甲狀腺功能亢進癥 Hyperthyroidism 1 甲狀腺功能亢進癥 概念 甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺毒血癥Graves病 GravesDisease 概述Overview病因Etiology發病機制Pathogenesis臨床表現Clinicalmanifestations實驗室和其他檢查Laboratorytests診斷Diagnosis鑒別診斷Differentialdiagnosis治療Therapy 2 正常甲狀腺解剖示意圖 3 下丘腦 垂體 甲狀腺軸 4 概念 甲狀腺毒血癥 血循環中甲狀腺激素過多 引起神經 循環 消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征甲狀腺功能亢進類型非甲狀腺功能亢進類型甲狀腺功能亢進癥 簡稱甲亢 指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥在各種原因引起的甲亢中以毒性彌漫性甲狀腺腫 Graves病 最常見 占甲亢的80 85 我們常說的 甲亢 實際是說的Graves病 5 甲狀腺毒癥的常見原因 一 甲狀腺功能亢進癥原因 彌漫性毒性甲狀腺腫 Graves病 多結節性毒性甲狀腺腫 甲狀腺自主高功能腺瘤 碘致甲狀腺功能亢進癥 碘甲亢 橋本甲狀腺毒癥 新生兒甲狀腺功能亢進癥 濾泡狀甲狀腺癌 妊娠一過性甲狀腺毒癥 垂體TSH瘤 6 甲狀腺毒癥的常見原因 二 非甲狀腺功能亢進原因 亞急性甲狀腺炎 無癥狀性甲狀腺炎 橋本甲狀腺炎 包括萎縮性甲狀腺炎 產后甲狀腺炎 PPT 外源甲狀腺激素替代 異位甲狀腺激素產生 卵巢甲狀腺腫等 7 Graves病 GD 8 Graves病 GD 概述 GD是一種器官特異性自身免疫性疾病1825年Parry首次報告GD是甲亢的常見病因 占甲亢的80 85 臨床主要表現有 1 甲狀腺毒癥2 彌漫性甲狀腺腫3 眼征4 脛前黏液性水腫 9 一 遺傳GD有顯著的遺傳傾向是一種多基因的復雜遺傳病 與HLA基因相關白種人與HLA B8 HLA DR3 DQA1 501相關非洲人種與HLA DQ3相關亞洲人種與HLA Bw46相關 Graves病 GD 的發病機制 10 二 自身免疫GD患者血清中存在針對甲狀腺細胞TSH受體的特異性自身抗體 稱為TSH受體抗體 TRAb TRAb有2種類型1 TSAb TSHRsimulationAb TSH受體刺激性抗體2 TSBAb TSHRstimulationblockingAb TSH受體刺激阻斷性抗體 Graves病 GD 的發病機制 11 Graves病 GD 的發病機制 圖示TSHRAb TRAb 刺激或阻斷甲狀腺細胞分泌TRAb可能作為激動劑或者拮抗劑 取決于抗體與細胞外區域如何相互作用 TSHR 12 TSHR Ab TRAb TSHR TH TH TH BCell TSHR Graves病 GD 的發病機制 13 Graves病 GD 的發病機制 GD甲狀腺相關抗原 抗體甲狀腺自身組織抗原 TSH TSH受體 甲狀腺球蛋白 甲狀腺過氧化物酶甲狀腺自身抗體 TRAb TSAb TBAb TGAb TPOAbGraves眼病 GO 球后成纖維和眼后肌細胞具有與甲狀腺濾泡上皮細胞相同的抗原成分 刺激成纖維細胞分泌黏多糖 堆積在眼外肌和眶后組織 導致突眼和眼外肌纖維化 14 三 環境因素 1 感染 可能途徑 分子模擬 如耶爾森腸桿菌 TSH受體樣物質 2 應激 精神因素 可能通過免疫系統發生的 免疫監視功能降低 