氣道重塑（重構） 及目前對策,兒童哮喘的2個特點,慢性氣道炎癥 由于氣道粘膜損傷，EOS、肥大細胞及淋巴細胞活化，導致氣道慢性炎癥；氣道上皮細胞的損害引起氣道高反應 氣道重塑 影響哮喘的進程，尚不清楚發生原因、起始時間及 對抗炎藥物治療的反應等,哮喘特點之一：AHR,氣道針對多種刺激的夸大了的收縮反應，是哮喘的基本特點和特征性定義 直接與肺部癥狀及疾病嚴重程度相關，并與氣道生長、成熟及肺功能降低有關 AHR遺傳度30%-66% 橫斷面研究顯示：父/母的哮喘病史是兒童AHR一個決定因素 CAMP研究發現父親的遺傳基因與AHR高度相關，是兒童哮喘嚴重程度的重要的獨立危險因素。在研究觀察期內，這種相關持續約4年，不受激素應用的影響,Raby BA, Am J Respir Crit Care Med, 2005;172:552-558,哮喘特點之二：氣道重塑（定義）,氣道重塑是指氣道壁各種細胞和分子組分發生的數量和/或組織學的一系列改變 氣道管腔側的改變包括上皮損傷、杯狀細胞增生、粘膜下層粘液腺增大和粘液過量分泌 上皮下區域的改變包括成纖維細胞/肌纖維細胞增殖和活化、大量細胞外基質（ECM）蛋白沉積、血管新生和重構、平滑肌細胞增生肥大 以上這些改變最終導致氣道壁增厚，在哮喘的發生率報道不一，約1692%的病例有支氣管管壁增厚，支氣管壁增厚程度與疾病的嚴重程度相關,McAnulty RJ. Models and approaches to understand the role of airway remodelling in disease. Pulm Pharmacol Ther. 2011 Oct;24(5):478-86.,氣道重塑的組織學改變,Mauad T, et al. Asthma therapy and airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1009,哮喘與氣道重塑,哮喘患者的氣道重塑是一個復雜的多細胞過程導致的結構改變1 這些結構改變被認為導致了肺功能降低，包括上皮損傷，皮下組織纖維化，氣道平滑肌（ASM）增生，杯狀細胞增生肥大，以及血管新生2 這些過程在個體患者中因病程和嚴重程度不同而各異2,Mauad T, Bel EH, Sterk PJ. Asthma therapy and airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1011 Sheharyar RD, Ravi KV, William WB. What effect does asthma treatment have on airway remodeling? Current perspectives. J Allergy Clin Immunol. 2011 Sep;128(3):439-48,氣道重塑病改變,上皮損傷、脫落、脆性增加。損傷程度與氣道反應性有關 基底膜增厚（上皮下纖維化）：是氣道重塑的主要變化，嚴重者厚度可為正常人的2倍 細胞外基質（ECM）糖蛋白沉積 杯狀細胞及粘液腺肥大 大、小氣道平滑肌（ASM）細胞肥大增生、組織增多，同時伴有對非特異刺激的收縮反應和收縮力增強，導致AHR 氣道神經組織變化,氣道重塑發生機制,通常觀點 氣道重塑與炎癥造成氣道的反復損傷和修復有關，伴有持續性慢性炎癥 關鍵介質：TGF- :強有力的致纖維細胞炎癥因子， 以下三方面途徑 -可刺激成纖維細胞合成和分泌ECM蛋白 -減少降解ECM酶的生成（如MMP） -增加ECM酶抑制劑的合成（如金屬蛋白酶抑制劑TIMP-1）,氣道炎癥和氣道重塑對氣道的影響,哮喘氣道重塑的整體模式圖,Lazaar AL, Panettieri RA Jr. Is airway remodeling clinically relevant in asthma? Am J Med 2003;115:652-9.,哮喘氣道重塑：病理表現,杯狀細胞及粘液腺增生 痰液分泌增加 氣道狹窄 氣道壁增厚,氣道平滑肌增生肥大 炎性產物和纖維化產 物增加 哮喘加重 氣道狹窄 氣道高反應性,血管新生 血管壁水腫 相關因子通透性增高,上皮下纖維化 哮喘加重 氣道高反應性 一定程度對抗氣道 狹窄 ？