Outline,生物統計學在臨床試驗中的必要性 臨床試驗生物統計的三個基本要求 臨床試驗統計學的基本考慮 整個臨床試驗的基本考慮 試驗設計中的基本考慮 試驗進行中的基本考慮 數據管理 統計分析,一、必要性,應用統計學原理對試驗相關的因素做出合理的、有效的安排。 最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量以及對試驗結果進行科學合理的分析 在保證試驗結果科學、可信的同時，盡可能做到高效、 快速、經濟,一、必要性,生物統計學作為一種方法學，應當貫穿在新藥臨床試驗方案的設計、數據的收集與整理以及統計分析整個過程中。 正確運用統計分析方法必須基于良好的設計和科學的研究過程，企圖在試驗后應用統計分析方法去彌補設計中的缺陷是不可能的,二、生物統計的三個基本要求,1 生物統計學專業人員 必須為有資格的生物統計學專業人員參加臨床試驗，所謂有資格系指經過培訓、具有經驗，足以貫徹生物統計指導原則，且負責試驗的統計工作，生物統計學專業人員必須自始至終地參與整個臨床試驗工作。 2 統計方法 要求使用國內外公認的統計分析方法。 3 統計軟件包 國內外公認的統計軟件包。,二、生物統計的三個基本要求,參與試驗方案的制定和修訂; 參與病例報告表(CRF)的設計; 指導多中心雙盲臨床試驗的標準化操作; 負責數據管理與質量控制; 負責制定統計分析計劃; 完成臨床試驗資料的統計分析; 提供試驗結果的統計分析報告和解釋; 協助主要研究者完成臨床試驗總結報告。,生物統計學專業人員的主要工作任務,中華人民共和國藥品管理法 藥品臨床試驗管理規范 新藥臨床試驗的生物統計學指導原則 其它相關規定,三、基本考慮整個臨床試驗,探索性試驗和確證性試驗 臨床試驗的早期(II期)，探索性試驗 臨床試驗的后期，確證性試驗,三、基本考慮整個臨床試驗,觀察指標 主要指標和次要指標 復合指標 全局評價指標 替代指標 測量指標轉換為分類指標,三、基本考慮整個臨床試驗,偏倚的控制 隨機化 隨機分組 隨機試驗順序 盲法 安慰劑 雙模擬技術 膠囊技術,安慰劑技術,試驗藥品 安慰劑,placebo technique,雙盲雙模擬技術,試驗藥品 陽性對照藥品,double-dummy technique,double-dummy technique,double-dummy technique,試驗組： 試驗藥對照藥的安慰劑 對照組： 陽性對照藥品試驗藥安慰劑,設盲的水平(level of blinding),雙盲：double-blind trial (optimal approach) 單盲：single-blind trial 非盲：open-label trial,三、基本考慮試驗設計中,試驗設計的類型 平行組設計 交叉設計 析因設計 成組序貫設計,臨床試驗的統計學基本原則,對照 (control) 隨機 (randomization) 重復 (replication) 盲法,對照的作用 對照的形式 對照組設置的要求,隨機化的作用 隨機的含義 分層隨機、分段隨機,重復的作用 重復的次數,雙盲 單盲,對照組的作用,處理組 處理因素+非處理因素 處理效應+非處理效應 對照組 (無) 非處理因素 (無) 非處理效應 比較結果 處理因素 處理效應 排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。,對照的形式,平行對照(parallel setups) 交叉對照(crossover setups),平行對照的形式(1),簡單平行對照 試驗組 對照組 多組平行對照 安慰劑組 試驗組 陽性對照組,平行對照的形式(2),多劑量平行對照 試驗組高劑量(20mg tid) 試驗組中劑量(10mg tid) 試驗組低劑量( 5mg tid) 安慰劑對照組( 0mg tid) 聯合用藥平行對照(兩種藥物) 安慰劑組 (O) A藥組 (A) B藥組 (B) A+B組 (A+B),交叉對照的形式,2 2交叉對照 先用A藥，再用B藥 先用B藥，再用A藥 33交叉對照 AB C BC A C AB,對照組設置的要求,對等 除研究因素外，對照組具備與研究組對等的一切因素。 同步 對照組與研究組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。 專設 任何一個對照組都是為相應的研究組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。,隨機的含義(random),研究對象參加試驗的機會是相同的 確保樣本有代表性 研究對象分配到各組的機會相等 確保各比較組均衡一致 研究對象先后接受試驗的機會是相同的 平衡試驗順序的影響 客觀性,隨機與隨意,隨機：random 機會均等， 客觀性 隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性 隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。 可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機化方法 中心競爭入組隨機系統,進入隨機分組系統首頁,:8088/,登錄系統,測試賬號： 監察員（CRA）：apntCRA01 密碼：4070z7 研究者（Investigator）：apntInv01 密碼：13gm5f,重復的作用,避免偶然性，提高試驗的可靠性！ 