血友病治療相關的輸血及血液制品介紹 內容提要 參與凝血的凝血因子 組織因子 Ca2 纖維蛋白原 凝血酶原 X vWF 血友病 血友病A缺乏F 約占85 血友病的治療 目前常用的治療方法為替代治療 所謂替代治療 就是補充血友病患者所缺乏相應的凝血因子 當前國際上血友病治療手段 由血漿中提取 采用基因重組技術制備 中國現有的血友病治療手段 2007年 血漿冷沉淀pd凝血因子重組凝血因子HIV HBV HCVPVB19 HAVCJD vCJD 2008年山東省因子供應量 2009年山東省人口9千4百萬 摘要 血友病治療凝血因子制品 因子 濃縮劑 AHG 因子IX濃縮劑重組因子 rF 凝血酶原復合物 PCC 活化的凝血酶原復合物 APCC 重組活化因子 rF a 冷沉淀 Cryoprecipitate 新鮮冰凍血漿 FFP 動物的F 制劑 因子 濃縮劑 AHG 由新鮮血漿分離純化而得 含F 約15 40u ml 國內已經能夠制備中純度產品 但目前緊缺適用范圍 血友病A的各種出血 各種手術 預防出血伴有抑制物產生血友病A獲得性血友病A血管性血友病 VWD 其他缺乏FVIII疾病 DIC 因子IX濃縮劑 由新鮮血漿分離純化而得 含因子IX 國內尚無該制品 應用范圍 血友病B產生抑制物的血友病B血友病B手術DIC肝病 肝移植 重組人凝血因子 由基因重組工程技術所得rF 活性 4000u mg蛋白應用范圍 同凝血因子 濃縮劑國內已有進口產品 價格昂貴 分離F 的基因 將DNA插入質粒載體內 BHK細胞的轉染 F 合成 純化 配制和凍干 重組人凝血因子生產過程 重組人凝血因子 由基因重組工程技術所得應用范圍 同凝血因子 濃縮劑國內沒有進口產品 價格昂貴 凝血酶原復合物 PCC 由新鮮血漿分離純化而得內含 FII FVII FIX FX四個因子使用時有導致血栓的危險性 尤其在與抗纖溶藥合用時國內已能制備 但目前緊缺 應用范圍 因子FII FVII FIX FX單一或聯合缺乏血友病B嚴重肝病 肝移植VK缺乏癥 華法林過量 阻塞性黃疸 新生兒出血 消化不良 腸道滅菌綜合征DIC因子 抑制物產生的血友病A 但效果有限 凝血酶原復合物 PCC 血漿來源 國內尚無該產品應用范圍 用于產生抑制物的血友病A出血的治療 有效率達40 60 如使用3 4次后無效 則不應再用 副作用 血栓發生率為1 2 反復大量使用時 在肝臟病 抗凝血酶缺乏時易發生 國內沒有進口產品 價格昂貴 活化的凝血酶原復合物 APCC 重組活化凝血因子 rF a 基因重組工程技術制備而得國內已有進口制品 但價格昂貴有血栓發生的可能 應用范圍 有抑制物血友病A B的出血外科手術難以控制的出血3 腦出血 蛛網膜下腔出血4 創傷出血5 上消化道出血6 血小板重度減少或功能異常出血7 產科大出血8 抗凝藥和溶栓藥過量出血 重組活化因子 制品 rF a 冷沉淀 Cryoprecipitate 是新鮮冰凍血漿在2 4 C下解凍后的白色絮狀沉淀物 內含F vWF Fg FX 和FN等血漿因子因未經病毒滅活處理 故有輸血傳染病的風險 應用范圍 血友病A在無因子 濃縮劑時使用VWD 首選制品Fg缺乏 含150 200mg 袋冷沉淀 80u FX 缺乏 首選制品FN缺乏 新鮮冰凍血漿 FFP 除血小板外含有所有凝血因子 但部分有衰減國內部分血液中心進行亞甲藍血漿病毒滅活目前國內緊缺應用范圍 1 單個凝血因子缺乏出血6 治療性血漿置換2 肝病凝血障礙出血7 口服抗凝藥和溶栓藥過量出血3 大量輸血所致凝血障礙出血8 大面積燒傷4 抗凝血酶缺乏癥9 DIC5 TTP HUS10 需要補充膠體血容量 動物的F 制劑 豬F 濃縮物 Hyate C pF 豬與人F 結構有高度同源性 可在人體內起止血作用 且不易與人F 抗體發生交叉反應 