新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎 NecrotizingEnterocolitis NEC 1 一般概況 于1964年首次發(fā)現(xiàn)其具有獨特的臨床和放射表現(xiàn)發(fā)病機制尚未完全明了的嚴重胃腸道疾病在所有NICU的病嬰中NEC的總的發(fā)生率在1 5 之間 其中62 94 的患者是早產(chǎn)兒 胎齡越小 NEC的發(fā)生率越高 占極低出生體重兒 VLBW 的存活者5 10 NEC相關病死率在25 30 已成為早產(chǎn)兒的主要死亡原因足月兒通常發(fā)生在生后3 4天 早產(chǎn)兒生后3 4周 2 NEC發(fā)生的危險因素 早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息呼吸窘迫綜合征臍插管術(shù)低體溫休克缺氧動脈導管未閉青紫型先天性心臟病紅細胞增多癥血小板增多癥 貧血交換輸血先天性胃腸道畸形慢性腹瀉非母乳的配方乳鼻 空腸喂養(yǎng)高滲配方乳喂養(yǎng)量過多增加過快流行期間住院壞死性細菌的腸道移位 3 病因及發(fā)病機制 NEC最一致的流行病學危險因素 早產(chǎn) 腸道喂養(yǎng) 細菌定植其他危險因素 窒息 先天性心臟病 CHD 紅細胞增多癥 臍動靜脈置管 使用消炎痛及甲基黃嘌呤 母親吸煙等 4 胃腸道功能不成熟 NEC主要發(fā)生于早產(chǎn)兒及低體重兒 使人們自然想到胃腸道功能不成熟是該病的原因發(fā)育未成熟的胃腸道分泌胃液及胰液的能力降低 使得細菌易于在胃腸道內(nèi)繁殖腸上皮細胞間的連接松弛 從而產(chǎn)生細菌移位 觸發(fā)炎癥反應而引起NEC早產(chǎn)兒腸蠕動減慢又延長了細菌在腸道內(nèi)存留的時間 加重了細菌感染引發(fā)的炎癥反應 5 胃腸道功能不成熟 結(jié)構(gòu)屏障臨床和動物實驗都證實發(fā)生NEC時 腸道滲透性顯著增加 同時伴隨有上皮層的破壞腸完整性可能受前列腺素 NO 表皮生長因子的調(diào)控目前認為前列腺素通過增加緊密連接幫助屏障作用修復 這正好可以解釋消炎痛 前列腺素抑制劑 與自發(fā)性腸穿孔的關系 6 胃腸道功能不成熟 生物化學屏障Panethcells 潘氏細胞 被發(fā)現(xiàn)在腸腺底部 分泌溶菌酶 磷脂酶A2和小的抗微生物肽 可以調(diào)節(jié)細菌群體的組成和分布 Panethcells和其它腸上皮細胞分泌防御素 通過擴大促炎癥反應和促分泌反應從而促進宿主防御反應 腸道屏障發(fā)育異常和結(jié)構(gòu)不成熟 都容易造成腸道的損傷早產(chǎn)兒不論是結(jié)構(gòu)屏障還是生物化學屏障都發(fā)育不成熟 7 胃腸道營養(yǎng) 所有發(fā)生NEC的嬰兒中90 95 是胃腸道喂養(yǎng) 故胃腸道營養(yǎng)也被認為起主要作用 未經(jīng)消化的配方乳為細菌的繁殖提供了底物營養(yǎng)的吸收期間腸對氧的需求增加不成熟的免疫系統(tǒng)胃腸道運動障礙或靜止腸系膜血管調(diào)節(jié)能力不成熟或缺乏缺氧或感染的應激代謝需求增加可以導致組織缺氧 8 喂養(yǎng)與NEC 提供基質(zhì) CH2O 予細菌生長過快過量喂養(yǎng)吸收不良碳水化合物的發(fā)酵氣脹腸腔內(nèi)壓增加危及血管 90 NEC于進食后出現(xiàn) 9 胃腸道營養(yǎng)盡管知道腸道營養(yǎng)有上述不利 但大多數(shù)腸道喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒并沒有發(fā)生NEC胃腸道營養(yǎng)同胃腸道外營養(yǎng)比較起來更容易管理 