第七章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents 1 第七章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents 生物烷化劑 抗代謝藥物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物 腫瘤治療的新靶點及其藥物 2 腫瘤 細胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下發(fā)生過度增殖而生成的新生物 良性腫瘤 包在莢膜內(nèi) 增殖慢 不侵入周圍組織 即不轉(zhuǎn)移 對人體健康影響較小 惡性腫瘤 增殖迅速 能侵入周圍組織 潛在的危險性大 惡性腫瘤 嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病死亡率第二位 僅次于心腦血管疾病 手術(shù)治療放射線治療化學治療 藥物治療 當前治療手段 抗腫瘤藥的應(yīng)用 始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤現(xiàn)在化學治療已經(jīng)有很大進展應(yīng)用趨勢 單一治療 綜合治療單一藥物 聯(lián)合用藥保守治療 根治治療 抗腫瘤藥分類 根據(jù)作用靶點 直接作用于DNA 生物烷化劑 金屬鉑配合物 博來霉素類 DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑干擾DNA合成的藥物 抗代謝藥物作用于有絲分裂過程 影響蛋白質(zhì)的合成 某些天然活性成分 第一節(jié)生物烷化劑BioalkylatingAgents 7 生物烷化劑的定義 在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物 進而與生物大分子中含有豐富電子的基團 如氨基 巰基 羥基 羧基 磷酸基等 如DNA RNA或某些重要的酶類發(fā)生共價結(jié)合 使其喪失活性或者使DNA分子發(fā)生斷裂 毒副反應(yīng) 屬于細胞毒類藥物 對增生較快的正常細胞 同樣產(chǎn)生抑制作用 如骨髓細胞 腸上皮細胞 毛發(fā)細胞和生殖細胞產(chǎn)生嚴重的副反應(yīng) 惡心 嘔吐 骨髓抑制 脫發(fā)等易產(chǎn)生耐藥性而失去治療作用 烷化劑分類 按化學結(jié)構(gòu) 氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類磺酸酯類 鹽酸氮芥 塞替派 白消安 卡莫司汀 10 芥子氣糜爛性毒劑 能直接損傷組織細胞 引起局部炎癥 吸收后能導致全身中毒 對淋巴癌有治療作用 一 氮芥類 氮芥強烷化劑 對腫瘤細胞的殺傷能力較大 抗瘤譜較廣 但選擇性很差 毒性也比較大 11 氮芥類藥物結(jié)構(gòu)特點和分類 載體部分 R可以為脂肪基 芳香 氨基酸 雜環(huán) 甾體等影響藥物的吸收 分布等藥代動力學性質(zhì) 提高選擇性 抗腫瘤活性 影響毒性等 烷基化部分 抗腫瘤活性的功能基 根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同 分為脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 雜環(huán)氮芥 多肽氮芥 烷化劑的作用過程 脂肪氮芥 生理pH7 4時 脂肪氮芥的 氯原子離去生成乙撐亞胺離子 與DNA的親核中心起烷化作用 為雙分子親核取代反應(yīng) SN2 反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度 抗瘤譜廣 選擇性差 毒性也較大 慢 快 快 慢 13 芳環(huán)與氮原子產(chǎn)生共軛作用 失去氯原子生成碳正離子中間體 與DNA的親核中心起烷化作用 為單分子親核取代反應(yīng) SN1 反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度 抗腫瘤活性降低 毒性降低 慢 快 烷化劑的作用過程 芳香氮芥 代表性藥物 脂肪氮芥 鹽酸氮芥只對淋巴瘤有效 對其他腫瘤如肺癌 肝癌 胃癌等無效不能口服選擇性差 毒性大 特別是對造血器官 鹽酸氧氮芥毒性 烷基化 抗腫瘤活性均降低 代表性藥物 芳香氮芥 苯丁酸氮芥 瘤可寧 治療慢性淋巴性白血病的首選藥物臨床上用其鈉鹽 可口服 副作用較輕 耐受性較好 代表性藥物 氨基酸氮芥 設(shè)想 腫瘤細胞在增殖過程中需要蛋白質(zhì)和氨基酸 那么氨基酸氮芥可以使藥物在腫瘤部位聚集 提高組織選擇性 從而降低毒副作用 溶肉瘤素 美法侖 注射給藥對卵巢癌 乳腺癌 淋巴肉瘤等療效較好 甲酰溶肉瘤素 氮甲 口服給藥 對精原細胞瘤有顯著療效 選擇性高 毒性低 17 氮芥的結(jié)構(gòu)改造 先導化合物 氮芥目的 降低毒性 