流行病學資料,卵巢癌(ovarian cancer)是一種發生于卵巢的惡性腫瘤。其發病在女性腫瘤中占5。婦科腫瘤學家一直沒有破譯卵巢癌真正的發病因素，卵巢癌的死亡率也一直居高不下。大約23的婦科腫瘤是卵巢來源的。但在女性生殖道腫瘤中，有47的患者死于卵巢癌。,卵巢惡性腫瘤可以發生于任何年齡段。在不同的年齡段，卵巢癌的組織學類型也各不相同。惡性生殖細胞腫瘤在20歲以下的 女孩中最常見，而卵巢上皮性癌在50歲以 上的老年婦女中最常見。隨著年齡的增長，發生率明顯性地增加。,病因,卵巢癌的病因目前還不是很清楚。與其相關的因素有: 1、家族遺傳性卵巢癌。 2、與其他常見的上皮癌一樣，流行病學證據強烈提示，環境因素是人類卵巢癌主要的病因學決定因素。 3、患浸潤性卵巢上皮性癌的機會與婦女的足月妊娠次數有關。 4、有研究顯示促生育藥物的暴露和卵巢癌發病之間具有相關性,卵巢的組織發生學分類（1）,分化自體腔上皮的腫瘤 漿液性腫瘤 粘液性腫瘤 子宮內膜樣腫瘤 中腎樣(透明細胞) 勃勒納腫瘤 未分化癌 癌肉瘤和混合中胚葉腫瘤,卵巢的組織發生學分類（2）,分化自生殖細胞的腫瘤 畸胎瘤 成熟畸胎瘤 實性成熟畸胎瘤 皮樣囊腫 卵巢甲狀腺腫 成熟囊性畸胎瘤的惡性變 未成熟畸胎瘤(部分分化的畸胎瘤) 無性細胞瘤 胚胎癌 內胚竇瘤 絨毛膜上皮癌 滋養細胞腫瘤,卵巢的組織發生學分類（3）,分化自特異性性腺間質的腫瘤 顆粒一卵泡膜細胞腫瘤 顆粒細胞瘤 卵泡膜細胞瘤 支持一間質細胞瘤 男性細胞瘤 支持細胞腫瘤,卵巢的組織發生學分類（4）,兩性母細胞瘤 脂質細胞瘤 分化自非特異性間葉細胞 纖維瘤，血管瘤，平滑肌瘤，脂質瘤 淋巴瘤 肉瘤 轉移到卵巢的腫瘤 胃腸道腫瘤(庫肯勃瘤) 乳腺腫瘤 子宮內膜腫瘤 淋巴瘤,臨床癥狀,卵巢惡性腫瘤早期常無癥狀，僅因其他原因作婦科檢查偶然發現。一旦出現癥狀常表現為腹脹、腹部腫塊及腹水等。癥狀輕重取決于： 1、腫瘤的大小、位置、侵犯鄰近器官的程度； 2、腫瘤的組織學類型； 3、有無并發癥。腫瘤若向周圍組織浸潤或壓迫神經，可引起腹痛、腰痛或下肢疼痛；若壓迫盆腔靜脈，出現下肢浮腫；若為功能性腫瘤，產生相應的雌激素或雄激素過多癥狀。晚期時表現消瘦、嚴重貧血等惡病質征象,體征,三合診檢查在陰道后穹隆觸及盆腔內散在質硬結節，腫塊多為雙側，實性或半實性，表面高低不平，固定不動，常伴有腹水。有時在腹股溝、腋下或鎖骨上可觸及腫大淋巴結。,卵巢惡性腫瘤的轉移特點,外觀局限的腫瘤，卻在腹膜、大網膜、腹膜后淋巴結、橫膈等部位已有亞臨床轉移。其轉移途徑主要通過直接蔓延及腹腔種植，外觀局限的腫瘤，卻在腹膜、大網膜、腹膜后淋巴結、橫膈等部位已有亞臨床轉移。其轉移途徑主要通過直接蔓延及腹腔種植，,淋巴道轉移方式,沿卵巢血管走行，從卵巢淋巴管向上達 腹主動脈旁淋巴結； 從卵巢門淋巴管達髂內、髂外淋巴結，經髂總淋巴結至腹主動脈旁淋巴結； 沿圓韌帶入髂外及腹股溝淋巴結。,放射影像檢查,卵巢癌的診斷常首選超聲，但在術前評估方面以CT 最佳。與超聲、MRI 相比，螺旋CT 判斷卵巢癌的腹膜、腹腔的種植有更大的優勢，CT 對判斷遠處器官和淋巴結的轉移也有很高的價值。 生物影像學：PET/CT檢查。,實驗診斷,CA125 ：其特異性不是很強，但卵巢上皮癌血清內CAl25值很高，而婦科良性疾患則很低。 CAl9.9及CA72.4對非粘液性的敏感性不如CAl25。但它們對卵巢粘液性癌較敏感，CA72.4對檢測漿液性癌或粘液性癌的敏感性區別不大。CAl9.9則主要是對檢測粘液性癌及透明細胞癌有較高敏感性。,治療,卵巢癌的治療原則是以手術為主輔以化療、放療的綜合治療 。 卵巢惡性腫瘤的手術目的有三大類： (1)診斷性手術： 術中取活檢獲得病理診斷； 明確腫瘤分期； 評價治療的效果。 (2)治療性手術：首次腫瘤細胞減滅術和再次腫瘤細胞減滅術，盡量徹底切除腫瘤。 (3)姑息性手術，解除患者癥狀，改善生活質量。,化學治療,早期卵巢癌是指FIGO I，II期卵巢癌。大量的臨床資料表明，“預后好”的早期卵巢癌患者，90以上可長期無瘤存活，而且不需要輔助化療。但是有高危因素的患者，3040有復發的危險，2530在首次手術后5年內死亡“預后好”的早期卵巢癌是指FIGO A期，高分化的卵巢癌。