對粘膜產(chǎn)生有益的營養(yǎng)作用導管相關的敗血癥 高糖血癥 膽汁淤積及佝僂病是早產(chǎn)兒使用胃腸道外營養(yǎng)的并發(fā)癥不應為預防NEC發(fā)生而作出停止牛乳喂養(yǎng)的決定 10 感染性因素 只有30 的NEC患兒血培養(yǎng)陽性 而目前許多報道仍認為感染是NEC的重要發(fā)病因素 NEC可集中發(fā)病 采取嚴格感染控制措施后可減少NEC的發(fā)生 甚至消失部分持不同意見學者認為細菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件 但它不是NEC原發(fā)的原因 而是腸壁在窒息后受到缺血缺氧損傷的繼發(fā)感染 11 感染與本病有關的有克雷白氏桿菌 埃希氏大腸桿菌 綠膿桿菌和一些其他腸道致病力不高的細菌 還有病毒與真菌 見表 12 敗血癥時 循環(huán)中多種炎癥因子水平升高 包括血小板活化因子 PAF 腫瘤壞死因子 TNF 多種趨化因子 補體 血管緊張素等 可對腸道黏膜造成損傷 其中以PAF最為重要 感染性因素 13 缺氧缺血性損傷 選擇性的內(nèi)臟缺血低血壓低體溫缺氧貧血臍導管插入術(shù) 14 缺氧缺血性損傷窒息缺氧時 腸壁血流可減少到正常的35 50 末端回腸 升結(jié)腸可減少到正常的10 30 因而導致腸粘膜缺血損傷 氧自由基 血管運動腸多肽 炎性介質(zhì)均被認為是粘膜損傷的中介物 15 缺氧缺血性損傷 腸道循環(huán)取決于血管舒張和血管收縮之間的動態(tài)平衡靜息狀態(tài)下 由于NO產(chǎn)物的增加使血管舒張占優(yōu)勢 從而增加血流速度及氧供滿足腸道生長發(fā)育及消化營養(yǎng)所需病理狀態(tài)下 血管收縮占優(yōu)勢 從而導致腸道缺血性損傷 炎性介質(zhì)上調(diào)了內(nèi)皮素 1和內(nèi)皮素 A IL 1 導致血管收縮 16 缺氧缺血性損傷 有許多關于腸道血流和NEC之間關系的研究近年來 已經(jīng)證實以下因子會引起腸系膜血流的減少 如使用咖啡因 臨床癥狀表現(xiàn)嚴重的PDA 使用消炎痛治療PDA 使用CPAP等 17 遺傳傾向 NEC的發(fā)生及嚴重性似乎有相同的遺傳傾向不成熟的循環(huán)應答也可能與VEGF和CPS 1基因的改變有關 VEGF在血管生成和血管舒張方面起重要作用 細胞表面模式識別受體信號異常或不成熟可使小腸黏膜對外界刺激產(chǎn)生不適當?shù)姆磻?參與NEC發(fā)病過程Toll樣受體 TLR 是固有免疫的主要模式識別受體 Sampath等吡發(fā)現(xiàn)兩個TLR途徑基因變異可能與NEC發(fā)生有關 其遺傳學變化可能影響炎性信號識別受體模式或細胞因子編碼基因 從而引發(fā)炎性瀑布樣表達 18 危險因素 早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息呼吸窘迫綜合征臍插管術(shù)低體溫休克缺氧動脈導管未閉青紫型先天性心臟病紅細胞增多癥血小板增多癥 貧血交換輸血先天性胃腸道畸形慢性腹瀉非母乳的配方乳鼻 空腸喂養(yǎng)高滲配方乳喂養(yǎng)量過多增加過快流行期間住院壞死性細菌的腸道移位 19 臨床表現(xiàn) NEC相關的癥狀和體征 20 擴張 固定 腸回 患兒WCK 孕32周出生出生體重1380g 19天大腹脹體溫不穩(wěn)定精神萎靡呼吸暫停皮膚蒼白 發(fā)花DIC代謝性酸中毒 休克糞便含有血絲 21 腹腔積氣 腸道氣囊腫癥 