,上皮改變 氣道高反應性 削弱氣道屏障作用,C Bergeron, et al. Airway remodelling in asthma: From benchside to clinical practice. Can Respir J 2010;17:85-93,輕、中度哮喘兒童已出現基底膜增厚,支氣管活檢標本,Barbato A, Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 1;168(7):798-803.,輕、中度哮喘兒童： 氣道已伴有基底膜增厚,哮喘兒童,非哮喘兒童,Barbato A,. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 1;168(7):798-803.,中、重度哮喘兒童 氣道伴隨出現平滑肌增生,Regamey N, Am J Respir Crit Care Med. 2008 Apr 15;177(8):837-43.,CF：囊性纖維化 BX：非囊性纖維化支擴 CON：無下氣道疾病的兒童,中重度哮喘兒童氣道平滑肌占上皮下組織的27%，Benayoun研究的中重度哮喘成人氣道平滑肌占上皮下組織的比值接近（輕中度18%，重度40%），,難治性哮喘兒童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相當,Payne DN. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jan 1;167(1):78-82,19名哮喘（6-16歲），使用至少1,600 ug/天ICS，支氣管內膜活檢檢測基底膜厚度。 10 名非哮喘兒童（ 716 歲）和 三個成人組作為對照。三個成人對照組分別是8 名健康成人 (2142 歲)；10 名未使用過激素的輕度哮喘患者 (1841 歲)；以及 6 名致死性哮喘發作插管的病人，其中3 人對激素抵抗，3人正在使用激素治療，年齡2064歲. 將所有哮喘患者作為一組（n=35）進行分析，顯示基底膜增厚和年齡無，和哮喘病程長短也無關。因此有認為，這個研究說明RBM的增厚并不是進行性的，很可能在哮喘初期已經發生，且并非為炎癥驅動。哮喘是否應用ICS，均有RBM增厚,氣道重塑的后果,對氣道炎癥的影響 導致炎癥過程的持續和發展 對氣流阻塞的影響 氣道彈性降低，順應性下降 氣道平滑肌增厚易致支氣管痙攣，引起管腔狹窄 基底膜下膠原沉積、支氣管粘膜內成肌纖維細胞和彈性纖維增生導致氣道壁增厚、僵硬，這種阻力增加常難以逆轉，進行性加重 對氣道高反應性（AHR）的影響 是引起AHR的重要原因,曹衛軍，李強，劉忠令。支氣管哮喘的氣道重構與藥物治療。國際呼吸雜志。2007，27（19）:1486-1489,氣道重塑的臨床危害,C Bergeron, et al. Can Respir J 2010;17:85-93,加速肺功能下降 持續氣道高反應性 氣道彈性下降 日間/夜間癥狀加重 哮喘急性發作增加/加重 不可逆性氣流受限,氣道重塑的檢測方法,Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Tools used to measure airway remodelling in research. Eur Respir J. 2007 Mar;29(3):596-604.,MMPs/ TIMPs 平衡是氣道修復和重構的主要標志,哮喘TH2炎癥和氣道重塑對激素的反應,Holgate and Davies D.E. Davies, J. Wicks, R.M. Powell, S.M. Puddicombe and S.T. Holgate. Airway remodeling in asthma: new insights, J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 215-225.,ICS對基底膜厚度的影響,Sheharyar RD, et al. J Allergy Clin Immunol, 2011;128(3):439-48,HD-FP對基底膜厚度的影響,雙盲RCT、HD-FP（1500 g/d）治療 FP治療12m之后基底膜增厚有所改善，而2/3AHR的改善與氣道重塑的改善有關，提示氣道重塑對AHR的影響大于氣道炎癥,Ward C, et al. Thorax, 2002;57:309-16,HD-ICS對血管重構的影響,ICS可通過數種機制影響哮喘患者的血管重構，如抑制血管收縮反應、抑制促血管生長細胞因子/趨化因子（IL-8、GM-CSF、TNF- ）、抑制表達促血管生長分子的免疫細胞（嗜堿、嗜酸、肥大細胞等）的功能 