國外作為獲得性F 抗體治療的首選 適用高反應型抑制物且嚴重出血患者的治療 國內尚無供應副作用 輕度發熱 皮疹 血小板減少 約30 產生抗豬F 抗體 重組動物凝血酶重組動物凝血因子 長效重組人凝血因子 口服重組人凝血因子 凝血因子生物仿制藥物 目前國外正在研究開發的凝血因子 凝血因子的使用 因子 濃縮劑 AHG 血友病A首選制品 劑量 公式 方法 因子IX濃縮劑 血友病B首選制品 劑量 靜注1u kg可提高FIX水平達1 公式 患者體重 kg 欲達FIX水平例如 50kg 40 欲達FIX水平 2000u 方法 每18 24h一次或連續靜脈輸注 凝血酶原復合物 PCC 血友病B次選制品國內目前為首選制品 內含 FII F FIX FX 四個凝血因子 劑量方法 同因子IX濃縮劑 副作用 有導致血栓形成的危險性 尤其在與抗纖溶劑合用時 血尿的患者注意 FFP 血友病A B次選制品 劑量 一般為15 20ml kg 且難使F FIX水平達25 1ml 1uF FIX 公式 例如 50kg患者 用量為 50 15 20 750 1000ml 注意 負荷過重 重組活化因子 制品 rF a 作用 主要用于血友病A B重度出血或伴有抑制物的患者 用量 80 90ug kg 次 每2 3h一次 連用2 3次 副作用 偶有報道 可致血栓形成 輸注制品常見的并發癥 過敏反應 嚴重者需緊急處理 多次輸注F F 制品 可產生F F 抑制物 凝血因子制品 特別是PCC在合用抗纖溶藥時可增加血栓形成的發生率 輸注大劑量新鮮冷凍血漿 可增加心臟負荷 導致心力衰竭 輸注大劑量凝血因子制品會導致凝血失衡 發生輸血凝血病 血液制品的安全性 對安全的需求促使血友病治療手段不斷進步 年份產品安全措施不良反應 1840全血 1911血漿 1959 1963冷沉淀肝炎 1966八因子濃縮劑肝炎 1970s中 高純AHFHBV NANBH CMV 1980 1985中 高純AHF50 80 HIV 1982 1983中 高純AHF加熱 歷史沿革 年份產品安全措施不良反應 1985中 高純AHFHIV HBV檢測 加熱HIV 1987中 高純AHFSD 1990高純AHFHCV檢測 1995高純AHFSDHAV 1993 1995高純AHFSD HeatHIV HBV HCV HAV 1993 1994rAHF抗體升高ALB穩定劑 1999rAHFSucrose穩定劑 歷史沿革 輸血傳播疾病與病原體 每一次病毒的爆發事件總在人們的意料之外1 7 AVERT ThehistoryofAIDS1981 1986 http www avert org his81 86 htm AccessedOctober16 2008 Theparvovirus thesmallestofthemall http www stanford edu group virus 1999 vtsai AccessedOctober16 2008 BBC BSEinquiry thefinalstage Chronologyofevents http news bbc co uk hi english static specialreport 1999 06 99 bse inquiry default stm AccessedOctober16 2008 GeneralAccountingOffice WestNilevirusoutbreak lessonsforpublichealthpreparedness http www gao gov new items he00180 pdf WebMD SARS timelineofanoutbreak 血液實驗室檢測始終面臨的挑戰 不斷出現的新的可經輸血傳播的病原體 HEV HPV