肝門靜脈積氣 22 23 24 NEC相關的癥狀和體征 胃腸道腹脹腹部觸痛喂養(yǎng)不耐受胃排空延遲嘔吐潛隱的或肉眼可見的便血大便性狀改變或腹瀉腹部團塊腹壁紅斑 全身癥狀昏睡呼吸暫停或呼吸困難體征不穩(wěn)定酸中毒 代謝性或呼吸性 血糖不穩(wěn)定灌注不足或休克彌漫的血管內(nèi)凝血 DIC 尿糖呈陽性 25 臨床分期 貝爾等設計的NEC的臨床分期系統(tǒng)IA期 可疑NECIB期 臨床NEC A期 確診NEC 輕度 B期 確診NEC 中度 A期 進展期NEC 重度 腸完整無損 B期 進展期NEC 重度 腸穿孔 26 IA期 可疑NEC 全身癥狀 體溫不穩(wěn)定 呼吸暫停 心率減慢 嗜睡腸道癥狀 飼喂前胃潴留增加 輕度腹脹 嘔吐 大便潛血 放射線的癥狀 正常或腸擴張 輕度腸梗阻治療 NPO 在培養(yǎng)之前使用抗生素三天 27 IB期 臨床NEC 全身癥狀 同IA期腸道癥狀 直腸中排出鮮血放射前癥狀 同IA期治療 同IA期 28 A期 確診NEC 輕度 全身癥狀 同IA期腸道癥狀 同IA期 加上腸鳴音消失 腹部壓痛 放射學癥狀 腸擴張 腸梗阻 腸積氣征治療 NPO 在24 48小時內(nèi)如果檢查是正常的 抗生素使用7 10天 29 B期 確診NEC 中度 全身癥狀 同 A期 加上輕度代謝性酸中毒 輕度血小板減少癥腸道癥狀 同 A期 加上腸鳴音消失 明確的腹部觸痛 腹部蜂窩織炎或右下1 4腫塊放射學癥狀 同 A期 加上門靜脈積氣 腹水治療 NPO 抗生素使用14天 碳酸氫鹽糾正的中毒 30 A期 進展期NEC 全身癥狀 同 B期 加上低血壓 心率慢 嚴重的呼吸暫停 混合性酸中毒 DIC 中性粒細胞減少癥腸道癥狀 同 B期 加上腹膜炎的癥狀 明顯的觸痛 及腹脹放射學癥狀 同 B期 加上明確的腹水表現(xiàn)治療 同 B期 加上200ml kg液體 正性肌力的藥物應用 機械通氣治療 放液性腹穿刺術(shù) 32 B期 進展期NEC 全身癥狀 同 A期腸道癥狀 同 A期放射學癥狀 同 B期 加上氣腹治療 同上 加上外科干預 33 Bell氏壞死性小腸結(jié)腸炎分級標準修改版 34 輔助診斷 實驗室數(shù)據(jù) 外周血白細胞增多 血小板減少 電解質(zhì)失衡 酸中毒等 大便潛血陽性 CRP增高 PCT增高 血尿糞培養(yǎng)出病原菌等 另外 腸道脂肪酸結(jié)合蛋白 IFABP 肝脂肪酸結(jié)合蛋白 L FAPB 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 GST 紅細胞膜T型隱抗原 血清 葡萄糖苷酶 CBG claudin 3等指標對NEC的診斷價值正在研究中 35 輔助診斷 中性粒細胞源性糞便標記物 包括糞鈣衛(wèi)蛋白 FC 和乳鐵蛋白 FLF 及S100A12中性粒細胞被激活后可穿過腸壁進入腸腔 引起糞便中水平升高 與中性粒細胞排出量呈正相關 是炎癥性腸病的一個準確特異性指標 且其診斷的準確性在兒童高于成人 可用于區(qū)分器質(zhì)性和功能性腸道疾病特異性高 敏感性高 檢測方法簡單 操作無創(chuàng) 36 尿液來源腸源性脂肪酸結(jié)合蛋白 Intestinalfattyacidbindingprotein I FABP NEC早期診斷尿血清淀粉樣蛋白A serumamyloidA SAA 判斷NEC嚴重程度 急性進展期需要手術(shù)處理的NEC患兒尿液中 SAA水平明顯高于僅需內(nèi)科處理的患兒 37 輔助診斷 腹腔穿刺 穿刺液呈黃棕色或棕色 革蘭染色可找到細菌 38 輔助診斷 X線 X線腹部平片表現(xiàn) 期 早期可正常 