整個試驗的重復 試驗本身的可靠性 用多個研究對象重復(樣本含量) 避免將個別現象誤認為普遍現象 同一研究對象的重復(重復觀察) 提高測量精度,平行組設計(parallel group design) 交叉設計(crossover design) 析因設計(factorial design) 成組序貫設計( Group Sequential Designs),Trial Design Considerations,平行組對照設計分析思路(1),試驗組：療前 療后 = 差值 同質性比較 組間比較 對照組：療前 療后 = 差值,平行組對照設計分析思路(2) (多時間點觀察),試驗組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3 同質性 組間 比 較 比較 對照組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3,22交叉設計示意(crossover design),準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理A (wash out) 處理B 準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理B (wash out) 處理A,三、基本考慮試驗設計中,多中心試驗 多中心試驗系指由一個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。 多中心試驗必須在統一的組織領導下，遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。 在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產生的，中心數較少按中心分層隨機；當中心數較多且每個中心的病例數較少時，可統一進行隨機，不按中心分層。,三、基本考慮試驗設計中,比較的類型（ Type of comparison ） 優效性檢驗：Trials to show superiority 等效性檢驗：Trials to show equivalence 非劣效性檢驗 ：Trials to show or noninferiority 劑量反應關系檢驗：Trials to show dose-response relationship,優效性檢驗,優效性檢驗目的：顯示試驗藥優于對照藥 優于安慰劑 demonstrating superiority to placebo 優于某陽性對照藥 showing superiority to an active control treatment 顯示劑量反應關系 demonstrating a dose-response relationship,優效性檢驗,優效性檢驗的假設： H0：T=S 或 H0：TS=0 H1： T S = 0.05(雙側),等效性檢驗,臨床等效 Clinical equivalence 生物等效 Bioequivalence,等效性檢驗,等效性檢驗的目的：確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。 等效性檢驗的假設： H0(1)： TS5% H1(1)：TS5% H0(2)： TS5% H1(2)：TS 5% 0.05 雙單側檢驗,臨床等效（Clinical Equivalence）,- L T S U L T / S U - L TR U L T /R U 參數(均數或率)的差值或比值是否接近。,臨床等效（Clinical Equivalence）,確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。,非劣效性檢驗,非劣效性檢驗的目的：顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。 非劣效性檢驗的假設： H0：TS5% H1：TS5% 0.05(單側),臨床非劣效(Clinical Noninferiority),目的顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。,等效性和非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優效性試驗所觀察到的差異。 等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統計學家。,三、基本考慮試驗設計中,樣本量 每個臨床試驗的樣本量應符合統計學要求。 藥品注冊管理辦法第四章第二十七條 藥物臨床試驗的受試例數應當根據臨床研究的目的，符合統計學的要求和本辦法規定的最低臨床研究病例數要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數或者免做臨床試驗的，必須經國家藥品監督管理局審查批準。,樣本含量的確定與以下因素有關： 設計的類型 主要變量的性質(數值變量或分類變量) 臨床上認為有意義的差值 檢驗統計量、檢驗假設、型和型錯誤等。,樣本含量 （sample size),注冊辦法中樣本含量的要求(I),臨床試驗的最低病例數(試驗組)要求： 期: 2030例， 期: 100例， 期: 300例， 期: 2000例。,注冊辦法中樣本含量的要求(II),生物利用度: 1824例； 已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對。,注冊辦法中樣本含量的要求(III),中藥材代用品的功能替代研究，應當從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研究，每個功效或適應癥需經過兩種以上中藥制劑進行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數不得少于100對。