糖尿病及降糖藥物 糖尿病 分型 四種類型 1型5 細胞破壞2型90 胰島素抵抗伴胰島素分泌不足特異型2 3 繼發性妊娠期2 妊娠中發生 脂毒性與糖毒性作用環節 肝糖輸出 和 周邊組織利用糖能力 胰島素分泌功能不全 胰島素分泌 組織對胰島素反應 高血糖血癥 1 肥胖2 家族史3 不良生活習慣 糖毒性 FFA 脂毒性 2型糖尿病的發病機理 胰島素分泌減少 肝糖生成增加 肝臟 高血糖癥 葡萄糖攝取減少 肌肉 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 胰腺 2型糖尿病的發病及發展 確診 三條標準 空腹血糖 7 0mmol L重復一次餐后血糖 11 1mmol L重復一次OGTT2小時血糖 11 1mmol L 調節異常 IGR 糖尿病前期 prediabetes 空腹血糖異常 IFG 5 6 6 9mmol L糖耐量減低 IGT OGTT2h血糖7 8 11mmol L 評估病情 HbA1c和FA 糖化血紅蛋白 HbA1c 6 糖化白蛋白 果糖胺FA 280 mol L 胰島素抵抗和心血管危險性 J DiabetesComplications1998 2 110 危險因素和并發癥 微血管病變眼睛腎臟神經 大血管病變缺血性心臟病中風周圍血管病變 足 高血糖 高血壓 血脂異常 凝血功能障礙 吸煙 治療 血糖目標水平 一般人群 70歲者空腹血糖4 4 6 0mmol L6 0 8 0mmol L餐后血糖4 4 7 8mmol L8 0 10 0mmol L糖化血紅蛋白 6 5 7 5 治療 其他目標水平 血壓130 80mmHg體重指數 25總膽固醇 4 5mmol LLDL C 2 5mmol LHDL C 1 1mmol L 國際糖尿病聯盟的代謝綜合癥定義 危險因子腹型肥胖 男女甘油三酯HDL C男女血壓空腹血糖 判定水平腰圍 90cm 80cm 150mg dL 1 7mmol L 40mg dL 1 03mmol L 50mg dL 1 3mmol L 130 85mmHg 100mg dL 5 6mmol L 腰圍根據人種定義 www idf org 不同人種代謝綜合癥診斷的腰圍定義 國家 人種腰圍歐洲男 94cm女 80cm南亞男 90cm女 80cm中國男 90cm女 80cm日本男 85cm女 90cm www idf org 降糖藥物 糖尿病藥物的分型 促胰島素分泌劑非磺脲類藥物 格列奈類 瑞格列奈 諾和龍 那格列奈 唐力 磺脲類藥物 第一代 甲苯磺丁脲 D860 氯磺丙脲第二代 格列本脲 優降糖 格列吡嗪 瑞易寧 格列齊特 達美康 美吡達 格列喹酮 糖適平 第三代 格列美脲 亞莫利 增加胰島素敏感性雙胍類藥物 二甲雙胍 格華止及GENERICS 胰島素增敏劑 羅格列酮 文迪雅 吡格列酮 艾汀 葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 拜唐蘋 卡博平 伏格列波糖 倍欣 胰島素諾和靈甘舒霖 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮對HbA1C的作用與二甲雙胍相似 JClinEndocrinolMetab 2000 88 1637 格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無 肝毒性主要為曲格列酮 羅格列酮和匹格列酮較少 胰島素釋放促進劑 磺酰脲類第一代產品 20世紀50年代甲苯磺丁脲 D860 第二代產品 20世紀80年代達美康 美呲達 優降糖第三代產品 亞莫力 格列美脲 格列萘類 瑞格列奈相同 作用機制不同 藥代動力學 副作用第二代產品起效快 作用時間短可經膽道排泄 輕度腎損害患者可使用 胰島素釋放促進劑的局限性 治療失效率高 原發10 15 繼發每年5 10 作用于胰腺 可引起高胰島素血癥和低血糖與其他藥物作用 可增加低血糖危險增加體重沒有對心血管危險因素的保護作用肝 腎功能損害時慎用嚴重內科和外科應激狀態時治療無效嚴重腎衰 兒童及妊娠時禁用 阿卡波糖特點 口服制劑 與每餐第一口飯同時服用機制 競爭性抑制小腸刷狀緣a 糖苷酶降低腸道葡萄糖吸收特點 顯著降低餐后血糖 對胰島素抵抗 脂質水平和體重無影響 不被吸收 腎衰患者可使用 阿卡波糖的局限性 對降低空腹血糖無直接作用且療效弱降低HbA1c最大效應不超過1 0 左右胃腸道副反應發生率高且嚴重 發生率40 70 無長期臨床觀察證明其對長期并發癥及心血管病多重危險因素的益處顯著升高轉氨酶 美國FDA規定每天使用不能超過600mg18歲以下患者 妊娠期 哺乳期婦女禁用 噻唑烷二酮類 TZD 格列酮類 作用機制 激活過氧化酶增殖活性受體 提高肌肉 脂肪組織對胰島素敏感性作用 降低空腹血糖 