,與復發有關的高危因素,（1）包膜破裂； （2）腫瘤表面生長； （3）低分化(G3)； （4）與周圍組織粘連； （5）透明細胞癌； （6）腹腔沖洗液陽性； （7）卵巢癌外轉移,早期卵巢癌分類,低度危險的早期卵巢癌(A、B期，高、中度分化)， 高度危險的早期卵巢癌：(A2、B2、c和期，低度分化、透明細胞癌)。,化療方案,卵巢癌對化療屬中度敏感，對鉑類藥物聯合化療有7080的反應率。但大部分會產生耐藥。目前國內仍以順鉑+環磷酰胺(PC)和順鉑為主要的一線方案。但在國外，則以泰素+順鉑，泰素+卡鉑或泰素每周療法為主要的一線方案。,腹腔化療,理論上說，腹腔化療是卵巢癌最為理想的化療途徑。主要優點有： 腫瘤局部的藥物濃度明顯增高； 增加了藥物與腫瘤的廣泛接觸和藥物對腫瘤的滲透； 血循環中濃度較低，減少了化療的毒副作用； 可經門靜脈吸收，治療肝轉移。,腹腔化療,腹腔化療對卵巢癌的治療價值原則上局限于： 種植在腹腔臟器表面或腹膜表面的微小病灶； 全身化療失敗，耐藥或復發的病人； 控制惡性腹水生長； 第二次探查陽性者。,復發性卵巢癌的治療,復發卵巢癌的現狀和挑戰 復發卵巢癌的手術治療 復發卵巢癌的化療進展,復發卵巢癌的現狀和挑戰 復發卵巢癌的手術治療 復發卵巢癌的化療進展,卵巢癌的現狀（1）,癌 新發 死亡 宮頸 ca 470,000 230,000 卵巢ca 190,000 114,000 內膜 ca 188,000 45,000,五年生存率：30%上升為50% 長期緩解率: 25-35%,Cancer of the female reproductive tract, World Cancer Report,International Agency for Research on Cancer, June 2003,卵巢癌的現狀（2）,一個難題：無成熟的早期診斷方法； 二個70%：確診時約70%已屬晚期；治療后即使是已達到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復發； 三個進展：手術病理分期、腫瘤細胞減滅術、紫杉醇+卡鉑化療方案 四個焦點：保留生育/生理功能、早期的輔助治療、晚期的治療、復發的診斷和治療,復發性卵巢癌,復發性卵巢癌的診斷尚存在困難 復發性卵巢癌目前尚未確立最佳的治療方案-手術治療對復發性卵巢癌的意義尚不明確；二線化療有效率低。 復發性卵巢癌的治療仍是婦科腫瘤醫師面臨的嚴峻挑戰。,復發卵巢癌的現狀和挑戰 復發卵巢癌的手術治療 復發卵巢癌的化療進展,復發性卵巢癌的手術治療,目前對復發性卵巢癌的標準治療仍無明確規范，尤其是手術的作用尚存在爭議。 出于倫理學的考慮，這方面的臨床設計很難作到隨機，影響了臨床研究的開展。 雖然近年已有多篇文獻報道二次腫瘤細胞減滅術治療復發性卵巢上皮癌患者，但對其作用仍無統一結論。 隨著這方面研究的深入，更多的學者持積極、肯定的態度。,復發卵巢癌二次減滅術,認為針對復發性卵巢癌的二次手術： 手術死亡率與初次手術相同； 手術時間、輸血量、及住院時間尚合理； 術后病率24%63%，術后腸梗阻和發熱是最常見的合并癥，但通常不到危及生命的程度； 術后病率常與腫物未切凈相關，提示大量切除腫瘤不增加手術合并癥的危險； 病人如挑選合適，可以耐受，且與初次手術的術后合并癥在發生率和性質上相似。 而否定的結論主要產生于復發癌本身預后較差，手術的操作技術較難、以及缺少有效的二線化療藥物。,二次手術治療復發性卵巢癌的效果最重要的是取決于能否作到術后無肉眼殘留，因此正確的篩選合適的病人至關重要。 篩選病人時應綜合考慮1）初次手術時殘余癌的大小；2）既往化療情況；3）臨床緩解至復發的時間間隔；4）腫瘤復發部位：5）腫瘤組織學分級；6）術后有無敏感化療藥物可繼續化療：7）全身一般情況和復發所致癥狀對病人的影響等因素。,符合以下標準的患者應考慮手術治療：,患者年齡75歲； 初次治療后緩解期6個月的患者； 孤立的可切除病灶，可以作到滿意切除，最好無肉眼殘留； 無不可切除的腹腔外或肝轉移病灶； 無腸梗阻（為解除腸梗阻而進行的姑息性手術不屬于治療復發的手術范疇）； 無臨床手術禁忌癥； 患者同意且個人經濟上允許在手術恢復后應用化療或放射治療。