“中藥分子”與“分子中藥”【摘要】目的：綜述了近年來我國中醫藥研究領域與中藥新藥創制相關的新觀點、新思想、新概念和新理論，并提出“方證組方”和“分子中藥”的新命題.方法：查閱文獻資料，結合既往科研工作經驗，采用對比分析和提煉總結等手段，較全面的概述了傳統中醫藥理論的優缺點，并剖析了存在缺陷的原因，提出了解決思路.結果：中藥在傳統中醫藥理論指導下多用復方治病，因其成分多，又多采用水煎醇提等傳統制備工藝，故臨床顯效常見多靶點作用特征.隨著人們對科學技術的普及和深入了解，中藥因成分不清，機制不明，制劑“粗、大、黑”等缺陷，使現代人群抵制中藥的意識增強，并嚴重影響中藥的國際競爭.中藥中的有效成分群是其臨床療效的基礎，故我們贊同把源于單味中藥或復方中具有特定藥理作用的有效成分或部位稱為“中藥分子”的觀點；并提出按照中醫辨證論治原則，以中醫“證”和病機為依據，繼承并創立以治療主證的中藥分子為“君藥”、協同或增強君藥療效者為“臣藥”、治療次證者為“佐藥”、減毒或調和諸藥者為“使藥”等的中藥分子配伍思想即“方證組方”；以及按照方證組方思想組方并研制成功的中藥新藥稱為“分子中藥”的命題.結論：繼承和發揚傳統中醫藥優勢理論，展望正在逐漸形成的現代中醫藥理論體系，倡導廣義醫藥學多學科合作，打破學科領域間技術壁壘，推陳出新，創制成分清楚、靶點和機制明確的“分子中藥”是我們努力的方向，更是成就中藥現代化和中藥走向世界的奮斗目標！【關鍵詞】中草藥；中草藥分子；方證組方；分子中藥0引言中藥是國粹，善治疑難重癥，護佑著中華民族繁衍和昌盛數千年.中藥是在中醫理論指導下用于治療疾病的藥物，故其治病具有“多用復方”、“多種成分”和“多個靶點”的特征.但因中藥成分十分復雜，加之用藥習慣和制劑工藝恪守傳統等原因，中藥復方存在成分不清楚，作用機制不明確，制劑外觀“粗、大、黑”，多數制劑起效較慢，質量難以控制等明顯不足或缺陷.這不僅使得現代人群抵制中藥的意識增強，還直接導致中藥失去國際競爭能力，甚至部分人已開始懷疑中藥的科學性和動搖中藥存在的必要性.因此，如何解決中藥的創新已成為21世紀全球共識的難題.有科學家主張從中藥材中提取、分離和純化出化學成分，進而研制創新藥物即1類新藥；這無疑水平很高，也確實是發現和創制創新藥物的重要方法之一，但研制出的制劑是化學藥品，不再是中藥！還有研究者強調從單味中藥中獲得有效部位群，這無疑也是新藥研發的另一種方法，但研制出的藥物一是失去了中醫臨床的中藥復方特色，二是研制成的制劑歸屬于天然藥物.那么，中藥如何進步和發展？中藥如何適應中醫臨床？傳統中藥復方與中醫臨床方證理論如何繼承和發揚？我們對此該做什么、能做什么呢？我們認為，中藥與中醫是中醫藥科學領域中即相對獨立又互相制約、彼此互為生存又依從發展；鑒于中藥的屬性歸于中醫臨床的特征，即中藥是中醫藥理論體系的重要組成部分，是中醫治病的主要手段，所以，中藥創新的關鍵在于中醫藥理論的繼承與創新，其次是研究方法的進步和創新.1現代中醫藥新思想和新理論1.1“中藥分子”與“分子中藥”等新概念中藥的有效成分是發揮藥理作用的基礎.我們采用現代中藥化學組學和中藥分子藥理學研究技術，對不同中藥，結合各藥材已知的藥理作用，將分離提取獲得的各個有效成分或部位如揮發油、生物堿、黃酮、香豆精（素）、蒽醌、強心苷、皂苷、萜和多糖類等，按其化學性質如分子質量、極性或酸堿性質等特點相近者劃分為化合物群，以活性分子為依據進行藥理活性的比較研究，研究中藥臨床治病的多樣性和多靶性，揭示中藥的多成分即多分子效應機制.