HHV 瘋牛病病原 新尼羅河病毒 SARS CoV 禽流感病毒 甲型H1N1流感等檢測方法的局限性 測定下限 測定方法簡便和測定效能的矛盾 病毒的變異 包被抗原的組成和用量等 窗口期 HBV 56天HCV 82天HIV 22天 為減少 窗口期 風險發展了核酸血液篩查 NAT PCR 1982年報道首例輸血相關艾滋病1983年開始質疑艾滋病患者 暫緩獻血1984年確定艾滋病病原體1985年第一個人類免疫缺陷病毒 HIV 篩查測試1989年開始進行人類淋巴病毒 HTLV 1 篩查1990年第一個丙型肝炎病毒 HCV 特異測試推出1991年推行乙肝核心抗體 AntiHBc 測試1992年開始HIV 1 2抗體檢測 第二代HCV測試推出1994年第三代HCV測試推出1995年瘋牛病患者暫緩獻血1996年FDA批準HIVp24抗原測試1998年HTLV 2抗體測試推出2000年HCV HIV核酸篩查進入FDA新藥臨床評估階2002年FDA批準HCV HIV核酸檢測用于血液篩查 隨著核酸血液篩查 NAT PCR 的開展 窗口期 縮短HBV56天至33天HCV82天至12天HIV22天至11天 血液檢測不能完全避免病毒危害 1 病毒標志物在方法學上的局限性2 檢測病毒種類的局限性3 新病毒不斷被發現4 檢測試劑的合格率也是影響檢測結果的重要因素因此 病毒危害時刻存在 血漿濃縮制劑 第一個抗血友病因子面市 Hemofil 70年代早期 Dataonfile BaxterHealthcareCorporation HootsWK TransfusMedRev 2001 15 suppl1 3 10 KasperCK etal Transfusion 1993 33 422 434 HilgartnerMW SeminHematol 1991 28 suppl1 6 9 SchimpfK SeminThrombHemost 2002 28 suppl1 15 24 70年代晚期 80年代早期 80年代晚期 改進病毒滅活技術加強對獻漿員篩查 熱處理血漿制品 80年代中期 75 95 的血友病患者HBV陽性 70 的患者有非甲非乙型肝炎 3名血友病患者被檢出HIV 80 的血友病患者HIV陽性 90年代早期 二十世紀60年代 75 血友病患者HCV陽性 分離出乙肝病毒 長期依賴凝血因子治療的血友病患者是血源性病毒傳染病的易感人群 國外 病毒感染的檢出率相對國外較少的原因 因子使用量少病毒感染檢查較少血友病患者管理 登記尚不健全 中國血友病患者病毒感染情況 HCVHBVHIV FromNNHFdata2007 2008by王學鋒 等 血液安全的幾道防線 獻血者的篩選血液檢測獻血者名單 管理 問題的分析調查研究 安全監管手段的發展總是晚于新型病毒的出現 是被動的 血液凝血因子制品的病毒滅活技術的發展和第三代重組凝血因子的出現是對抗病毒經血液傳播的主動方法 血漿和冷沉淀病毒滅活 目前國內使用亞甲基藍光化學法進行血漿病毒滅活 光激活產生的自由基可導致病毒DNA單鏈斷裂 從而使病毒完全失去穿透 復制及感染能力 有的國家正在開展S D法進行冷沉淀病毒滅活 現有技術對血源性病毒的滅活作用存在局限 脂質包膜病毒 如HIV HBV HCV 可被現代處理方法有效地除去和滅活所有合法的的血漿制品和基因重組產品 都需要進行HCV HBV HIV和所有包膜病毒的清除非脂質包膜病毒 如PVB19 HAV 蒸汽加熱 有機溶劑 表面活性劑 伽瑪射線照射等消毒方法對這些病毒無效可以被滅活 但在理化條件下 在滅活病毒的同時 凝血因子VIII也會被滅活 變性 朊病毒 如CJD vCJD 現有技術下不能有效滅活 各種病毒滅活技術的滅活譜比較 血源性凝血因子VIII Recombinate ReFactoKog