,復發卵巢癌的現狀和挑戰 復發卵巢癌的手術治療 復發卵巢癌的化療進展 紫杉醇+卡鉑 vs 鉑類 吉西他濱+卡鉑 vs 鉑類 托鉑替康 vs 紫杉醇 托鉑替康 vs 脂質體阿霉素,復發性卵巢癌 疾病敏感性的定義,難治性,既 往 的 治 療,耐藥性,敏感性,0 3 6 12 18 24,復發時間, 月,非常敏感,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗方案,需要化療的復發性卵巢癌或原發性腹膜癌 既往以鉑類為基礎的化療,傳統鉑類為基礎的化療,紫杉醇加鉑類化療,隨 機,既往化療 卡鉑 (31%) 紫杉醇/鉑類(40%) 其他(30%) 無治療間期 12個月(75%),TFI =無治療間期. Ledermann JA. Lancet. 2003;361:2099-2106.,Difference: 12% (-0.1 to 24.0); P = .06,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗: 緩解率,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗生存時間,平均隨訪: 42 個月 客觀應答率: 54 vs. 66% (P = .06),中位無進展間期: 9 vs. 12個月,中位生存期: 24 vs. 29 個月,PFI =無進展間期; OR =客觀應答率; CI = 置信區間; Pac = 紫杉醇; Plat =鉑類為基礎的化療. Reprinted with permission from Ledermann JA. Lancet. 2003;361:2099-2106.,無進展生存期,總體生存期,危險度=0.76,危險度=0.82,* 毒性反應導致劑量調整或試驗中止,鉑類,(n = 410),泰素+鉑類,(n = 392),神經系統毒性,（2度）,血液系統毒性*,感染*,腎臟毒性*,粘膜炎,（2度）,惡心、嘔吐,（2度）,脫發,（2度）,1%,46%,14%,9%,6%,40%,25%,20%,29%,17%,8%,7%,35%,86%,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗 中/重度毒性反應,ICON4 / AGO-OVAR-2.2總結,紫杉醇聯合鉑類治療鉑類敏感復發性卵巢癌在總生存率和無進展生存率方面優于單藥鉑類方案 紫杉醇聯合鉑類，具有明顯更高的總生存率和無進展生存率，死亡風險下降18，復發風險降低24,吉西他賓(1000 mg/m2) Days 1+8 + 卡鉑 (AUC = 4) Day 1 每21天重復 x 6 個周期 (n = 178),卡鉑 (AUC = 5) Day 1 每21天重復 x 6 個周期 (n = 178),356例復發卵巢癌 6 mo after platinum 分層 Platinum-free interval (6-12 mo, 12 mo) 一線治療（鉑類/紫杉醇） 可測量的 vs 可評估的疾病,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 吉西他賓/卡鉑 vs 卡鉑,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 緩解率,*P = .0016,AGO-OVAR 2.5 (GCIG):,無進展生存率,0,6,12,18,24,30,36,Months,178 178,82 126,29 47,10 17,5 5,4 1,2 0,Cb GCb,Pts at risk,Hazard ratio = 0.72 (95% CI 0.58 0.90) Log-rank p-value = 0.0031,Median = 5.8m (5.2 7.1m) Median = 8.6m (7.9 9.7m),GCb 178 pts / 163 evts Cb 178 pts / 162 evts,42,1 0,AGO-OVAR 2.5 (GCIG):,總生存率,0,6,12,18,24,30,36,Months,178 178,155 181,120 128,78 86,34 41,14 13,8 4,Cb GCb,Pts at risk,Hazard ratio = 0.96 (95% CI 0.75 1.23) Log-rank p-value = 0.7349,Median = 17.3m (15.2 19.3m) Median = 18.0m (16.2 20.2m),GCb 178 pts / 127 evts Cb 178 pts / 126 evts,42,2 0,Trial not powered for OS,Carbo,P值,貧血,血小板減少,白細胞減少,脫發（2度）,神經毒性,神經毒性（2度）,8.0,11.5,12.1,2.3,1.7,3.4,.001,.001,.001,.001,n.s.,n.s.,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 吉西他濱/卡鉑 vs 卡鉑毒性反應,Gem/Carbo,27.4,34.9,70.3,14.3,1.1,4.0,度毒性（ of pts),吉西他濱與卡鉑聯合治療鉑類敏感復發的晚期卵巢癌與單藥卡鉑相比，提高了無進展生存率，沒有提高總生存。 研究組的生活質量沒有明顯提高,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 結 論,Pfisterer et al. J Clin Oncol 2004; 22:5005,比較托鉑替康與紫杉醇 治療晚期卵巢癌的III期試驗-研究設計,主要療效指標：緩解率、緩解時間、進展時間以及生存時間,Hycamtin package insert. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,隨 機 化,研究結果,托鉑替康和紫杉醇的總緩解率分別為21%和14%，兩組之間無統計學顯著差異（p0.20）,Hycamtin package insert. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,研究結果,托鉑替康組患者的中位緩解持續時間，中位至進展時間和中位生存時間與紫杉醇組相當,風險率：0.76,風險率：0.78,風險率：0.97,Hycamtin package insert. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,托鉑替康組治療起效的中位時間為7.6周(范圍3.121.7周) 紫杉醇組治療起效中位時間為6.0周(范圍2.418.1周) 如果病人過早停止托鉑替康治療，則可能無法獲得臨床療效,研究結果,Hycamtin package insert. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,研究結論,托鉑替康與紫杉醇治療晚期卵巢癌療效相當，兩組間無顯著差異,Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et all. Clinical Evidence for Topototecan-Paclitaxel Non-Cross-Resistance in Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001:1893-1900,該研究的亞組分析,該研究方案還對含鉑類藥物治療耐藥的患者亞組進行了比較研究,Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et all. Clinical Evidence for Topototecan-Paclitaxel Non-Cross-Resistance in Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001:1893-1900,亞組分析研究結果,亞組分析顯示托鉑替康對鉑類藥物耐藥*的患者療效優于紫杉醇 