驗 證 文 件文件名稱： 清潔驗證方案驗證產品名稱： XX片設備名稱： FL-350風冷式粉碎機HLSG-200B濕法混合顆粒機WSG60流化床噴霧干燥制粒機YK160搖擺式顆粒機200L桶式預混機P1200C/30高速壓片機MB441熱成型泡罩包裝機與藥品直接接觸的工器具（勺子、鏟刀）清潔程序編號： 文件編號： 起草人質量部QA起草日期審核人質量部QA審核日期生產車間生產部質量部QC批準人質量部批準日期目 錄 一、驗證概述：21.1 驗證對象：21.2 驗證目的：21.3 驗證產品的選擇：21.4 驗證小組成員及分工：2二、清潔驗證的風險評估. 10三、驗證內容：33.1 驗證相關文件：33.2 驗證執行人員確認：43.3 儀表與計量器具確認：43.4 清潔介質及清潔用品：43.5取樣計劃：.43.6分析方法學確認：.53.7清潔程序執行情況檢查：.63.8目檢：. .63.9微生物檢驗： .63.10化學檢驗：.9四、對不符合可接受標準的測試結果所采取的措施： 14五、再驗證： 14六、注意事項： 14一、驗證概述：1.1 驗證對象：本次驗證對象為XX片（10mg）生產設備的清潔操作規程（詳見表1，XX片生產使用設備與清潔操作規程列表），程序詳細描述所采用設備各部件的拆卸、純化水沖洗及用消毒劑消毒操作。本次驗證主要針對設備生產XX后的清潔效果進行驗證。 表1XX片生產使用設備與清潔操作規程列表設備名稱設備型號清潔操作規程風冷式粉碎機FL-350濕法混合顆粒機HLSG-200B流化床噴霧干燥制粒機WSG60搖擺式顆粒機YK160200L桶式預混機200L高速壓片機P1200C/30熱成型泡罩包裝機MB441固體制劑工器具清潔操作規程1.2 驗證目的：由于固體車間片劑生產線用于多個產品的生產，為確保產品的質量，保證XX片（10mg）在相關設備生產結束后可以用現行的清潔程序清洗干凈，不產生由XX殘留所造成的交叉污染，特制定本驗證方案。本方案對該設備清洗的方法及清洗的效果進行綜合評定，確認其清潔程序的可行性、有效性和穩定性。1.3 驗證產品的選擇：本次驗證為增加產品組中新產品的驗證，本方案詳細描述該設備清潔驗證步驟和要求，要求對該設備進行連續三批的清潔驗證，以確認其清潔程序的可行性、有效性及穩定性。 1.4驗證小組成員及分工： 表2：公司職務驗證小組職務驗證工作職責質量部經理組長驗證總負責人，驗證方案、驗證報告批準，參與偏差的處理生產部經理組員驗證方案、驗證報告的審核，參與偏差的處理質量部QA負責人組員驗證文件的審核、驗證工作的管理、參與驗證過程中偏差的處理固體車間主任組員驗證文件的審核及組織本部門按照批準的驗證方案準確執行，復核部分檢測數據，參與驗證過程中偏差的調查處理質量部QC負責人組員驗證方案中檢驗項目及方法的審核及組織本部門按照批準的驗證方案準確執行，復核部分檢驗數據，參與驗證過程中偏差的調查處理。質量部QC驗證人員組員按照驗證方案進行取樣檢測、提供驗證所需的全部檢測數據質量部QA驗證人員組員本項驗證工作的組織、協調，制定驗證方案、驗證記錄，出具驗證報告質量部QA質量檢查員組員驗證實施過程中的質量檢查，確保結果的可靠性操作人員組員負責按照驗證方案協助實施驗證工作并及時完成驗證記錄二、清潔驗證的風險評估2.1 風險評估工具：2.1.1風險等級計算 (RPN)：RPN = O x S x D O = 失敗發生的頻率S =失敗的嚴重性 D = 發現失敗的概率原則：三個數值各自獨立發生。 