減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性 同時 也降低了氮芥的抗瘤活性 在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯 18 環(huán)磷酰胺 增加選擇性的前藥 在腫瘤組織中 磷酰胺酶的活性高于正常組織研究設(shè)想 含磷酰氨基的前體藥物 在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子的磷酰基降低了烷基化能力 降低毒性在體外對腫瘤細胞無效 體內(nèi)有效 實際的代謝途徑 正常組織 酶 肝臟酶 酶 正常組織 Pro prodrug 環(huán)磷酰胺的合成 本品的無水物為油狀物 在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出 環(huán)磷酰胺 抗瘤譜廣 用于惡性淋巴瘤 急性淋巴細胞白血病 多發(fā)性骨髓瘤 肺癌 神經(jīng)母細胞瘤等 對乳腺癌 卵巢癌 鼻咽癌也有效特殊毒性 膀胱毒性 產(chǎn)生血尿 可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān) 環(huán)磷酰胺注射液 異環(huán)磷酰胺 前藥 主要用于骨及軟組織瘤 非小細胞肺癌等毒性小 二 乙撐亞胺類 塞替派 塞替派含有體積較大的硫代磷酰基 其脂溶性大 對酸不穩(wěn)定 不能口服 在胃腸道吸收較差 須通過靜脈注射給藥 進入體內(nèi)后在肝中被肝P450酶系代謝生成替派 P O 而發(fā)揮作用 因此 塞替派可認為是替派的前藥 在臨床上主要用于治療卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌和消化道癌 是治療膀胱癌的首選藥物 可直接注射入膀胱 直接含有活性的乙撐亞胺基團的化合物在氮原子上用吸電子基團取代 以達到降低其毒性的作用 三 亞硝基脲類 卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀 均具有 氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu) 具有廣譜抗腫瘤活性 氯乙基具有較強的親脂性 因此易通過血腦屏障 適用于腦瘤 轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療 四 磺酸酯類 白消安屬于非氮芥類烷化劑甲磺酸酯基是較好的離去基團 生成的正碳離子可與DNA中的鳥嘌呤結(jié)合而產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián) 毒害腫瘤細胞 主要用于治療慢性粒細胞白血病 雙功能烷化劑 主要用于治療慢性粒細胞白血病 其治療效果優(yōu)于放射治療 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制 五 金屬鉑配合物 一般是通常通過靜脈注射給藥 供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉 注射時配成溶液 不會導致中毒 治療膀胱癌 前列腺癌 肺癌 頭頸部癌 乳腺癌 惡性淋巴癌和白血病等 治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物 缺點 水溶性差 且僅能注射給藥 緩解期短 有嚴重的腎臟 胃腸道毒性 耳毒性及神經(jīng)毒性 長期使用會產(chǎn)生耐藥性 順鉑順式 Z 異構(gòu)體有效 反式異構(gòu)體無效 微溶于水 水溶液不穩(wěn)定 逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體 水解生成的水合物進一步生成有毒的低聚物 但在0 9 氯化鈉液 生理鹽水 中 低聚物可迅速轉(zhuǎn)化為順鉑 作用機制 順鉑進入腫瘤細胞后 水解成水合物 可以進一步去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子 在體內(nèi)與DNA的兩個鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個封閉的五元螯合環(huán) 擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu) 使局部變性失活 喪失復(fù)制能力 反式鉑配合物無此作用 卡鉑 碳鉑 是80年代開發(fā)的第二代鉑配合物 生化性質(zhì) 抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似 腎臟毒性 消化道反應(yīng)和耳毒性均較低 仍需靜脈注射給藥 奧沙利鉑1996年上市的第三代新型鉑類抗腫瘤藥物 為草酸根 1R 2R 環(huán)己二胺 合鉑 II 其性質(zhì)穩(wěn)定 