異常表現(xiàn)多為非特異性 最常見腸道脹氣 腸黏膜增厚 模糊 胃泡擴張 可見氣液平面 腸道氣體為非對稱性或雜亂無章的分布 期 腸壁積氣為典型表現(xiàn) 彌漫或局限 多見遠端回腸和結(jié)腸 為黏膜下泡沫狀或囊狀影 或漿膜下線狀 曲線狀或環(huán)狀影 可見門靜脈積氣 為樹枝狀透亮影自肝門向肝臟內(nèi)分布 腸管中重度擴張 腸腔內(nèi)多個氣液平面 期 穿孔時可見氣腹 明確的腹水和固定性腸袢 39 輔助診斷 X線 NEC嚴重程度 腹部X線量表評分 0 10分腹部X線量表評分隨NEC病情加重而升高 一定程度上量化腹片異常的嚴重程度0 1分 基本正常腹片 但需警惕NEC 2 4分 輕度異常腹片 結(jié)合臨床表現(xiàn) 可考慮Bell 期 5 6分 中度異常腹片 結(jié)合臨床表現(xiàn) 可考慮Bell 期 7 10分 重度異常腹片 結(jié)合臨床表現(xiàn) 可考慮Bell 期 需及時請外科協(xié)助診治 必要時手術(shù)治療 TheDukeAbdominalAssessmentScale DAAS 40 輔助診斷 超聲 在NEC早期腹部X線檢查無特異性時 超聲能發(fā)現(xiàn)符合NEC的聲像圖表現(xiàn) 多發(fā)腸壁腫脹增厚 可測量腸壁厚度 正常新生兒小腸壁厚度 1 1 2 6mm 大于3mm為增厚 能更敏感發(fā)現(xiàn)門靜脈微量積氣或腸壁小靜脈積氣 可發(fā)現(xiàn) 1mm氣泡 可發(fā)現(xiàn)腹腔積液 無輻射 無創(chuàng) 可反復實時動態(tài)檢查 國外報道彩色多普勒超聲 CDS 在診斷新生兒NEC時比腹部X線的敏感度和特異性要好 41 42 治療 內(nèi)科治療足量的靜脈內(nèi)液體補充血紅細胞比積的校正鼻胃管減壓使腸道休息糾正血小板減少急性期每6小時攝一次腹部X線平片用于監(jiān)測穿孔如果患兒有呼吸暫停和心律減慢 需要氣管插管及機械通氣禁食并胃腸道外全營養(yǎng) TPN 抗生素治療10 14天益生菌 細菌種類 量 43 外科治療 手術(shù)指征和時機尚存爭議 1 3患兒需要外科手術(shù)治療NEC最佳手術(shù)時機 腸壁全層壞死但未穿孔時 既可去除壞死腸管 更能有效減輕腹腔感染及毒素吸收 腸穿孔是手術(shù)的絕對指征 但往往為時已晚預示腸壞死或腸穿孔征象 相對指征 例如 腸襻固定 腹壁水腫或紅斑 腹部觸到腫塊 門靜脈積氣 內(nèi)科治療無效等 44 腹腔鏡西班牙醫(yī)生CoronaBellostasC等對不確定是否需要開腹手術(shù)的7例平均出生胎齡27w 25 31w 平均體重1 147kg 0 9 1 6kg 的NEC患兒進行腹腔鏡檢查 發(fā)現(xiàn)對不確定是否需要開腹手術(shù)的NEC患兒進行腹腔鏡檢查非常有用 能幫助判斷是否需要進行手術(shù)及決定手術(shù)的方式 且能引導手術(shù)的切口位置從而減小手術(shù)切口 研究中顯示所有患兒對腹腔鏡檢查皆有較好的耐受性 45 預后 平均死亡率為30 40 外科治療高達60 存活者有25 35 可發(fā)生腸狹窄遠期并發(fā)癥腸狹窄 腸瘺 腸潰瘍反復NEC 短腸綜合征 吸收不良膽固醇沉著病及腸囊腫形成膽汁淤積性肝病 46 預防 開始腸道喂養(yǎng)之前糾正低血容量和高粘滯血癥給予足夠的時間使機體自穩(wěn)定機制成熟母乳喂養(yǎng)喂養(yǎng)策略 控制喂養(yǎng)量 緩慢添加 監(jiān)測患兒有無喂養(yǎng)不耐受的癥狀產(chǎn)前使用類固醇免疫球蛋白執(zhí)行嚴格控制感染的措施限制高滲藥物乳鐵蛋白 表皮生長因子 L 精氨酸 