2.1.1.1 發生頻率（O）：發生頻率評估值不可能：每年發生小于一次或不可能發生1很低：每年最多發生3次2低：每月至少發生一次3中：重復發生 4高：經常發生，有上漲的趨勢或肯定會發生52.1.1.2 失敗嚴重性(S)：產品質量方面的嚴重程度評估值 對產品質量無大影響的1對技術結果有影響，但對產品質量無影響 2產品質量出現微小的缺陷，需要采取適當措施（如：對最終檢測需要更頻繁的監控，增加檢測等）3產品質量出現重大缺陷，需要采取大規模的措施（如：不合格批，產品召回等）4可能會對客戶造成傷害的重大缺陷5 2.1.1.3失敗發現頻率(D)：發現概率評估值 高：能100%自動控制，且有報警系統或在之后的操作中能完全解決1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用報警系統檢測生產數據或在之后的操作中很容易發現2低：經常做中控、不斷監控或易發現，可控的3很低：已建立質量控制或不易發現的缺陷 4不可能：無法發現或通過常規檢查可以發現52.1.2 RPN值的評估（RPN）：風險等級值是O，S和D相乘的結果。PRN值在1-125之間，根據我公司的抗風險能力及公司實際情況采用下圖中的限度2 。2.1.3 依據風險等級值將風險劃分為低風險、中等風險、高風險，具體如下： 1-16（低風險：應有一定的控制措施防止風險進一步升高）；17-36（中等風險：須立即采取有效措施控制解決）；37-65（較高等風險：應立即采取有效措施控制解決，增加監控頻次及力度）。66-95（高等風險：應立即采取有效措施控制解決，在得不到有效解決之前，不得繼續生產）。95-125（最高風險：應停止生產整頓）。 125無有效措施控制，不得生產控制措施防止風險升高有效措施控制解決有效措施控制解決，增加監測頻次及力度 停止生產整頓RPN=16RPN=36RPN=65RPN=9512.2清潔驗證過程中的風險分析風險項目風險因素風險分析風險等級風險控制OSDRPNAPI性質幾乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮，具體見附表1. 1515低風險按照活性成分含量、溶解性、毒性、副作用、治療劑量以及生產周期等分析車間所有產品的風險程度，歸納出最壞情況進行清潔驗證。輔料影響未充分考慮產品輔料的影響，可能清潔不徹底導致微生物滋生 15315低風險對于清潔驗證中產品的風險評估中加入考慮輔料的溶解性。特別注意含有水不溶輔料的產品。清潔驗證不但研究API的殘留量，還需研究微生物的殘留量，根據歐盟GMP Manual及實際情況確定微生物殘留限度。 清潔程序 清潔程序本身不合理1515低風險清潔程序需要根據物料溶解性、被清潔設備的構造以及使用的清潔劑等制定，檢查所有清潔SOP，并對照物料溶解性列表，確認所有清潔程序合理有效 清潔所用到的所有清潔劑及清潔工具 清潔所用清潔劑失效或受污染，導致清潔過程中產生引入其他非來自產品的污染。15525中等風險清潔劑、酸、堿液或有機溶劑打開前，認真檢查外觀應無破損、在有效期內；開瓶后按質量標準要求的條件儲存。數據記錄及分析驗證過程中，數據記錄錯誤或計算錯誤導致驗證失敗 1212低風險每個步驟結束后，由2人確認數據記錄正確。再進入下一個步驟。分析計算時，由2人計算。設備清潔驗證限度計算時，設備不完全，導致限度偏高1111低風險驗證前，再次確認是否所有設備包括輔助工具都包含在內。取樣取樣部位不合理，關鍵部位，如API可能殘留較多的部分沒有包括15210低風險確認設備關鍵部位，如API可能大量殘留的部位、難清洗到的部位。用圖片形式清楚說明取樣部位。取樣工具未清潔干凈，導致再次污染15525中等風險制定取樣工具的清潔程序，確定工具的清潔有效期，清潔完畢貼上清潔標識；使用前檢查工具是否有清潔標識，確保使用潔凈的工具。取樣方式及樣品介質1212低風險進行分析方法驗證，分析取樣回收率。樣品樣品在傳輸和存放以及分析過程中被污染或降解等導致結果受影響15525中等風險詳細描述樣品的傳輸步驟和存放要求。考慮光、溫度、濕度對樣品的影響，選擇存放容器和存放環境。