是第一個對結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑 也是第一個上市的手性鉑配合物 對大腸癌 非小細胞肺癌 卵巢癌等多種癌株有效 包括對順鉑 卡鉑耐藥的癌株都有顯著的抑制作用 是第一個上市的抗腫瘤手性鉑類配合物 臨床上用其R R構(gòu)型 29 第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents 30 抗代謝藥物的定義 通過干擾DNA合成中所需的葉酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑 從而抑制腫瘤細胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑 導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物 抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計的 在結(jié)構(gòu)上與正常代謝物類似 一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細小改變 例如應(yīng)用電子等排原理將代謝物結(jié)構(gòu)中的 H換為 F或 CH3 將 OH換為 SH或 NH2 使腫瘤細胞不能再繼續(xù)利用 進行正常的增殖 而發(fā)生死亡 31 簡介 在腫瘤的化學治療上占較大的比重 約占40 未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑 由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數(shù)的差別 理論上 抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞 不影響一般正常細胞 對增殖較快的正常組織如骨髓 消化道黏膜等也呈現(xiàn)一定的毒性 32 抗代謝藥物與烷化劑 抗代謝藥物抑制DNA合成 致腫瘤細胞死亡 烷化劑 與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合 烷基化 使其喪失活性的藥物 33 臨床應(yīng)用 相對于烷化劑 抗瘤譜偏窄 用于治療白血病 絨毛上皮瘤 但對某些實體瘤也有效 作用點各異 交叉耐藥性相對較少 34 抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點 結(jié)構(gòu)與代謝物很相似 將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得 利用生物電子等排原理以F或CH3代替H S或CH2代替O NH2或SH代替OH等常用的抗代謝藥物有 嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物 35 一 嘧啶拮抗劑 1 尿嘧啶拮抗劑 對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效對結(jié)直腸癌 胃癌 乳腺癌 頭頸部癌等有效治療實體腫瘤的首選藥物治療指數(shù)小 毒性大 氟尿嘧啶 C F鍵特別穩(wěn)定 在代謝過程中不易分解 氟化物的體積與原化合物幾乎相等 分子水平代替正常代謝物 36 作用機制 胸腺嘧啶合成酶 TS 抑制劑 37 不良反應(yīng) 毒性較大 引起嚴重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用 氟尿嘧啶的N 1位為主要修飾部位 38 作用特點和適應(yīng)證與Fluorouracil相似 但毒性較低 Fluorouracil的前藥 替加氟雙呋氟尿嘧啶 39 Fluorouracil的前藥 卡莫氟 抗瘤譜廣 治療指數(shù)高 用于胃癌 結(jié)腸癌 直腸癌及乳腺癌的治療 特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高 去氧氟尿苷 氟鐵龍 為嘧啶核苷磷酸化酶作用 對腫瘤有選擇性 主要用于胃癌 結(jié)腸直腸癌 乳腺癌的治療 40 2 胞嘧啶拮抗劑 鹽酸阿糖胞苷 轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用 抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA 抑制DNA合成 治療急性粒細胞白血病 與其他藥物合用可提高療效 靜脈滴注給藥 胞嘧啶 鹽酸阿糖胞苷 吉西他濱 41 阿糖胞苷的合成 42 二 嘌呤類拮抗劑 巰嘌呤 次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物巰嘌呤主要用于各種急性白血病的治療 但水溶性差 鳥嘌呤 腺嘌呤 次黃嘌呤 黃嘌呤 43 溶癌呤 磺巰嘌呤鈉 腫瘤組織pH值較正常組織低 S SO3Na可被選擇性分解為巰嘌呤 