間變大細胞淋巴瘤 1 ALCL1985年由Stein等首先報道因Ki 1 CD30單克隆抗體的問世而被認識侵襲性較強的淋巴瘤瘤細胞CD30 60 80 ALK 間變大細胞淋巴瘤激酶蛋白 其中40 60 可檢測出t 2 5 p23 q35 易位 概述 2 常見類型 免疫表型 B細胞型 原發系統型ALCL 原發皮膚型ALCL 淋巴瘤樣丘疹病蕈樣霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDS DLBCL REAL WHO 3 ALCL在NHL中少見 但在T NHL中最常見發病年齡呈雙峰60歲發病比例 成人NHL的2 8 兒童NHL的10 15 ALK ALCL占S ALCL50 60 30歲以下男多見 女 6 5 1 ALK ALCL多見老年人 61歲無性別差異 男 女 0 9 1 流行病學 4 S ALCL發病機制和易感因素尚不清CD30標記陽性是診斷ALCL的重要依據 而CD30做為一種神經生長因子受體能夠在多種活化的正常細胞和腫瘤細胞中表達 因此ALCL被認為是一種異質性腫瘤 其病因和發病機制也各不相同 5 ALK NPM及NPM ALK分子結構示意圖 SHP1mRNA 6 NPM ALK及其他ALK融合蛋白在細胞內的分布模式圖 7 BCL 2增加過甲基化作用C MYC表達 其他遺傳學因素 8 EBV DNA陽性率32 67 亞洲ALK ALCL感染EBV18 6 ALK ALCL1 7 ALK ALCL感染EBV PTCL U感染EBV EBV感染 9 ALK 外周 腹部淋巴結腫大 就診時多處于 或 期常伴全身癥狀 發熱 75 結外受累 60 結外累及 依次為皮膚 骨骼 軟組織 肺 肝臟 消化道和中樞較少骨髓浸潤發生率 HE染色11 免疫組化30 ALK 老年人常見 外周 或腹腔多個淋巴結腫大 或 期以及結外受累少見霍奇金淋巴瘤樣ALCL多發生于年輕人 縱膈累及率高達60 多處于 期皮膚 骨骼累及少見 臨床表現 10 準確診斷需要依靠病理免疫組化 同時結合分子遺傳學等多方面的指標 ALCL診斷 11 何謂間變細胞 由未分化細胞構成的腫瘤 稱為間變性腫瘤 anaplastictumor 間變愿意指 退性分化 也就是去分化 間變指的是惡性腫瘤細胞缺乏分化的狀態 異型性顯著 腫瘤細胞具有明顯的多形性 pleomorphism 即瘤細胞彼此大小和形狀上有很大變異 包括 腫瘤細胞的多形性 細胞核的多形性 12 間變大細胞淋巴瘤 鏡下形態 這類腫瘤顯示多形性大細胞增殖 細胞體積大 與RS細胞相當 特有的副皮質生長類型 局部壞死和顯著的竇狀隙彌散或形成巢狀結構的病理學特征 在HE染色上呈灰藍色 胞漿豐富 細胞核多形性明顯 核大小不一 呈圓形或橢圓形 異形多樣 核仁明顯 常有多核巨細胞和R S樣細胞出現瘤細胞排列緊密 呈緊密黏著樣 低倍鏡下腫瘤組織主要特異性地聚集在淋巴結竇區 間質可見纖維化 腫瘤細胞間混雜炎性成分 比較多見的是組織細胞和漿細胞 也可有嗜酸粒細胞和多形核白細胞 13 以多形性大細胞為主 核分裂象多見 14 腎形核 15 CD30 ALK 16 MUM 1 17 間變細胞型包括 ALK ALCL ALK ALCL 成人T細胞白血病 淋巴瘤 間變大細胞型 ATLL 腸病相關T細胞淋巴瘤 EATL 原發皮膚CD30 T淋巴細胞增生性疾病 LPD 包括淋巴瘤樣丘疹病和原發皮膚間變大細胞淋巴瘤 推薦檢測CD30 CD15 PAX5 ALK EBV及其編碼的小RNA EBV EBER 鑒別之 免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用 18 T細胞抗原CD2 CD3 CD5 CD7陽性 且B細胞抗原陰性 免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用 19 20 21 CD30 CD30 是一種穿膜細胞因子受體 屬于腫瘤壞死因子受體家族 表達在腫瘤細胞的表面和高爾基復合體區域 是細胞活化的標志 CD30最初發現于霍奇金淋巴瘤的霍奇金細胞和R S細胞 現已知可以在一些正常淋巴細胞 被激活的B細胞亞群和T細胞亞群中表達 也可以在非霍奇金淋巴瘤 包括間變性和非間變性B T以及非T非B 裸細胞性 淋巴瘤中表達 22 CD30 大約95 的T nullALCL表達CD30 又有相同的臨床 病理形態 ALK基因激活及t 2 5 p23 q23 的遺傳學特點 WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的1個亞型 然而表達CD30的LBCL因為與普通的LBCL無實質區別 所以不歸于ALCL 而作為DLBCL的一個變型 23 ALKP80 ALKP80是新近應用于ALCL的特異抗體 可用于診斷 鑒別診斷及判斷預后 ALKP80是由于ALCL特異的染色體易位t 2 5 p23 q35 使得位于染色體2P23的ALK基因和位于染色體5q35的NPM nucleo phosmin 基因融合 產生的一種新的嵌合蛋白 24 