規定樣品存放時間，選擇適當的分析方法，確保樣品在傳輸和存放以及分析過程中不受影響。實驗前，檢查環境（空調、壓差）、容器、設定的分析方法等是否符合要求。并盡快完成所有檢驗項目。檢驗方法活性成分的檢驗方法不靈敏、不精確，影響驗證結果. 15525中等風險根據產品活性成分的性質，參考歐洲藥典以及生產工藝，選擇靈敏精確的檢驗設備，制定檢驗方法。進行分析方法驗證，確定方法有效性。 人員操作人員清潔程序錯誤14520中等風險制定清楚詳細的清潔SOP。驗證前對操作人員進行相應培訓。取樣人員取樣錯誤1414低風險制定清楚詳細的取樣SOP。驗證前對操作人員進行相應培訓。分析人員分析錯誤1414低風險制定清楚詳細的分析檢測以及數據統計計算的SOP。驗證前對操作人員進行相應培訓。人員衛生差35115低風險對所有人員進行人員衛生相關培訓。按照人員進入潔凈區流程進入。清潔驗證中包含微生物限度的驗證。環境空氣凈化系統15315低風險定期進行系統檢測工藝用水系統15315低風險定期進行系統檢測附表1產品名稱劑型活性成分含量溶解性產品涉及的輔料及輔料的溶解性毒性與哪些藥物同時服用會有副作用每日最大劑量XX片片劑10mg易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，幾乎不溶于水輔料為：1.乳糖：溶于水；2.玉米淀粉：不溶于冷水；3.硬脂酸鎂：不溶于水；毒理學動物試驗未見明顯致畸作用1.同時服用酮康唑、大環內酯類抗生素、西咪替丁、茶堿等藥物，會提高XX在血漿中的濃度。2.抑制肝藥物代謝酶功能的藥物能使本品的代謝減慢。10mg考慮風險因素，為防止交叉污染，降低病人安全隱患，按照品種，對以上最壞情況的五個品種進行清潔驗證，提出有效合理的清潔方法及取樣方法，并對此方法進行評估，確定需進行清潔驗證情況概述如下：根據分析方法驗證的風險評估結果，此過程未出現高等級風險，但對于低等風險，我們仍采取了控制措施，以防止風險升高；并且針對 “清潔所用清潔劑失效或受污染，導致清潔過程中產生引入其他非來自產品的污染”、“取樣工具未清潔干凈，導致再次污染”、“操作人員清潔程序錯誤”等的中等風險，通過分析，分別采取了有效的風險控制措施，1, 清潔劑、酸、堿液或有機溶劑打開前，開瓶后按質量標準要求的條件儲存。固態和液態物料必須在有效期內使用。2. 制定取樣工具的清潔程序，確定工具的清潔有效期，使用前檢查工具是否清潔。3制定清楚詳細的清潔SOP。驗證前對操作人員進行相應培訓。所有措施需在驗證啟動后嚴格執行。通過以上風險分析，基于現行公司體系，采用的控制措施沒有為體系引入新風險。8三、驗證內容：3.1驗證相關文件3.1.1標準操作規程 本次清潔驗證方案是根據下表3中已批準的標準操作規程制定。表3文件編號文件名稱車間清潔標準操作規程FL-350風冷式粉碎機HLSG-200B濕法混合顆粒機WSG60流化床噴霧干燥制粒機YK160搖擺式顆粒機200L桶式預混機P1200C/30高速壓片機MB441熱成型泡罩包裝機固體制劑工器具清潔操作規程QC檢驗標準操作規程高效液相色譜法標準操作規程3.1.2支持性驗證文件 本方案所描述的清潔驗證應在下述已批準的驗證報告的基礎上進行，詳細情況參見下表4；表4：文件編號文件名稱 純化水系統回顧性驗證報告固體制劑空調系統驗證3.2驗證執行人員確認確認所有參與取樣和檢驗的人員均已熟悉本方案和相關的標準操作程序，并在該草案實施前接受相應培訓。確認結果詳見“培訓記錄”。3.3儀表與計量器具確認在進行清潔驗證前，所有與清潔驗證有關的儀器、設備應經過校驗合格和確認，儀器、設備等應建立相應的操作、維護保養規程，對清潔驗證的樣品應建立相應的檢驗操作規程。本次清潔驗證中所使用的儀器、設備、儀表、計量器具等確認或校驗情況見“儀器、儀表與計量器具校驗情況確認記錄”。