托鉑替康組中有1例完全緩解，6例部分緩解；緩解率為12 紫杉醇組無完全緩解者，4例部分緩解，緩解率為7,Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et all. Clinical Evidence for Topototecan-Paclitaxel Non-Cross-Resistance in Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001:1893-1900,鉑類耐藥定義為鉑類治療期間發生疾病進展或含鉑類方案治療完成后6個月內腫瘤復發,托鉑替康vs.紫杉醇對復發性卵巢癌的療效： 根據對鉑類的敏感性分組,ITT =意向性治療人群;難治型= 鉑類治療期間無應答或疾病繼續進展;耐藥型=鉑類治療后6月內復發;敏感型=初次鉑類治療后6月復發. ten Bokkel Huinink W, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2183-2193. Herzog TJ. Oncologist. 2002;7:3-10. Data on file (GlaxoSmithKline).,托泊替康對復發性卵巢癌的療效： 根據對鉑類的敏感性分類,NCIC = 加拿大國家癌癥研究所. Creemers GJ, et al. J Clin Oncol. 1996;14:3056-3061. Data on file (GlaxoSmithKline). Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 1998;16:3345-3352. ten Bokkel Huinink W, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2183-2193. McGuire WP, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1062-1067. Hoskins P, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2233-2237.,和美新副反應,托鉑替康的劑量限制性毒性是中性粒細胞減少，且是可預測、易處理、無蓄積,小結,托鉑替康療效與紫杉醇相當 毒性反應可預測、易處理、無蓄積,托鉑替康對照脂質體阿霉素-研究設計,后續化療 未作對照,和美新 標準治療,復 發,復 發,隨 機 化,*這是個等效性試驗設計 *研究首要終點是PFS.,總體人群的緩解率,托鉑替康和多柔比星脂質體的緩解率無顯著差異,Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol. 2001 15;19(14):3312-22,首要觀察終點：無疾病進展時間,和美新 16.1周 楷 萊 17.0周,P0.095,總體人群的中位生存期,托鉑替康組和多柔比星脂質體組患者的中位生存期分別為59.7周和62.7周（P=0.05）,Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2004 ;95(1):1-8,首劑后時間（周）,患者比例(% ）,研究結果：鉑劑敏感型患者,主要治療終點 = PFS,ITT=意向性治療；CR=完全反應；PR=部分反應；SD=疾病穩定； CB=臨床受益 (CR+PR+SD)；PFS=無瘤生存時間；OS=總體生存時間,Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322. Gordon AN, et al. Presented at: 12th Meeting of the Federation of European Cancer Societies (ECCO 12); September 22, 2003; Copenhagen, Denmark. Gordon AN, et al. Gyn Oncol. 