3 性激素 女性多見 本病發病率女性高發 女 男 4 6 1 Graves病 GD 的發病機制 15 病理 1 甲狀腺 甲狀腺彌漫性腫大 淋巴細胞浸潤2 GO 淋巴細胞浸潤 眼外肌肉腫脹 脂肪細胞浸潤 纖維組織增生 糖胺聚糖沉積3 脛前黏液性水腫 纖維組織增生 糖胺聚糖沉積 16 Graves病臨床表現 17 臨床表現 一 一 甲狀腺毒癥1 高代謝綜合征疲乏無力怕熱多汗多食善饑體重下降2 精神神經系統多言好動緊張焦慮焦躁易怒失眠不安記憶減退思想不集中手和眼臉震顫 18 臨床表現 一 一 甲狀腺毒癥3 心血管系統心悸 胸悶 氣短等癥狀體征可有 1 心動過速 常為竇性 休息和睡眠時心率仍快 2 心尖區第一心音亢進 常有 級收縮期雜音 3 心律失常 以Af等房性心律失常多見 4 心臟增大 5 心力衰竭 6 收縮壓上升 舒張壓下降 脈壓差增大 可有周圍血管征 19 臨床表現 一 一 甲狀腺毒癥4 消化系統 常有食欲亢進 多食消瘦 排便次數增多 老年可有食欲減退 厭食5 肌肉骨骼系統 甲亢性肌病 肌無力及肌萎縮 常累及近端肌肉 周期性癱瘓 伴發重癥肌無力6 生殖系統 女性常有月經減少或閉經 男性有陽痿7 造血系統 周圍血淋巴細胞絕對值和百分比及單核細胞增多 但白細胞總數偏低 20 臨床表現 二 二 甲狀腺腫彌漫性對稱性質地不等觸及震顫 聞及血管雜音 為診斷本病的重要體征極少數無甲狀腺腫大或甲狀腺位于胸骨后縱隔內者 需用放射性核素掃描或X線檢查確定 21 甲狀腺彌漫性腫大 甲狀腺左葉 右葉和峽部彌漫性腫大 22 臨床表現 三 三 眼征1 單純性突眼 與交感神經興奮性增高有關輕度突眼 突眼度19 20mmStellwag征 瞬目減少上瞼攣縮 瞼裂增寬VonGraefe征 下視時 上眼瞼不能隨眼球下落 露白Joffroy征 眼球上看時 前額皮膚不能皺起Mobius征 雙眼看近物時眼球輻輳不良2 浸潤性眼征 發生在Graves眼病 與眶周組織的自身免疫性炎癥有關 23 臨床表現 三 Graves眼病正常 24 臨床表現 四 四 其他表現1 局限性黏液性水腫 脛前黏液性水腫 2 指端粗厚 Graves病有指端皮下組織增厚 還可有手指骨膜增生 25 臨床表現 四 四 其他表現3 甲剝離 Graves病有指端皮下組織增厚 還可有手指骨膜增生 26 特殊臨床表現和類型 1 甲狀腺危象2 甲狀腺毒癥性心臟病3 淡漠型甲亢4 T3型甲狀腺毒癥5 亞臨床甲亢6 妊娠期甲狀腺功能亢進癥7 脛前粘液性水腫8 Grave眼病 GO 27 特殊臨床表現 一 甲狀腺危象 thyroidstorm 也稱甲亢危象是甲狀腺毒癥急性加重的一個綜合征 機制 1 循環中甲狀腺激素 FT3 FT4 急劇增高 2 應激因素使機體各系統對兒茶酚胺的敏感性急劇增高 誘因 感染 手術 創傷 精神刺激 放射性碘治療等 28 特殊臨床表現 一 1 甲狀腺危象 臨床表現 1 高熱 體溫超過39 大汗 2 心動過速 心率超過140次 分 房顫 房撲 3 神志障礙 躁動 昏迷 4 惡心 嘔吐 腹瀉 偶有黃疸 5 循環衰竭休克 6 心衰 肺水腫 29 特殊臨床表現 二 2 甲狀腺毒癥性心臟病由于甲亢長時間未控制所并發的心臟并發癥 特點為 1 心律失常 房顫最常見 10 甲亢發生房顫 2 心臟擴大 心房和心室均可擴大 3 心力衰竭 右心衰或者全心衰 4 甲亢治療后心衰可明顯好轉 30 圖 一年輕女性甲亢心 充血性心力衰竭 a 經治療后 肺水腫消退 b 心臟大小恢復正常 c 特殊臨床表現 二 31 特殊臨床表現 三 3 淡漠型甲亢特點為 1 多見于老年患者 起病隱襲 2 高代謝癥和甲狀腺腫大以及眼征不明顯 