含量較高 增加巰嘌呤的水溶性和選擇性 用途與巰嘌呤相同 顯效較快 毒性較低 6 巰基嘌呤鈉 S 磺酸鈉 44 巰鳥嘌呤 鳥嘌呤的類似物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸 影響DNA和RNA的合成 用于各類白血病的治療 與阿糖胞苷合用可提高療效 鳥嘌呤 巰鳥嘌呤 45 噴司他汀 噴妥司汀 對腺苷酸脫氨酶 ADA 有強烈抑制作用 可抑制RNA的合成 加劇DNA的損害 主要用于白血病的治療 46 三 葉酸拮抗劑 甲氨蝶呤 葉酸 葉酸在小腸細胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化 轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸 然后才能起輔酶作用 成為多種代謝過程中需要的輔酶 參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化 為紅細胞發(fā)育和成熟過程中 必需的物質(zhì) 抗貧血藥 孕婦預(yù)防畸胎 葉酸缺少時 白細胞減少 葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病 47 甲氨蝶呤 干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成 對DNA和RNA的合成均可抑制 阻礙腫瘤細胞的生長 甲氨蝶呤 葉酸 主要治療急性白血病 絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤 乳腺癌 宮頸癌 消化道癌和惡性淋巴癌有效 48 甲氨蝶呤大劑量引起中毒時 可用亞葉酸鈣解救 四氫葉酸的甲酰化衍生物 系葉酸在體內(nèi)的活化形式 可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式 具有 解救 過量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng) 可限制甲氨蝶呤對正常細胞的損害程度 并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對骨髓和胃腸黏膜反應(yīng) 49 第三節(jié)抗腫瘤抗生素anticancerantibiotics 50 簡介 抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學物質(zhì) 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板 細胞周期非特異性藥物 作用于S期的藥物 51 分類 多肽類抗生素 放線菌素D 博萊霉素蒽醌類抗生素 鹽酸多柔比星 鹽酸阿霉素 米托蒽醌 52 放線菌素D 更生霉素由L 蘇氨酸 L Thr D 纈氨酸 D Val L 脯氨酸 L Pro N 甲基甘氨酸 MeGly L N 甲基纈氨酸 L MeVal 組成的兩個多肽酯環(huán) 與母核3 氨基 1 8 二甲基 2 吩zaozi002嗪酮 4 5 二甲酸 通過羧基與多肽側(cè)鏈相連 各種dactinomycin的差異 主要是多肽側(cè)鏈中的氨基酸及其排列順序的不同 53 嵌入DNA中的作用機制 A 正常的DNA結(jié)構(gòu)B 藥物 淺色部分 嵌入DNA后的情況 引起DNA的形狀和長度改變C DactinomycinD嵌入DNA中的情況 AC為母核嵌入DNA的堿基對之間 分別為二個環(huán)肽結(jié)構(gòu) 伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi) 54 博來霉素 爭光霉素 平陽霉素以bleomycinA5為主要成分 此外尚有bleomycinA2 bleomycinB2及培洛霉素 peplomycin 混入其中 抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA 從而干擾DNA的合成 對鱗狀上皮細胞癌 宮頸癌和腦癌都有效 與放射治療合并應(yīng)用可提高療效 55 蒽醌類抗生素 20世紀70年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素 Doxorubicin 米托蒽醌和柔紅霉素 Daunorubicin 56 鹽酸多柔比星 鹽酸阿霉素 脂溶性蒽環(huán)配基 酸性酚羥基 堿性氨基 水溶性柔紅糖胺 廣譜的抗腫瘤藥物主要治療乳腺癌 甲狀腺癌 肺癌 卵巢癌 肉瘤等實體瘤 57 作用機制 主要作用于DNA 產(chǎn)生抗腫瘤作用 結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)D環(huán)插到大溝部位 嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0 34nm增至0 68nm 