3.4清潔介質及清潔用品A.清潔介質：純化水B.清潔劑： 95%乙醇C.清潔用具：白色不抽絲抹布、試管刷D. 消毒劑：75%乙醇、0.2%的新潔爾滅溶液注：與藥品直接接觸部位只能采用75%乙醇3.5取樣計劃工藝驗證批次生產停止清洗目檢微生物沖洗水取樣微生物棉簽擦拭取樣化學殘留棉簽擦拭取樣開始生產（在與本產品共用設備上后續生產的產品應在本輪確認化學殘留結果合格后方可釋 放該批產品。）3.6分析方法學確認 3.6.1取樣方法確認目的：通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現性方法：準備三塊與設備表面材質相同的100mm100mm 的平整光潔的316L不銹鋼板；取XX適量置容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸調節pH值為6.0，加水至1000ml）甲醇（20:80）稀釋至刻度，配制含XX濃度為0.016%的溶液，裝入移液槍。將約2ml 溶液以點狀盡量均勻地滴注在100mm100mm 的不銹鋼板上，每次滴注三塊。根據實際噴出的溶液量計算單位面積的物質量(約1cm2)。自然干燥或燈具曬干不銹鋼板。用95%乙醇潤濕取樣棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。 將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉藥簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直，見圖1 棉簽擦試取樣方法示意圖。按前述擦拭取樣操作規程擦拭鋼板，每擦一個方塊(100cm2)換一根擦拭棉簽。將擦拭棉簽分別放入試管中，蓋上試管蓋，加入磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸調節pH值為6.0，加水至1000ml）甲醇（20:80）溶液10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質溶出。重復以上規程10次；用經驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD?？山邮軜藴剩夯厥章?0% ，回收率RSD20%確認人：QC人員圖1 棉簽擦試取樣方法示意圖 3.6.2檢驗方法確認 目的：確認驗證所采用測定活性成分XX的方法符合相應的檢測要求。可接受標準：表5檢測項目可接受標準檢驗人員系統適應性RSD2.0%QC人員中間精密度RSD2.0%重復性RSD2.0%準確度單一回收率必須在98.0%102.0%之間,且各水平濃度內的回收率和各水平濃度回收率平均值的RSD不得大于2.0%線性0.9993.7清潔程序執行情況檢查目的：確認清潔操作過程符合既定SOP ； 方法：檢查現場人員操作過程； 可接受標準：操作過程完全符合清潔SOP； 檢查人：車間驗證人員、QA驗證人員； 檢查結果見“清潔程序執行情況檢查記錄”3.8目檢：目的：確認設備表面目測清潔。檢查方法：清洗結束后，觀察設備表面。可接收標準：與產品接觸的設備表面無可見殘留物且設備干燥。檢查人：車間驗證人員、QA驗證人員檢查結果見“目檢記錄”3.9微生物檢驗3.9.1 最終沖洗水取樣檢驗目的： 確認清洗后微生物附著量符合標準取樣部位：設備名稱取樣部位FL-350風冷式粉碎機設備內壁最終沖洗水HLSG-200B濕法混合顆粒機設備內壁最終沖洗水WSG60流化床噴霧干燥制粒機設備內壁最終沖洗水捕集袋最終沖洗水YK160搖擺式顆粒機設備內壁最終沖洗水200L桶式預混機設備內壁最終沖洗水P1200C/30高速壓片機設備內壁最終沖洗水MB441熱成型泡罩包裝機設備內壁最終沖洗水取樣方法：用無菌容器取最終沖洗水500ml，取100ml，用0.45m的微孔濾膜過濾，將濾膜置于營養瓊脂與玫瑰紅鈉瓊脂培養基中，分別于30-35倒置培養3天和23-28培養5天計數，各作2個平行樣，就地取沖洗所用空白水樣做對照?？