我們認為中藥和中藥復方是由諸多具有特定骨架（即結構）和藥理活性的分子組成，確定單味中藥或復方制劑中的有效成分或部位，分析它們對中醫“證”作用的主與次或區分其強弱，并將源于單味中藥或復方中藥中具有特定藥理作用的有效成分或部位稱為“中藥分子”.按照中醫辨證論治原則，以中醫“證”和病機為依據，繼承并創立以治療主證的中藥分子為“君藥”、協同或增強君藥療效者為“臣藥”、治療次證者為“佐藥”、減毒或調和諸藥者為“使藥”等的中藥分子配伍思想即為“方證組方”概念.按照方證組方思想組方并研制成功的中藥新藥成為“分子中藥”.繼而，把研究和分析中藥或復方中的分子組成、結構、理化性質、藥理活性及其機制和配伍規律的科學稱之為“分子中藥學”1-3.“中藥分子”的命題早在上世紀90年代由劉德麟等4-6提出，主張中醫理論必須現代化，并認為中藥主要的整體效應可以歸結為中藥分子對機體生物分子的作用.分析中藥分子對機體生物分子作用的特點，不僅可以把握中藥治病的整體效應規律，利于明確中藥的療效、藥用部分、用量、炮制和制劑、服法、副作用、禁忌證、毒性反應、中藥效應的多樣性和多成分作用的綜合性，更方便確定中藥合用時的功能與主治、判斷中藥配伍的歧議和發掘中藥的新用途.他們推崇中藥分子藥理學是古典中藥藥理學的發展，是現代中藥藥理學的方向；力薦用中藥分子方劑取代中藥方劑.王米渠等7-8認為中醫在理論、臨床、中藥三方面的分子生物研究已取得一定成果，呼吁建立“分子中醫學”和“中藥分子藥性學”，以在中醫理論上拓展基因組學、生物信息學等方面的空間；使中藥在中醫臨床療效基礎上說明分子機制.吳鳳鍔9早年已提出“分子中藥學”和“組合中藥學”思想，提出在“組合中藥學”理論指導下，將極其復雜的中藥成分組成按化學結構和活性分解為若干群體，使問題簡化，然后分別研究這些群體的化學組成和結構，將這些群體分為單味中藥的表征性成分和非表征性成分，使其系統化，在查明組合分子的組成和藥效以后，以單味中藥的主要組合分子群組合成新型中藥.1.2新思想和新理論提出的時代背景和依據中醫藥學經歷數千年至今，傳統辨證論治的組方原則仍然是中藥新藥研制立方的依據，但這一組方原則因入藥的每一味中藥（不論是飲片還是原生藥）本身就是由多成分組成的復方，加之恪守傳統制備工藝（如粉碎、水煎煮和乙醇回流提取等）和方法，其制劑不僅難以克服“粗、大、黑”等缺陷，而且成分更為復雜（至少包括原藥成分和次生成分）.所以，造成制劑落后和成分不清的主要原因有：第一，傳統的中醫藥理論與現代中醫藥新觀點缺乏有效的傳承.如傳統中醫藥理論“八綱辨證”和“辨證論治”是談用藥需根據臨床發病特征進行標本兼治的組方與治病的原則，雖然這一理論幾千年來一直指導著傳統中醫藥臨床實踐，其重要性不僅是傳統中醫藥理論體系的精髓，而且對形成現代中醫藥理論體系亦具重要指導作用；但該理論同時也明顯存在“應用抽象”和“隨證變方”不確定性等缺陷.因此，傳統中醫藥理論比較適用于中醫藥臨證醫學的實踐，對于現代中醫藥學的發展特別是研制中藥新藥明顯不相適應.第二，缺乏傳統中醫“證”的實驗動物模型，致使傳統中醫藥理論難予研究與求真，同時也導致現代中醫藥理論難以創新.