餐后血糖 最大臨床推薦劑量降低HbA1C1 0 1 2 脂代謝 羅格列酮 文迪亞 HDL 總膽固醇 LDL 大而疏LDL 對甘油三酯作用與基線水平有關匹格列酮 艾汀 HDL 甘油三酯與二甲雙胍 格華止 磺酰脲類和胰島素聯合使用 療效增加主要不良反應 鈉水潴留 水腫 心衰 肝毒性 體重增加 格華止 格華止的藥代動力學特點 Stumvolletal Lancet2005 格華止 作用機制 生化水平 格華止 具有胰島素增敏作用 UKPDSGroup Lancet1998 352 854 865 格華止 是唯一可以降低體重的口服降糖藥 AnnInternMed 1999 131 281 303 UKPDS34 Lancet1998 352 854 865 0246810 體重 二甲雙胍常規治療 僅控制飲食 格列苯脲胰島素 氯磺丙脲 5 2 5 0 2 5 5 7 5 10 隨機化后時間 年 平均改變 kg UKPDS 二甲雙胍對體重的作用 4 2 0 2 4 6 8 體重 與基礎狀態相比的改變 二甲雙胍 磺脲類 Clarke Rains Collier J kutty Noury Hermann Hermann Boyd Campbell 薈萃分析 磺脲類凈差別 4kg p 0 05 p 0 01 p 0 001 二甲雙胍和體重調節 均數 治療時間 6個月 體重 kg BMI Kg m2 總體脂 L 總皮下脂肪 L 腹部皮下脂肪 L 內臟脂肪 L 肌肉質量 與基礎狀態相比的改變 3 3 1 2 2 8 2 1 1 2 0 60 與基礎狀態相比的下降 4 4 9 7 11 15 沒有改變 P值0 0060 0060 0140 0250 0130 01NS 格華止 對體脂分布的作用 KurukulasuriyaRetal Diabetes 1999 48 A315 Abstract1399 5 格華止 劑量 效應研究 療程7周 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 格華止 使用劑量小結 在500mg 2550mg d的劑量范圍內有效最小有效量 約500mg d最佳控制血糖效果 2000mg d對肥胖患者有額外益處 2550mg d 大于1000mg d時胃腸道副作用無劑量依賴性關系 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 BeginwithmetforminUsesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels orasafirst lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight Rapid actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin sensitivepeoplewithflexiblelifestyles UseaPPAR agonist thiazolidinedione whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels addingit tometforminasanalternativetoasulfonylurea or toasulfonylureawheremetforminisnottolerated or tothecombinationofmetforminandasulfonylurea Use glucosidaseinhibitorsasafurtheroption Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies IDF全球2型糖尿病指南 2005 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療 胃腸道反應 輕度 短暫 自限 與食物同服可減輕維生素B12吸收減少 長期治療產生 無顯著臨床意義乳酸水平增高 輕度增高 餐后明顯 減少乳酸糖異生 但不增加骨骼肌的乳酸生成 伴嚴重腎功能不全可導致乳酸中毒 格華止的臨床安全性 藥物相關性不良反應 AmJMed1997 103 6 491 二甲雙胍積累造成的代謝性并發癥發生率很低 每年0 003 死亡率高 約50 糖尿病合并其他內科和外科問題時易發生 腎功能不全 腎實質病變和腎灌注不足 肝功能不全 乳酸清除能力受限特點 二甲雙胍濃度 5ug ml血乳酸水平 5mmol L 血PH下降乏力肌痛 呼吸困難 嗜睡 非特異性腹部不適體溫不升 低血壓 頑固性心動過緩 乳酸酸中毒 禁忌癥 腎功能不全 血清肌酐水平高于1 5mg