,注冊辦法中樣本含量的要求(IV),改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質的改變的制劑，臨床試驗的病例數不少于100對 (只作生物等效性試驗的可不作臨床試驗) 生物等效性：1824例,注冊辦法中樣本含量的要求(V),申請已有國家標準的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊，應當進行臨床試驗，病例數不少于100對。,注冊辦法中樣本含量的要求(VI),速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究，和至少100對的臨床試驗。,注冊辦法中樣本含量的要求(VII),避孕藥 期臨床試驗2030例； 期：100對6個月經周期； 期：1000例12個月經周期； 期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,優效性檢驗例,試驗組有效率： P1=0.60, 安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側檢驗。 樣本大小估計如下：,等效性檢驗例,參照藥有效率為0.7，試驗藥有效率為0.7，=0.07（大約為p的10） 雙側檢驗 =0.05 =0.20 N1=N2=734 =0.10 N1=N2=927,三、基本考慮試驗進行中,期中分析 試驗方案的修改,期中分析次數與檢驗水準,四、數據管理,研究者應根據受試者的原始觀察記錄，保證將數據正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。 監查員須確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致 再交由兩名操作人員獨立地輸入數據庫中，并用軟件對兩份輸入結果進行比較 盲態審核 數據庫鎖定,臨床試驗數據管理流程圖,臨床試驗在線數據管理流程圖,五、統計分析,統計分析計劃書 統計分析集 缺失值及離群值 數據變換 統計分析方法 安全性評價,五、統計分析,（一）統計分析計劃書 統計分析計劃書由試驗統計學專業人員起草，并與主要研究者商定，其內容應比試驗方案中所規定的要求更為具體。 統計分析計劃書應形成于試驗方案和病例報告表確定之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后不能再作變動。,五、統計分析,（一）統計分析計劃書 統計分析計劃書的內容： 試驗目的，設計方法 統計分析集的定義與選擇 主要指標的定義、次要指標的定義 統計分析方法 臨床試驗的一般描述 基線的比較 療效的評價 安全性的評價,五、統計分析,(二)統計分析集 用于統計的分析集需在試驗方案的統計部分中明確定義，并在盲態審核時確認每位受試者所屬的分析集。 在定義分析數據集時，需遵循以下兩個原則： 使偏倚達到最小； 控制I類錯誤的增加。,統計分析集,意向性分析（簡稱ITT）的基本原則 主要分析應包括所有隨機化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機化對象的研究結果，但實際操作中往往難以達到。,統計分析集,全分析集（簡稱FAS） 是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。 在選擇全分析集進行統計分析時，對主要指標缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結轉(last observation carry forward, LOCF)。,統計分析集,受試者的“符合方案集” （簡稱PPS），亦稱為 “可評價病例”樣本。 它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。 將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,統計分析集,在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進行統計分析。當以上兩種數據集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性。當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。 在很多的臨床試驗中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應用符合方案集可以顯示試驗藥物按規定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。,統計分析集,對安全性評價的數據集 應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。,統計分析計劃,（三）缺失值及離群值 缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是重要指標（如主要的療效和安全性指標）必須填寫清楚。 對病例報告表中的基本數據，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。 試驗中觀察的陰性結果、測得的結果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區分。,統計分析計劃,離群值問題的處理 應當從醫學和統計學專業兩方面去判斷，尤其應當從醫學專業知識判斷。離群值的處理應在盲態檢查時進行，如果試驗方案未預先指定處理方法，則應在實際資料分析時，進行包括和不包括離群值的兩種結果比較，研究它們對結果是否不一致以及不一致的直接原因。,統計分析計劃,（四）數據變換 分析之前對關鍵