傳統中醫藥理論，特別是很多古方、名方無不凝集著古時代祖先們以身試藥、付出無數生命作代價、經歷千百年臨床實踐的總結與結晶；隨著人類社會思想的不斷進步，文明意識的提高，社會與自然科學技術的飛速發展，特別是實驗醫學的興起，人們開始意識到以身試藥既不人道，又具風險；對此，人們便孜孜不倦探索著使用人類疾病替身進行試藥的方法，即現代統稱的人類疾病動物模型.但遺憾的是，由于生物進化的很大差異和中醫“證”的特殊性，致使許多人類疾病不能或很難用適合的動物復制出相同或相似的疾病模型.所以，中醫“證”的動物模型缺乏不僅導致中藥的療效難以評價，而且也制約著傳統中醫藥理論的實驗驗證和發展.第三，中藥的臨床取效往往呈現多組分（成分）、多靶點和多效應特征，加之一些人類疾病譜變異迅速的特點給藥物的體內療效基礎研究帶來極大困難.綜上所述，構建中藥組方新理念、創建藥物和證效評價的動物模型是研制中藥新藥的關鍵技術.2中藥分子藥學與藥理學評價研究分子中藥，中藥分子藥學與藥理學評價是最基本的研究內容.二者按方法學區分是相對獨立的，按關聯性來講又是相互關聯的.處方篩選是中藥新藥研究的起始環節，組方思想往往從篩查“中藥分子”的中藥化學組學研究、及其“證效評價”即中藥分子藥理學的關聯研究中產生，選擇針對性強、主治病證專一、多年臨床經驗方或古方作為基礎方，按照方證組方理論和中藥化學組學等方法，提取、分離、純化和分析組方中的中藥組分，經中藥分子藥理學證效評價，確定方劑的工藝路線，明確體內各中藥分子的作用靶標、效應強度或主次，優選療效顯著且副反應小的新制劑組方，進而創制分子中藥新藥.3“分子中藥”與“分子中藥學”的區別與聯系“分子中藥”、“分子中藥學”等觀點的提出是傳統中醫藥理論的繼承與發楊.我們在此提出的“分子中藥”系指體內物效作用及其機制明確的治病藥物；所以，分子中藥是物或產品的屬性.而分子中藥學從其上述命題的內涵不難看出，它是發現和研究分子中藥的思維、方法學的高度概括，闡述的是理論體系，是實施思想與實踐的屬性.分子中藥是分子中藥學研究的結果或成果，是分子中藥學的科研設計與研究的目標.分子中藥的本質是中成藥，但其處方組成不是中藥原生藥或飲片，而是體內已經方證評價證實具有明確作用的有效成分或有效部位的復方，同時處方中的各組分遵從中醫組方原理和治則，并應符合中成藥制劑工藝及其質量標準.4中醫“證”的實驗模型是創制分子中藥的重要保障4.1實驗模型與分子中藥的研究關系分子中藥學的研究實質是以篩查中藥分子為主線，尋找中藥分子靶標及其作用機制為重點，評價各中藥分子對中醫“證”即西醫疾病的作用強度并組方為條件，創制分子中藥為終極目標的新藥發現和創制的科學實踐體系.由此可見，動物模型不僅是研究傳統中藥藥理及其作用機制的主要方法，更是分子中藥學科學研究中不可缺少的最重要、最客觀和最基本的評效探機方法.由于分子中藥的組方依據源于中藥分子的證效評價及其比較研究的結論，故創建各種可用于中藥分子藥理活性發現和評價的實驗模型，特別是代表中醫“證”的生物分子、細胞、器官或組織及動物模型至關重要.4.2國內已有的研究基礎和進展在創制中藥新藥的過程中，因缺乏評價新藥有效性的動物模型導致不少新藥研究失敗或限制了新藥的發現.因此，研究和復制與人類疾病相同或相似的證效評價動物模型一直是創新藥物研制領域中備受關注的技術難題.