山邮軜藴剩?00CFU/ml檢驗人員：QC人員3.9.2 棉簽取樣檢驗目的：確認清洗后微生物附著量符合標準。取樣方法：用生理鹽水充分潤濕無菌棉簽；取樣時，將棉簽從靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；取樣面積為5cm5cm=25cm2 取一支潤濕的棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移動到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動的方向垂直。如下圖。棉簽取樣示意圖取一支未潤濕的干燥棉簽，按照的方法再擦拭一遍該取樣表面。擦拭完后，將兩支棉簽放入事先準備好的裝有10ml生理鹽水的試管中，作為一個樣品。在該取樣點的附近位置，再選擇一個5cm5cm=25cm2 的取樣面積，重復步驟操作，作為另一個平行樣品。將取回的樣品充分振蕩，靜置，吸取1ml，分別傾入15ml45營養瓊脂培養基和玫瑰紅鈉培養基，30-35培養3天和23-28培養5天，另以未取樣的棉簽為空白對照，各做兩個平行樣。在設備的*取樣部位取樣檢查控制菌。重復步驟操作，將取回的樣品充分振蕩，靜置，將10ml樣品放入100ml的膽鹽乳糖培養基中30-35培養24h，另以未取樣的生理鹽水為空白對照。取樣部位：設備名稱取樣示意圖取樣部位依據FL-350風冷式粉碎機附圖一篩網下料管路死角死角*彎管道內壁接觸面積大風葉設備最難清洗部位出料棱臺邊角（共四個，隨機取1個）壓力、流速迅速變化處補集袋（共16個，隨機取1個）結構材料的不同部位HLSG-200B濕法混合顆粒機附圖二物料鍋蓋內壁取樣點的方便性和重現性*攪拌漿最有代表性部位制粒刀設備最難清洗部位WSG60流化床噴霧干燥制粒機附圖三頂部出風口內壁清潔劑不易的接觸部位內壁接觸面積大物料分布板接觸面積大*底部設備內部死角YK160搖擺式顆粒機附圖四*加料斗下部取樣點的方便性和重現性出料口壓力、流速迅速變化處轉筒設備最難清洗部位200L桶式預混機附圖五底部內壁接觸面積大中部內壁接觸面積大上部內壁接觸面積大P1200C/30高速壓片機附圖六*強迫加料盤內壁設備最難清洗部位沖頭接觸面積大模圈內表面設備內部死角轉臺接觸面積大MB441熱成型泡罩包裝機附圖七*加料斗內壁下部設備最難清洗部位料軌內壁接觸面積大轉刷接觸面積大勺子*表面接觸面積大鏟刀*表面接觸面積大可接受標準：細菌、霉菌100CFU/25cm2，控制菌應不得檢出檢驗人員：QC人員檢查結果見檢驗記錄注意：微生物取樣在化學取樣前進行。3.10 化學檢驗：3.10.1 棉簽取樣檢驗目的：確認清洗后活性物質在最難清潔部位的殘留量符合標準。取樣方法：用95%乙醇充分潤濕棉簽；取樣時，將棉簽從靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；取樣面積為 10cm10cm=100cm2 取一支潤濕的棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移動到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動的放行垂直。如下圖。棉簽取樣示意圖取一支未潤濕的干燥棉簽，按照的方法再擦拭一遍該取樣表面。擦拭完后，將兩支棉簽放入事先準備好的10ml容量瓶