3 消瘦 腹瀉 4 房顫 易患甲亢心臟病 5 表情淡漠 32 特殊臨床表現 四 4 T3和T4型甲亢 1 T3型甲亢 T3升高 T4正常 TSH降低見于缺碘地區和老年患者 病因可為GD 毒性結節和腺瘤 2 T4型甲亢 T4升高 T3正常 TSH降低見于碘甲亢和伴全身嚴重疾病患者 33 特殊臨床表現 五 5 亞臨床型甲亢多見于疾病的早期和恢復期間 T4正常 T3正常 TSH降低可能不良結果是 1 發展為臨床甲亢 2 對心血管系統影響 全身血管張力下降 心率加快 心輸出量增加 心房纖顫等 3 骨質疏松 主要影響絕經期女性 加重骨質疏松 骨折發生頻度增加 34 特殊臨床表現 六 6 妊娠期甲狀腺功能亢進癥因為TBG增加 所以妊娠期甲狀腺功能異常的診斷主要根據FT4和FT3以及TSH作出病因 1 一過性妊娠劇吐甲狀腺功能亢進 僅發生于妊娠期間 2 甲亢合并妊娠 A 如果患者甲亢未控制 建議不要懷孕 如果患者正在接受抗甲狀腺藥物 ATD 治療 血清TT4 TT3達到正常范圍 停ATD或者應用ATD的最小劑量 可以懷孕B 如果患者為妊娠期間發現甲亢 選擇繼續妊娠 則選擇合適劑量的ATD治療和妊娠中期甲狀腺手術治療 3 產后GD 由于免疫抑制的解除 GD易于發生 4 產后甲狀腺炎癥 PPT 35 特殊臨床表現 七 脛前粘液性水腫見于Graves病 病因不明 1 為GD相關自身免疫性病變在皮膚部位的表現 2 皮膚增厚 粗 結節 突出表面 毛孔粗 內陷明顯 壓之無凹陷切跡 汗毛增生 皮損融合 似橡皮腿 3 好發于脛前區 亦可見于足背 趾 踝 4 無壓痛 淡紅色或淡紫色 36 特殊臨床表現 八 8 Grave眼病 GO 1 臨床表現 眼瞼腫脹 結膜充血水腫 眼球活動受限 眼瞼閉合不全 角膜外露 甚至失明2 本病男性多見3 有5 的患者僅有明顯突眼而無甲亢癥狀 TT3 TT4在正常范圍 稱之為甲狀腺功能正常的GO4 診斷GO 應行眶后CT或MRI檢查 可見眼外肌腫脹增粗 同時排除球后占位性病變 37 特殊臨床表現 八 美國甲狀腺協會Graves眼病的分級 ATA NOSPECS 分級眼部癥狀和體征0 N 無癥狀和體征1 O 僅有體征 無癥狀2 S 軟組織受累 既有體征又有癥狀 3 P 突眼 18mm 4 E 眼外肌受累5 C 角膜受累6 S 視力喪失 38 實驗室和其他檢查 一 甲狀腺激素二 自身抗體三 影像學 39 甲狀腺激素 Tetraiodothyronine T4 Thyroxine 3 5 3 Triiodothyronine T3 3 3 5 Triiodothyronine reverseT3 40 實驗室檢查 1 1 血清總T4 TT4 測定T4全部由甲狀腺分泌而來是判定甲狀腺功能最基本的篩選指標 可反映甲狀腺功能狀態80 90 與TBG結合 故分析TT4結果時要注意血清中TBG濃度的影響TBG增加TBG降低妊娠雄激素雌激素糖皮質激素急性肝炎或慢活肝低蛋白血癥藥物先天因素先天因素 41 實驗室檢查 2 2 血清總T3 TT3 測定80 TT3由外周T4轉換而來 20 由甲狀腺合成血清中99 6 T3與TBG結合存在 故同樣受TBG濃度影響TT3為早期GD 治療中療效觀察及停藥后復發的敏感指標 亦是診斷T3型甲亢的特異指標TBG增加TBG降低妊娠雄激素雌激素糖皮質激素急性肝炎或慢活肝低蛋白血癥藥物先天因素先天因素 42 實驗室檢查 3 3 FT3 FT4是實現該激素生物效應的主要部分且不受血TBG影響直接反映甲狀腺功能狀態是診斷甲亢的首選指標 43 實驗室檢查 4 4 促甲狀腺激素的測定 TSH 當甲狀腺功能改變時 