自上世紀80年代初，施新猷10和郭鷂11分別主編了我國第一部醫學動物實驗方法和人類疾病的動物模型專著，揭開了我國比較醫學發展的序幕，同時也給新藥研制的藥效學評價提供了技術支撐.之后的20余年，我們在實驗醫學研究領域創建了“泌尿系結石”、“視網膜動脈栓塞”、“心血管型放射病”等證效評價系列動物模型，改良了再生障礙性貧血和紅斑狼瘡動物模型；尤其是采用光化學損傷造模等先進手段，建立了家兔視網膜動脈血栓（血瘀證）模型，為中醫眼科急重病的實驗研究創造了條件.在總結自身創制的方證評效動物模型的基礎上，我們系統查閱和收集了國內、外實驗醫藥學中的動物模型，并按照人類醫學系統分類等方法，編撰出版比較醫學12,現代醫學實驗動物學13,中藥藥效學研究與評價14等專著，不僅為新藥藥效學評價提供了實驗、教學和研究方法，同時亦為中醫藥學和實驗動物學等專業的廣大教、醫、研人員的科技工作提供了參考.5我們的研究與探索近年來，我們采用“方證組方”思想，從分子、細胞、器官和組織及動物模型等不同水平，對中藥分子及其復方的藥效和作用機制進行了較深入的研究，闡明方證分子組方配伍關系和物效基礎，實現中藥藥效評價關鍵技術的整合.在明確主靶點、強化主效應、降低副反應的基礎上，創制高效低毒、成分明確和質量可控的現代分子中藥方面已有初步心得和研究進展.中藥分子遵從“方證組方”概念創制分子中藥新藥，實現方劑從原生藥材或飲片配伍到中藥分子配伍的模式轉化，為中藥作用機制和新藥篩選研究提供了方法學指導，這正是傳統辨證論治中醫藥理論的繼承和發展.采用細胞和去勢動物模型篩查出存在于槐角中具有雌激素受體競爭性抑制作用的中藥分子即染料木素15；研制的主治骨質疏松癥的分子中藥“染料木素膠囊”已于2004年獲得國家SFDA1類中藥新藥臨床研究批文，目前正在進行期臨床研究.從水蛭16中分離獲得具有顯著活血化瘀作用的多肽成分，制備成用于治療視網膜靜脈阻塞17的“強力脈肽粉針劑”，正在進行臨床前研究.6展望6.1古方是創制分子中藥的基礎方源目前，我國有據可查的中藥古方至少10萬余首，而且經過數千年的臨床實踐證明其臨床有效和安全可靠.但是，絕大多數古方系復方，其中有效成分的化學結構不清楚，作用靶點和分子機制更不明確.因此，中藥復方很難被主流醫學和西方社會接受，在很大程度上限制了中藥復方的推廣和應用.所以，采用現代中藥分子的分析及其體內活性靶點研究，對于闡明中藥古方的作用機制和配伍原理，向國際社會顯示分子中藥的科學內涵，已成為中國科學家亟待解決的一個非常重要而又艱巨的任務，更是創制分子中藥最為簡便可行的方法.在這方面，陳竺等科學家為我們豎起了標桿，他們對民間用于治療淋巴結核、皮膚癌等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的“人間奇跡”.對此，我們有理由相信，在不久的將來將創制出世界上第一個分子中藥，讓人們知道，中藥講得清楚，道得明白！6.2分子中藥是中藥創新的必然和未來中藥屬于中醫藥學范疇是因為中醫是“綱”，中藥是“目”，“綱”舉“目”張.中藥和中醫即相對獨立，又互為生存；是互生共存、相互交融的自然科學.中藥是中醫藥學的重要組成部分,是自然科學領域最具特色的學科之一；中藥現代化就是將傳統中醫藥的優勢和特色與現代科學技術相結合,把中藥推向現代化和國際化的過程.中藥現代化的關鍵在于中醫藥理論現代化.因為中藥是在中醫理論指導下用于治療疾病的藥物屬性，決定了中藥不同