ALKP80 ALK蛋白屬于胰島素受體家族 據文獻報道 ALK蛋白除在極少部分彌漫性大B細胞淋巴瘤中表達外 可在60 85 的系統性ALCL中表達 是ALCL相對特異的免疫表型特征 25 Pax 5 Pax基因是一個涉及哺乳動物發育調控基因家族編碼的核轉錄因子 Pax 5為Pax基因家族成員 是1990年由Barberis等確認的一種新的B細胞核反式作用因子 經確認Pax 5在B細胞的發育和活化過程中是必需的轉錄因子之一 現已證實 Pax 5對B細胞的發育 增殖和分化起著關鍵作用 因此 Pax 5在B細胞的分化 成熟過程中發揮著至關重要的作用 是B細胞不可缺少的重要因子 可作為檢測B細胞的重要標記物 表達于漿細胞前各個分化階段的B細胞 新近研究發現 Pax 5不僅在B細胞上可以表達 在H RS細胞上也有表達 這對H RS細胞鑒定及起源研究有重要意義 但在T細胞性淋巴瘤不表達 26 CD15 CD15為單核細胞 粒細胞相關抗原CD15 LeuM 1 為粒細胞相關分化抗原的單克隆抗體 CD15在HL的R S細胞胞質內或核旁也表現為染色陽性 而在非霍奇金淋巴瘤和反應性淋巴結炎的病例為陰性 因而CD15可用來協助診斷和鑒別診斷HL 27 T細胞抗原CD2 CD3 CD5 CD7陽性 且B細胞抗原陰性 免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用 28 HL ALCL的鑒別 ALCL與霍奇金病有許多相似之處 如R s樣細胞 反應性的背景細胞 纖維化等 尤其是后者也出現CD30陽性 有時鑒別十分困難 鑒別要點 ALCL 缺乏典型的R S細胞 瘤細胞的竇內分布以及CD15陰性 Pax 5陰性 29 HL ALCL的鑒別 HL RS細胞Pax 5表達的陽性強度雖然稍弱于背景細胞 但表達率很高 RS細胞是診斷CHL的重要證據之一 尤其在細胞核和核仁著色時 而Pax 5陽性定位于細胞核 使著色后的細胞核和核仁的數目和大小更加清晰 因此 在石蠟切片上Pax 5標記后的H RS細胞更容易尋找和辨別分型 30 31 霍奇金樣ALCL 霍奇金樣ALCL的歸類上有爭議 有學者認為實際上大多數是結節硬化型霍奇金病II級 表達CD15 PAX 5等 少數表達ALK則傾向于歸為ALCL 極少數尚待確定 32 33 CD30陽性的B細胞LBCL Kiel分類為間變大B細胞淋巴瘤 CD30陽性的B細胞間變性大細胞淋巴瘤 anaplasticlargecelllymphoma ALCL 因其臨床 病理及遺傳學特征與普通的DLBCL無實質區別 REAL和WHO淋巴瘤分類將其歸為非特殊類型的DLBCL的一種形態變異類型 組織學特征為大的圓形 卵圓形或多邊形細胞 可有畸形多形性類似R S樣細胞的核型 即所謂的間變核型 變型 有類似癌樣的黏附性生長和竇性生長的構型 實際上 兼有竇性生長和CD30 較為少見 大多數間變核型 變型的大B細胞可表達CD30 偶爾非間變性大B細胞也可以表達CD30 免疫標記上PAX 5陽性 34 35 ALK 和ALK 的S ALCL免疫表型特點 36 1 淋巴結轉移癌或惡性黑色素瘤免疫組化ALCL LCA CD30 CK 轉移癌 CK LCA CD30 惡性黑色素瘤 S 100 HMB45 2 惡性組織細胞增生癥肝脾腫大 全血減少多見 淋巴結腫大較少腫瘤細胞為 異性組織細胞和巨噬細胞CD30 3 結節硬化性霍奇金淋巴瘤 之前已述 4 DLBCL有B細胞標記物表達5 炎癥性惡性纖維組織細胞瘤及其他CD30 的淋巴瘤 鑒別診斷 37 1 化療2 造血干細胞移植3 靶向治療4 基因治療5 復發難治的治療 ALCL治療 38 M D Anderson135例回顧性研究結論 以阿霉素 蒽環類 為主的聯合化療是目前公認的主要治療手段克曉燕嘗試E CHOP BACOP BEACOP結論 含有VP 16的聯合化療方案療效較好化療方案 成人以CHOP為首選 兒童采用LBL或Burkitt的治療方案局部放療 早期S ALCL先化療 后病灶局部放療減少復發機會巨快病變或中樞神經系統侵犯 給予局部或顱腦放療總體緩解率 70 90 5年OSALK 71 95 ALK 15 45 ALCL化療 39 法國 意大利化療達CR后行Auto HSCT 長期存活達90 IPI0 1 Auto HSCT不作為一線治療IPI 2 Auto HSCT 大劑量化療后給予干細胞支持治療復發ALCL Cho等報道1例Auto HSCT治療復發ALCL 患者生存期達60個月 造血干細胞移植 40 1 SGN 30 抗CD30的嵌合型單克隆抗體與CD30結合后可以激活NF kb 并通過生長調節因子P21蛋白及細胞粘附因子ICAM 1調節部分信號轉導 使細胞阻滯在G1期 促使細胞凋亡 起到抗腫瘤作用 CD30僅表達于活化的T B細胞 選擇性的胸腺細胞 某些血管床 表達的局限性使其有望成為一個特異性的治療靶點 2 CD25作為免疫治療靶點 此項研究正在進行中3 NPM ALK抑制劑4 誘導針對ALK蛋白的T細胞免疫應答5 豆類提取物 大豆異黃酮 靶向治療 41 腺病毒介導