TSH的改變較TH更迅速而顯著 是反映甲狀腺功能的敏感指標 尤其對亞臨床型甲亢和亞臨床型甲減的診斷有重要意義 44 NormalGraves disease 實驗室檢查 5 正常人3 hrRAIuptake5 25 24 hrRAIuptake20 45 達峰Graves disease 3 hrRAIuptake 25 24 hrRAIuptake usually 45 總攝碘率增加 高峰前移主要用于不同病因甲狀腺毒血癥的鑒別 131I攝取率 45 實驗室檢查 6 6 TSH受體抗體 TRAb 是鑒別甲亢病因 診斷GD的指標之一新診斷的GD患者75 96 TRAb陽性需要注意的是 TRAb中包括刺激性 TSAb 和抑制性 TSBAb 兩種抗體 而檢測到的TRAb僅能反映有針對TSH受體的自身抗體存在 不能反映這種抗體的功能當臨床表現符合Graves病時 一般都將TRAb視為TSH受體刺激抗體 TSAb 46 實驗室檢查 7 7 TSH受體刺激抗體 TSAb 是診斷GD的重要指標之一 TSAb反映了這種抗體不僅與TSH受體結合 而且這種抗體產生了對甲狀腺細胞的刺激功能 85 100 的GD新診斷患者TSAb陽性 TSAb的活性平均在200 300 47 影像學檢查 超聲 放射性核素掃描 CT MRI等 48 甲狀腺超聲 1 49 甲狀腺超聲 2 二維超聲圖像顯示腫大的甲狀腺 50 甲狀腺超聲 3 CDFI顯示甲狀腺內 火焰樣 血流 51 甲狀腺CT 氣管兩側較高密度的軟組織影為甲狀腺 52 甲狀腺SPECT掃描 甲亢患者SPECT 雙側甲狀腺呈熱結節顯像 53 GO眼部CT Graves眼病眼外肌增粗 雙側內直肌梭形腫脹 54 b 橫斷面可見肥大的眼肌 相對于光亮的脂肪信號來說顯示為灰色 及顯而易見的突眼 MRIa 為Graves眼病患者眼MRI掃描冠狀面肌肉顯示為白色 并顯著增粗 尤其左眼 GO眼部MRI b 橫斷面可見肥大的眼肌 相對于光亮的脂肪信號來說顯示為灰色 及顯而易見的突眼 55 診斷 診斷程序 甲狀腺毒癥的診斷 測定血清TSH和甲狀腺激素的水平 確定甲狀腺毒癥是否來源于甲狀腺功能的亢進 確定引起甲狀腺功能亢進的原因 如GD 結節性毒性甲狀腺腫 甲狀腺自主高功能腺瘤等 56 診斷 一 甲亢的診斷 功能診斷 高代謝癥狀和體征甲狀腺腫大伴或不伴血管雜音血清TT4 FT4增高 TSH降低具備以上三項診斷即可成立注意 淡漠型甲亢 高代謝癥狀不明顯少數患者無甲狀腺腫大T3型甲亢 僅T3增高 57 診斷 二 Graves病的診斷 病因診斷 甲亢診斷成立 甲狀腺彌漫性腫大 觸診和B超證實 少數病例可無甲狀腺腫大 眼球突出和其它浸潤性眼征 脛前粘液性水腫 甲狀腺受體抗體 TRAb或TSAb 陽性以上標準 診斷必備條件 為診斷輔助條件 58 鑒別診斷 甲狀腺毒癥原因的鑒別甲亢所致的甲狀腺毒癥與破壞性甲狀腺毒癥 例如亞急性甲狀腺炎 無癥狀性甲狀腺炎等 相鑒別相同點 均有高代謝表現 甲狀腺腫和血清甲狀腺激素水平升高不同點 病史 甲狀腺體征和131I攝取率 59 鑒別診斷 GD 結節性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤相鑒別GD的診斷 支持點有伴浸潤性眼征 TRAb和 或 TSAb陽性 脛前黏液性水腫等鑒別的主要手段是甲狀腺放射性核素掃描和甲狀腺B超A GD的放射性核素掃描可見核素均質性地分布增強B 多結節性毒性甲狀腺腫 臨床表現 觸診多結節 可見核素分布不均 增強和減弱區呈灶狀分布 有功能的結節為 熱 結節 周圍和對側甲狀腺組織受抑制或者不顯像C 