2004;95:1-8.,對于鉑劑敏感型患者而言，托鉑替康和多柔比星脂質體總生存期分別為70.1和107.9周（P=0.017）,研究結果：鉑劑難治型/抵抗型患者,主要治療終點=PFS.,ITT=意向性治療；CR = 完全反應；PR =部分反應；SD = 疾病穩定； CB=臨床受益(CR + PR + SD)；PFS = 無瘤生存時間；OS =總體生存時間,Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322. Gordon AN, et al. Presented at: 12th Annual Meeting of the Federation of European Cancer Societies (ECCO 12); September 12, 2003; Copenhagen, Denmark. Gordon AN, et al. Gyn Onc. 2004;95:1-8.,對于鉑劑難治型/抵抗的患者而言，托鉑替康和多柔比星脂質體總生存期分別為41.3和35.6周（P=0.455),研究結果：安全性,*所有項目P 0.001 (和美新 vs. 阿霉素脂質體), 除 3/4 級脫發 (P=0.007)外 和美新組膿血癥死亡3例. Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322.,研究結果：安全性,托鉑替康常見的副作用是中性粒細胞減少，且是可預測、易處理、無蓄積 多柔比星脂質體的常見副作用是PPE手足綜合征*,* 手足綜合征是皮膚病變。它通常在使用化療藥物如5-氟尿嘧啶、阿霉素等的時候出現。典型的臨床表現是一種進展性的表現，首發癥狀表現為手掌和足底的瘙癢，手掌、指尖和足底的充血。如果不停止化療，將繼續發展，表現為手掌和足底的腫脹和暗紅，隨后產生水泡，最終發展為脫皮,“對阿霉素脂質體治療鉑劑敏感型卵巢癌具有顯著的生存數據優勢的報道值得進一步研究。一種可能的解釋是從此研究中退出的患者接受了其他的治療方案。而已接受托泊替康的患者不可能再接受阿霉素脂質體的治療，因為目前此方案尚未被批準用于治療復發性卵巢癌。不幸的是，后續治療的結果尚未有回顧性研究，目前也不知道初次托泊替康治療失敗后使用何種治療方案。” Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322.,試驗設計限制,該研究設計的局限性,主要治療終點 無瘤生存時間,托泊替康,阿霉素脂質體,未追蹤的 試驗後治療,總體生存時間,托鉑替康對照脂質體多柔比星的生存曲線,研究結論,托鉑替康和多柔比星脂質體治療轉移性復發卵巢癌總體療效相似。,Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2004 ;95(1):1-8,Bevacizumab In Ovarian Cancer,GOG170D II 62例 17.7% 38.7%,Cannistra et al. II 44例 15.9% 27.4 11%,NCI 5789 II NA 28% 57% 3%,試驗 分期 病例數 有效率 六個月PFS率 胃腸穿孔率,正在進行的III期臨床： GOG218 PC/- Bevacizumab ICON 7 PC/- Bevacizumab,Buger et al II 62 21% 40.3%,復發卵巢癌的治療策略,卵巢癌治療原則,環境, 生殖, 基因等危險因素,結語,對復發性卵巢癌的治療：托鉑替康，多柔比星脂質體，紫杉醇單藥療效相似，副反應不同。 在敏感復發的病人中，鉑類聯合優于鉑類單藥。特別是無治療間期大于12個月的病人中。 值得注意的是，復發性卵巢癌已基本沒有治愈的可能性，在選擇治療方案時應更注意保持患者的生存質量，特別是在二線治療失敗之后。,血管生成是腫瘤的重要標志之一,血管生成是腫瘤的重要標志之一,在腫瘤的生物學進程中，存在著多個血管生成的步驟,改編自“ Chambers A 89:126