阿片類藥相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛作用 地佐辛 方法 單支劑量地佐辛5mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于5mg嗎啡 206例患者 結(jié)論 用藥后15分鐘起效 持續(xù)6小時有效 地佐辛VS嗎啡 醫(yī)生和病人對地佐辛的鎮(zhèn)痛滿意率高于嗎啡 地佐辛VS噴他佐辛 地佐辛的身體依賴性低于嗎啡和噴他佐辛 地佐辛的精神依賴性低于丁丙諾啡和布托啡諾 少有出現(xiàn)戒斷癥狀 地佐辛VS布托啡諾 方法 地佐辛10mg 布托啡諾2mg 安慰劑 肌肉注射 60例惡性腫瘤患者 結(jié)論 地佐辛鎮(zhèn)靜分數(shù)低于布托啡諾 安全性高 聯(lián)合應(yīng)用 受體激動拮抗劑與 受體激動劑聯(lián)合用藥有助于減少單用后者的不良反應(yīng) 增強療效 地佐辛聯(lián)合應(yīng)用 地佐辛 嗎啡 地佐辛 芬太尼 地佐辛與其它純阿片受體激動劑聯(lián)合使用 需弄清其 部分激動 或 激動 拮抗 的概念 聯(lián)合用藥的效果 純激動 部分激動 激動 Dezocineisanopioidanalgesicwithbothagonistandantagonistactivity Itisequipotentwithmorphine Ithasbeenusedasapost operativeandcanceranalgesic Studiesinhealthyvolunteerssuggestthatdezocinemaybecombinedwithmorphinetoincreaseanalgesiceffectswithoutexacerbatingrespiratorydepression 可以與嗎啡聯(lián)合使用 聯(lián)用增強鎮(zhèn)痛效果 但不增加呼吸抑制Dezocine morphine可以與選擇性COX 2抑制劑或非選擇性NSAIDs聯(lián)合使用 增強止痛作用 減少不良反應(yīng)Dezocine SelectiveCOX 2inhibitors單獨應(yīng)用于中 小手術(shù)后鎮(zhèn)痛KevinBylund xPharm TheComprehensivePharmacologyReference 2008 Pages101 5 地佐辛的聯(lián)合用藥 地佐辛 藥代動力學(xué) 肌注15 30分鐘生效 起效迅速Tmax 達峰時間 為10 90分鐘平均終末T1 2為2 4小時 1 2 7 4小時 平均分布容積為10 1L kg 4 7 20 1L kg 平均清除率為3 3L hr kg 1 7 7 2L hr kg 肝腎代謝 約有所用劑量的2 3是由尿排泄 其中99 以葡萄糖苷酸的共軛物 其中有1 為原形藥 肌注 成人單劑量為1 4支 推薦2支 必要時每隔3 6小時給藥一次 一天最多不超過24支 靜推 初劑量為1支 以后1 2 2支 2 4小時 緩慢 靜滴 按1支溶于50ml生理鹽水 緩慢滴注 10min以上 地佐辛主要優(yōu)點 在臨床劑量 地佐辛與嗎啡等效 或者要略強于嗎啡地佐辛呼吸抑制較輕 呼吸抑制有封頂效應(yīng) 70kg體重病人 使用30mg時候 呼吸抑制達到峰值 止痛和呼吸抑制效應(yīng)約與20mg嗎啡等效 不良反應(yīng)少 惡心嘔吐 精神異常 過度鎮(zhèn)靜 便秘發(fā)生率很低 藥物依賴性低 強效鎮(zhèn)痛 安全性高 不良反應(yīng)少 依賴性低 1SerialIntravenousDosesofDezocine Morphine andNalbuphineintheManagementofPostoperativePainforOutpatients AnesthAnalg1993 5332RandallC Newagonist antagonistanalgesics BailliereClinicalAnaesthesiology1995 9 83 923Dezocine APreliminaryReviewofitsPharmacodynamicandPharmacokineticProperties andTherapeuticEfficacyDrugs 1989 2264Assessmentofdezoclneformorphme hkesubjectiveeffectsandmiosisChntcalPharmacologyandTherapeutics20