L 男 或1 4mg L 女 急 慢性代謝性酸中毒 包括酮癥酸中毒 慢性心功能不全 對鹽酸二甲雙胍過敏 行腸外碘化造影劑的放射學檢查注意 肝功能不全者慎用 避免飲酒 監測腎功能 肌酐清除率 不推薦在孕婦使用 格華止使用注意事項 輕中度尤其是肥胖型2型糖尿病首選磺脲類藥物效果不理想 可聯用1型糖尿病患者使用胰島素血糖波動大者 可聯用對糖耐量異常者可防止其發展成糖尿病 非說明書適應癥 減少大血管病變的危險性小劑量開始 逐漸 4周 增至較高水平 1000 2000mg 天 格華止適應癥和臨床應用 格華止特點 格華止作用于胰島素受體后過程 提高胰島素靶細胞對胰島素的反應格華止可降低糖代謝異常患者的餐后血糖和空腹血糖格華止可以調節胰島素抵抗 糖尿病患者的脂代謝紊亂 減輕體重格華止有效劑量應在500 2550mg 天 必要時可達2500mg 天格華止乳酸性酸中毒罕見 主要與腎功能有關 任何可能降低腎清除的狀態 不應使用格華止 臨床研究 臨床終點和替代終點 臨床終點 以病人生存時間或直接威脅生命的嚴重疾病 如心肌梗死 腦卒中 發生為研究目的替代終點 以某些可以預測病人生命危險性的臨床指標 如血糖下降程度 血脂改善 尿蛋白 腦血流量等 為研究評價指標重大的格華止臨床研究UKPDS 以糖尿病患者為研究對象 考察抗糖尿病藥物或其他有關藥物對病人生存時間或直接威脅生命的嚴重疾病 如心肌梗死 腦卒中 的作用DPP 以糖代謝異常 但尚未能診斷糖尿病的病人為研究對象 考察對各種干預人體代謝過程的方法和藥物對糖尿病發生發展以及其他臨床終點或危險因素的影響 UKPDS 英國前瞻性糖尿病研究 ResultspresentedbytheUKPDSgroup EASD34thcongress Barcelona September10 11 1998 第一項表明可以在多種族高危 IGT 人群中預防2型糖尿病發生的大規模臨床試驗由權威的美國糖尿病 消化和腎病研究院 NIDDK 牽頭全美27個臨床研究中心參與 格華止第二個里程碑意義的研究DPP DiabetesPreventionProgram NEnglJMed2002 346 393 403 分組 第1組 改變生活方式 低脂 鍛煉150分鐘 周體重 7 第2組 格華止治療 850mg 一天兩次 第3組 對照組 應用安慰劑藥片第4組 接受標準飲食 運動與曲格列酮治療 格華止第二個里程碑意義的研究DPP DiabetesPreventionProgram NEnglJMed2002 346 393 403 DiabetesPreventionProgram 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 安慰劑 n 1082 二甲雙胍 n 1073 P 0 001vs安慰劑 糖尿病累積發生率 危險性下降二甲雙胍 31 生活方式改變 58 強化生活方式改變 n 1079 P 0 001vs安慰劑 NEnglJMed2002 346 393 403 44 31 11 11 6 7 6 10 8 10 8 9 6 25 44n 1000 45 59n 586 60n 648 轉為2型糖尿病患者數 人數 1000人 安慰劑 格華止 6 7 DPP研究結果 格華止更有利于預防中青年IGT患者轉變為T2DM NEnglJMed2002 346 393 403 BMI DPP研究結果 格華止更有利于預防超重IGT患者轉變為T2DM NEnglJMed2002 346 393 403 DPP 格華止停用后的療效 ModifiedonDiabetesCare2003 26 977 DPP結論 兩種干預手段的耐受性與安全性均良好 兩種干預手段對所有種族 無論男女均有效 強化生活方式能降低糖尿病發生危險達58 格華止能降低糖尿病發生危險達31 格華止更適用于超重及青 中年IGT患者格華止預防2型糖尿病發生的療效穩定 可靠 NEnglJMed2002 346 393 403DiabetesCare2003 26 977 將糖尿病發病每向后延緩1年 意味著多得到了1年無痛苦 無殘疾的生活 并且無需因此而增加醫療支出 DPP的發現向遏制并最終逆轉2型糖尿病高發的目標邁出了重大的一步 Dr AllenSpiegelDPP研究負責人之一 國家糖尿病 消化和腎病研究所 NIDDK 主任 格華止第二個里程碑意義的研究DPP DiabetesPreventionProgram 競爭銷售 針對拜唐蘋 格華止VS拜糖蘋 格華止拜糖蘋降糖全面降糖主要降餐后血糖改善IR能不能大血管保護有無體重維持或減輕不改變循證醫學證據UKPDSDPPMeRIA7MeRIA41STOP NIDDMIDF指南中的地位超重 肥胖一線三線非超重 肥胖一線一線價格 