前白血病干細胞存在引發急性髓性白血病可能來自Margaret公主癌癥中心的癌癥研究人員，發現前白血病干細胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引發急性髓性白血病（AML）的第一步，并且是逃避治療、觸發AML患者疾病復發的罪魁禍首。這項在線發表在自然（Nature）雜志上的新研究，標志著人們在了解正常細胞轉變為AML必須經歷的一些步驟方面取得了重大的突破，從而為推動個體化癌癥治療，鑒別出哪些個體有可能從靶向前白血病干細胞中獲益奠定了基礎。AML是一種侵襲性的血癌類型，新研究表明它是由骨髓中的干細胞所啟動。該研究的領導者是Margaret公主癌癥中心的John Dick博士。作為癌癥干細胞領域的開創者，Dick博士分別于1994年和2007年第一個鑒別出了白血病干細胞和結腸癌干細胞。2011年，他還以最純粹的形式分離出了單個人類造血干細胞，由于這一細胞能夠再生整個血液系統，從而為臨床應用鋪平了道路。Dick博士現任加拿大干細胞生物學研究主席，是多倫多大學健康網絡Margaret公主癌癥中心和McEwen再生醫學中心資深科學家，多倫多大學分子遺傳學系教授，以及安大略癌癥研究所癌癥干細胞項目主任。“我們的研究發現為檢測和靶向前白血病干細胞，并由此在疾病極早期、有可能更易于治療之時阻止它奠定了基礎，”Dick博士說。“現在我們獲得了一種有潛力的較早期診斷工具，或許能夠實現在AML完全形成之前進行早期干預。我們還可以監測疾病緩解情況，啟動治療靶向前白血病干細胞防止疾病復發。”研究結果表明，在大約25%的AML患者中DNMT3a基因突變導致了前白血病干細胞形成，其功能與正常造血干細胞相似，但卻異常生長。這些細胞能夠在化療中存活下來，并且在緩解期的骨髓中可以找到它們。它們形成了一種細胞庫，有可能最終獲得其他一些突變而導致疾病復發。這些前白血病干細胞是由Dick博士組織的一個大型白血病疾病研究團隊所發現，其中包括有一些腫瘤科醫生負責收集來自Margaret公主癌癥中心生物銀行的樣本，安大略癌癥研究所的一些基因組科學家們則開發出了先進的目標區域測序方法。這支研究小組對大量患者樣本上100多種白血病基因進行了基因組分析。研究結果還采用了6年多來Dick博士實驗室在不排斥人類細胞的特殊小鼠中開展人類AML形成試驗所取得的數據。“通過窺視疾病首次確診前、數月和數年時間內的癌癥形成機制這一黑盒子，我們證實了一個獨特的研究發現。人們常常認為疾病緩解后再復發意味著化療并沒有殺死所有癌細胞。我們的研究表明，在某些情況下化療事實上清除了AML；未觸及的是可以觸發另一輪AML形成及最終導致疾病復發的前白血病干細胞，”Dick博士說。他預計這些研究結果將加速特異性DNMT3a靶向藥物的研發。這些研究結果也為研究人員在攜帶其他突變的AML患者，以及甚至在非血液癌癥中找到癌前病變細胞提供了動力。Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemiaIn acute myeloid leukaemia (AML ), the cell of origin, nature and biological consequences of initiating lesions, and order of subsequent mutations remain poorly understood, as AML is typically diagnosed without observation of a pre-leukaemic phase. Here, highly purified haematopoietic stem cells (HSCs), progenitor and mature cell fractions from the blood of AML patients were found to contain recurrent DNMT3A mutations (DNMT3Amut) at high allele frequency, but without coincident NPM1 mutations (NPM1c) present in AML blasts. DNMT3Amut-bearing HSCs showed a multilineage repopulation advantage over non-mutated HSCs in xenografts, establishing their identity as pre-leukaemic HSCs. Pre-leukaemic HSCs were found in remission samples, indicating that they survive chemotherapy. Therefore DNMT3Amut arises early in AML evolution, probably in HSCs, leading to a clonally expanded pool of pre-leukaemic HSCs from which AML evolves. Our findings provide a paradigm for the detection and treatmen