糖皮質(zhì)激素 長鏈多不飽和脂肪酸 谷氨酰胺 47 預防 預防NEC的關鍵在于易患人群中使多種起作用的因素減到最小在開始腸道喂養(yǎng)之前糾正低血容量和高粘滯血癥以及給予足夠的時間使機體自穩(wěn)定機制成熟都是很重要的喂養(yǎng)最初應該從慢慢給予少量的奶開始有無喂養(yǎng)不耐受的癥狀 有無胃殘留物增加 有無腹脹及大便潛血陽性有胃腸功能障礙的證據(jù) 意味著要密切觀察及可能需要重建靜脈內(nèi)營養(yǎng)支持和腸道減壓 48 預防性口服抗生素 有研究報道早產(chǎn)兒預防性口服抗生素 氨基糖甙類或萬古霉素 可減少NEC的發(fā)生 盡管常規(guī)使用抗生素的干預措施不被采納 但對于某一時間段較多患兒發(fā)生NEC時 該NICU單元內(nèi)那些高危兒仍可考慮預防性使用抗生素 相反 有多中心研究表明極低出生體重兒長時間經(jīng)驗性應用抗生素 5days 可能更容易導致NEC的發(fā)生或死亡 因此認為長時間使用抗生素增加NEC的風險 建議早產(chǎn)兒一旦懷疑敗血癥應盡早使用抗生素 一旦敗血癥被排除盡早停抗生素 49 預防 產(chǎn)前使用類固醇的多中心 隨機的雙音研究中 治療組與對照組比較 NEC的發(fā)生有顯著的下降當兩組病例在年齡及體重方面有可比性并且也考慮到并發(fā)癥的時候 類固醇的有效作用已經(jīng)被證明有一些其他的研究也得出了相同的結(jié)論 這些研究支持早期分娩的婦女在產(chǎn)前使用類固醇 50 限制液量 Cochrane數(shù)據(jù)庫20004個隨機對照研究限制液量減少動脈導管未閉的發(fā)生減少NEC的發(fā)生減少死亡率傾向減低肺支氣管發(fā)育不良 51 預防 提倡母乳喂乳母乳喂養(yǎng)可以降低NEC發(fā)生率在發(fā)達國家已得到證實母乳中富含免疫保護因子 如分泌型IgA和非分泌型IgA IgG IgM 溶菌酶 乳酸過氧化物酶 乳鐵蛋白 干擾素 雙歧因子 以及細胞組成成分如巨噬細胞 淋巴細胞和中性粒細胞母乳中還含有血小板活化因子乙酰水解酶 PAF AH 是一種可以修復PAF活性的酶 也是NEC的一種潛在媒介物 52 預防 關于攝入口服的免疫球蛋白的幾項研究顯示它可以降低腸道感染的嚴重性或發(fā)生率靜脈用丙種球蛋白預防新生兒感染的一項多中心試驗沒有顯示它有預防NEC的保護作用有研究指出 靜脈應用丙種球蛋白可能增加血液粘滯性而導致NEC發(fā)生 53 預防 益生菌 probiotics 預防NEC的發(fā)生也是近年來研究的熱點雙岐桿菌可通過減少腸道致病菌 減少內(nèi)毒素的生成降低腸上皮細胞磷酯酶A2的表達 以及減輕細菌移位等作用而減少NEC的發(fā)生率 54 腸道益菌 Probiotics 小腸微生物群系對抵抗細菌的感染起重要作用母乳喂養(yǎng)的足月兒 雙岐桿菌 bifidbacteria 為主配方奶喂養(yǎng)嬰兒 大腸桿菌 腸球菌 類桿菌屬接受深切治療的早產(chǎn)兒 延遲雙岐桿菌群的建立 增加有毒細菌的繁殖早產(chǎn)兒的異常菌群繁殖也許會促進NEC的發(fā)展 55 腸道益菌與NEC 益生菌 在胃腸道居住和拓殖 潛在地給宿主提供好處的微生物機理對遷移細菌和他們的產(chǎn)品增加障礙防止跨越黏膜與潛在性病原體競爭和排除調(diào)節(jié)宿主對微生物產(chǎn)物的反應黏膜反應增加IGA增進腸道營養(yǎng)抑制病原體的生長改善免疫反應 Miller2003 Orrage1999 Mattar2001 Reid2001 Duffy2000 Link Amster1994 56 腸道益生菌預防NEC的爭議 菌群移位 增加敗血癥敗血癥風險