甲狀腺自主性功能性腺瘤 臨床表現 觸診多結節 僅在腫瘤區有核素濃聚 其他區域的核素分布稀疏甲狀腺B超可以發現腫瘤 60 甲狀腺左葉呈熱結節顯像 注意對側甲狀腺葉放射性碘攝取被抑制 鑒別診斷 上方左圖為明顯的多發性甲狀腺結節的老年女性 右圖為相應的放射性核素掃描 61 甲亢的治療 治療的理論基礎Graves病是一種自身免疫性疾病 有發作與自發緩解的傾向 規律 在疾病發作期間將甲狀腺功能維持在正常范圍等待自身免疫反應消退除非存在嚴重的有可能威脅到視力的Graves眼病 一般不用免疫抑制劑Graves病的治療主要牽涉到甲亢和Graves眼病兩方面的治療 62 甲亢的治療 一般治療 飲食 營養 休息 禁用高碘飲食和藥物甲亢的治療抗甲狀腺藥物放射碘 RAI 治療手術治療目前尚不能對GD進行病因治療 63 藥物治療 ATD 種類與機理硫脲類甲硫氧嘧啶 methylthiouracil MTU 硫氧嘧啶 propylthiouracil PTU 咪唑類甲硫咪唑 methimazole MM他巴唑 卡比馬唑 carbimazole CMZ甲亢平 機理抑制甲狀腺激素的合成免疫抑制外周T4向T3轉化 64 藥物治療 ATD 抗甲狀腺藥物 65 適應癥病情輕甲狀腺輕中度腫大青少年 20歲以下 孕婦 年邁體弱有嚴重肝腎疾病不能手術術前準備 術后復發131I治療前后輔助治療 藥物治療 ATD 66 藥物治療 ATD 劑量與療程初治期 MTU PTU300mg 450mg d 6 8周 MMI CMZ30mg 40mg d甲亢癥狀緩解 T3 T4恢復正常T4半衰期為1周左右 加之甲狀腺內儲存的甲狀腺激素釋放約需要2周 所以ATD發揮作用多在4周以上臨床癥狀緩解后開始減藥 滯后于激素水平的改善減量期 每2 4周減一次每次MTU PTU50mg 100mgMMI CMZ5mg 10mg甲亢癥狀完全消失 體征明顯好轉維持期 MTU PTU50mg 100mg dMMI CMZ5mg 10mg d 18個月 67 不良反應粒細胞減少或缺乏藥疹膽汁淤積性黃疸血管神經性水腫中毒性肝炎 藥物治療 ATD 68 藥物治療 ATD 停藥指標主要依據臨床癥狀和體征目前認為ATD維持治療18 24個月可以停藥下述指標預示甲亢可能治愈 甲狀腺腫明顯縮小 TSAb 或TRAb 轉為陰性 69 藥物治療 ATD 評價應用最廣療效肯定一般不會引起永久性的甲狀腺功能減退僅能獲得40 60 治愈率 且療程較長 需1 2年或更長 停藥后復發率較高藥物的副作用時有發生 70 131I治療 適應癥中度甲亢年齡25歲以上甲亢藥物過敏 長期無效 或治療后復發心 肝 腎疾病不宜手術 術后復發或不愿手術 71 131I治療 禁忌證妊娠 哺乳婦年齡25歲以下嚴重心 肝 腎疾病或活動性結核白細胞低于3 109 L 或中性粒細胞低于1 5 109 L重癥浸潤性突眼甲狀腺危象甲狀腺不能吸碘者 72 131I治療 劑量與療程ATD停藥3 5天 戒碘2 4W80 Ci g甲狀腺組織半年后仍未緩解 進行第二次治療 73 131I治療 并發癥甲減 一過性和永久性 放射性甲狀腺炎 131I治療后7 10d 誘發甲亢危象突眼加重 74 手術治療 適應征中重度甲亢長期服藥無效 不愿服藥 或停藥復發巨大甲狀腺 有壓迫癥狀胸骨后甲狀腺腫并甲亢結節性甲狀腺腫并甲亢 75 手術治療 禁忌癥嚴重的浸潤性突眼合并較重心 肝 腎疾病妊娠前1 3月和6個月后 76 手術治療 術前準備藥物治療使癥狀消失 心率小于80次 分 T3T4恢復正常復方碘液3 5滴tid 7 10天 77 手術治療 并發癥出血呼吸道梗阻感染甲狀腺