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮對HbA1C的作用與二甲雙胍相似 JClinEndocrinolMetab 2000 88 1637 格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無 肝毒性主要為曲格列酮 羅格列酮和匹格列酮較少 拜唐蘋聯合用藥的順應性極差 UKPDS顯示拜唐蘋胃腸道副反應的發生率達40 在UKPDS第一年和第三年拒絕服用阿卡波糖的比例為51 和61 ADA評價因胃腸道不良反應而退出治療的比例高 從MeRIA7到MeRIA41薈萃分析 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的終點事件危險 MeRIA7薈萃分析 對使用阿卡波糖治療2型糖尿病患者的7項隨機對照試驗進行薈萃分析 采用Cox回歸模型對心血管指標進行分析 主要終點 1 心血管事件的發病率和死亡率2 代謝指標 血糖 胰島素和血脂3 不良反應 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 阿卡波糖對2型糖尿病患者心血管事件的影響 Cox比例風險模型 0 00610 43680 52690 45580 22510 67840 01200 3883 0 48 0 880 19 2 050 31 1 810 36 1 580 21 1 450 24 2 560 16 0 800 45 1 36 0 650 620 750 750 550 780 360 79 任一心血管事件心血管死亡卒中 腦血管意外外周血管病變心衰血管再通術心肌梗死心絞痛 P值 95 可信區間 危險系數 心血管事件 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 阿卡波糖是否真的降低糖尿病相關終點事件 MeRIA41薈萃分析背景 一 不同糖尿病治療指南對阿法糖苷酶抑制劑 AGI 的重要性并未達成一致 荷蘭糖尿病治療指南和英國皇家全科醫師學會 建議只有當其它降糖藥物有禁忌癥時 才使用AGI 并提供相應的文獻支持 歐洲糖尿病治療指南和美國糖尿病協會 推薦AGI作為糖尿病治療的一線用藥或與其它藥物聯合應用 但未提供相應的文獻支持 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 MeRIA7研究結果顯示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危險 MeRIA41薈萃分析 對至少歷時12周 使用AGI單藥治療的41項隨機 雙盲 對照試驗進行薈萃分析 采用Meta 分析方法對已有的41項研究結果進行系統評價和定量統計合并 主要終點 1 糖尿病相關終點事件的發病率和死亡率2 代謝指標 血糖 胰島素和血脂3 不良反應 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 P NSvs安慰劑 糖尿病相關終點事件包括心肌梗死 心絞痛 中風 截肢 失明和腎衰 阿卡波糖對2型糖尿病患者終點事件的發生率和死亡率無影響 HolmanRR etal DiabetesCare 1999 22 6 960 4 阿卡波糖用量超過50mgtid時 降糖效果無改變 阿卡波糖用量 tid 50mg 100mg 200mg 300mg VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 阿卡波糖的不良反應具有劑量依賴性 阿卡波糖用量 tid 50mg 100mg 200mg 300mg VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 阿卡波糖對2型糖尿病患者的血脂水平無影響 血脂種類 藥物影響 甘油三酯 降低0 09mmol lP 0 06 總膽固醇 HDL C 無影響 無影響 LDL C 無影響 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 MeRIA41薈萃分析結論 阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者終點事件的發生率和死亡率 阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂異常 阿卡波糖用量超過50mg tid時 其療效無改變 不良反應明顯增多 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 MeRIA41較MeRIA7薈萃分析更客觀 MeRIA7 MeRIA41 