因而引起DNA的裂解 A為正常DNA B為多柔比星嵌入DNA中引起堿基對之間的距離增加 58 其他蒽醌類抗腫瘤抗生素 絲裂霉素C 米托蒽醌 佐柔比星 阿柔比星 59 第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物anticancercompoundsfromplantsandtheirderivatives 60 簡介 從植物中尋找抗腫瘤藥物 在國內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分 屬于天然藥物化學的內(nèi)容在天然藥有效成分上進行結(jié)構(gòu)修飾 半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來發(fā)展較快 已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分 61 一 喜樹堿類 camptothecins 喜樹堿10 羥基喜樹堿 喜樹 62 喜樹堿和羥基喜樹堿 DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿 有較強的細胞毒性 對消化道腫瘤 肝癌 膀胱癌 白血病等惡性腫瘤有較好的療效 但毒性比較大 水溶性較差 尤其對泌尿系統(tǒng)毒性 尿頻 尿痛 血尿等 10 羥基喜樹堿毒性比喜樹堿低 抗癌活性比較高 很少能引起尿道及腎臟毒性 一 喜樹堿類 camptothecins 63 喜樹堿類藥物的構(gòu)效關(guān)系 64 二 長春堿類 為夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿 與微管蛋白結(jié)合 阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管 長春花 65 長春堿 VLB 主要對淋巴瘤 絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效 長春新堿 將VLB的二氫吲哚核的N CH3以N CHO取代 臨床療效超過VLB 長春地辛 急性淋巴細胞性白血病及慢性粒細胞性白血病顯著療效 長春瑞濱 近年來上市 對非小細胞肺癌療效好 毒性較低 二 長春堿類 66 三 紫杉醇類 Taxol 抑制聚合狀態(tài)微管解聚的藥物紫杉醇 從美國西海岸的紅豆杉的樹皮中提取 主要用于治療卵巢癌 乳腺癌及非小細胞肺癌從漿果紫杉的新鮮葉子中提取得到前體作為半合成原料紫杉特爾 多西紫杉醇 67 紫杉醇簡介 最熱門的抗腫瘤藥物之一 1994年在中國上市缺點是水溶性差 植物中含量低 用表面活化劑環(huán)氧化篦麻油助溶 結(jié)構(gòu)改造集中在改善水溶性已有三種合成方法 但無工業(yè)應(yīng)用價值作用機制是又到和促使微管蛋白聚合成微管 同時抑制所形成的微管解聚 從而抑制細胞的分裂和增殖 導致細胞死亡 紅豆杉 68 第五節(jié)腫瘤治療的新靶點及其藥物newtargetsandtherelateddrugs 69 一 腫瘤細胞信號傳導 其他信號轉(zhuǎn)導靶分子 蛋白激酶C抑制劑 蛋白酪氨酸激酶抑制劑 70 1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼 imatinib 是人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌藥 能抑制Bcr Abl PDGFR C kit等酪氨酸激酶活性 尼羅替尼 nilotinib 為口服有效的Bcr Abl PDGFR和C kit TK抑制劑 可通過靶向作用選擇性抑制酪氨酸激酶及其編碼基因突變引起的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病 對90 以上難治性白血病有效 伊馬替尼 尼羅替尼 71 1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑 達沙替尼 dasatinib 適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病 吉非替尼 gefitinib 是首個獲準上市的EGFR TK抑制劑 用于前列腺癌 食管癌 肝細胞癌 HCC 胰腺癌 膀胱癌 腎細胞癌 RCC 惡性黑色素瘤等 達沙替尼 吉非替尼 72 1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑 達沙替尼 dasatinib 適用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病 吉非替尼 gefitinib 是首個獲準上市的EGFR TK抑制劑 用于前列腺癌 食管癌 肝細胞癌 HCC 胰腺癌 膀胱癌 腎細胞癌 RCC 惡性黑色素瘤等 達沙替尼 吉非替尼 73 2 蛋白激酶C抑制劑 蛋白激酶C PKC 是一種Ca2 磷脂依賴的 需二乙酰