入選試驗 41項聯合檢索權威的生物醫學文獻數據庫 7項包括醫藥公司內部資料 試驗方法 單藥和聯用其它降糖藥 單藥治療 調查偏倚 發表偏倚 無 有 有 無 混雜偏倚 有 無 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 ADA對各類降糖藥物的藥理作用評價 藥物胰島素分泌肝糖輸出外周糖攝取磺酰脲類 二甲雙胍 糖苷酶抑制劑 羅格列酮 胰島素 DIABETESCARE2001 24 S1 格華止是唯一被證實減少大血管并發癥的口服降糖藥 心血管保護作用 循證醫學證據 格華止 UKPDS34 有獨立于降糖 糖苷酶抑制劑 不確定 格列酮類 磺脲類 無 待研究 無 格列奈類 待研究 無 口服降糖藥 UKPDS33 MeRIA41薈萃分析 IGT的干預STOP NIDDM研究 共9個國家40個研究中心參與評價拜唐蘋對IGT轉變成2型糖尿病的延緩或預防作用 阿卡波糖在不同年齡的IGT患者中降低2型糖尿病進展危險程度比較 IGT的干預STOP NIDDM研究 格華止對中青年IGT的干預 包括白人 非洲裔美國人 西班牙人 美洲印第安人和亞洲人 不同人群IGT的發病機制差異 格華止干預IGT從改善胰島素抵抗入手阿卡波糖干預IGT的效果來自對餐后高血糖的降低 減少 細胞功能衰竭的影響格華止對IGT的干預更符合中青年IGT人群的發病機制 IGT的干預 格華止 有效增加胰島素敏感性 BeginwithmetforminUsesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels orasafirst lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight Rapid actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin sensitivepeoplewithflexiblelifestyles UseaPPAR agonist thiazolidinedione whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels addingit tometforminasanalternativetoasulfonylurea or toasulfonylureawheremetforminisnottolerated or tothecombinationofmetforminandasulfonylurea Use glucosidaseinhibitorsasafurtheroption Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies IDF全球2型糖尿病指南 2005 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 超重和肥胖2型糖尿病患者的藥物治療 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 非肥胖2型糖尿病患者的藥物治療 競爭銷售 針對文迪雅 羅格列酮 格華止VS文迪雅 格華止文迪雅降糖全面降糖降糖效果弱對餐后血糖無影響大血管保護證據充分不充分體重維持或減輕增加循證醫學證據UKPDSDPPPROactiveIDF指南中的地位超重 肥胖一線三線不良反應胃腸道不良反應肝毒性 水腫 心衰等 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮對HbA1C的作用與二甲雙胍相似 JClinEndocrinolMetab 2000 88 1637 格列奈類增加體重和低血糖作用較弱或無 肝毒性主要為曲格列酮 羅格列酮和匹格列酮較少 羅格列酮作用局限 羅格列酮為胰島素增敏劑羅格列酮只局限性地增加脂肪組織對糖的利用羅格列酮降糖機制有限 不能抑制肝糖輸出 不刺激胰島素分泌 降糖作用有限 文迪雅降糖作用差 DFPG mg dL 60 70 59 78 38 48 DHbA1C 1 5 2 0 1 5 2 0 0 8 1 0 DPPG mg dL 90 105 83 NA ChiassonJ Letal AnnInternMed1994 121 928 935LeeAJ Pharmacotherapy1996 16 327 351 GarberAJetal AmJMed1997 103 491 497Dataonfile Bayer Bristol MyersSquibb HoechstMarionRoussel NovoNordisk Pfizer Parke Davis 磺脲類 瑞格列奈二甲雙胍胰島素增敏劑