HD-ICS可降低VEGF表達，減少上皮下血管數量,Chetta A, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:751-7,ICS對杯狀細胞化生和 粘液高分泌的影響,DeKluijver等發現，吸入BUD 400 g/d，連續2周后，氣道杯狀細胞數量減少 大鼠模型發現ICS可抑制氣道杯狀細胞化生,糖皮質激素與氣道平滑肌增殖,Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoid receptor in asthmatic bronchial smooth-muscle cells N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):560-74.,20名哮喘患者，8名肺氣腫患者，26名健康人的氣管平滑肌細胞，觀察糖皮質激素對于平滑肌細胞增殖的抑制作用。圖C示， 對于非哮喘人群，激素可以抑制上氣道平滑肌細胞的增生，而對于哮喘人群，激素的抗增生表現明顯較弱,ICS/LABA較ICS有更強的抗炎及抗重塑作用,Kelly等對14名哮喘患者抗原激發后24h行支氣管活檢，發現BUD400 g可減少ASM面積，但不能減輕抗原激發的成肌纖維細胞增生 該研究進一步發現，布地奈德/福莫特羅（400/12）能顯著減少ASM面積，同時也能減少成纖維細胞數量,Kelly MM, et al. J Allergy Clin Immunol,2010;125:349-56,LTRA 抑制變應原誘導的小鼠ASM增生,Henderson WR Jr, Tang LO, Chu SJ et al. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 1;165(1):108-16.,小鼠模型試驗,氣道平滑肌厚度 (m),0,5,10,15,20,25,30,35,生理鹽水,卵清蛋白,孟魯司特/ 卵清蛋白,p0.001,p0.001,p0.001,LTRA 抑制變應原誘導的小鼠氣道重塑,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA 抑制變應原誘導的小鼠氣道重塑,AW=airway; EP=epithelial cell; arrowheads indicate collagen deposition; arrows indicate airway mucus,小鼠模型試驗,A生理鹽水 B卵清蛋白 C卵清蛋白+ 孟魯司特 D卵清蛋白+ 地塞米松 E卵清蛋白+ 孟魯司特 + 地塞米松,A,B,C,D,E,50 M,50 M,50 M,50 M,50 M,LTRA對平滑肌細胞和膠原沉積的干預作用,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA可抑制對激素抵抗的小鼠氣道結構改變,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA抑制氣道肌成纖維細胞增殖,Kelly, Montelukast Treatment Attenuates the Increase in Myofibroblasts Following Low-Dose Allergen Challenge, Chest，2006,20名輕度哮喘患者分別分入安慰劑組，孟魯司特組，進行8周的治療，對比治療前后患者在LDAC（低劑量變應原激發 ）后氣道肌成纖維細胞的減少情況，如圖所示，孟組（實線）相對安慰劑組（虛線）顯著的減少了氣道成纖維細胞的增殖。,半胱氨酰白三烯經典作用,收縮氣道平滑肌 促進炎癥細胞在氣道的聚集和粘附 增加粘液分泌，降低纖毛轉運能力 增加血管通透性 引起氣道高反應性 引起氣道重塑,林江濤、殷凱生，哮喘防治新進展專題筆談，人民衛生出版社，第1版，2008；134-41,白三烯調節劑的藥理作用,抗炎作用 -降低氣道組織EOS水平,縮短EOS壽命 -抑制炎癥介質和細胞因子釋放（主要抑制TH2類） -誘導炎癥細胞凋亡（EOS,淋巴細胞）【泊比司特】 降低氣道高反應 擴張支氣管，改善肺功能 抑制氣道重塑,林江濤、殷凱生，哮喘防治新進展專題筆談，人民衛生出版社，第1版，2008；134-41 Mullol J, J Biol Regul Homeost Agents. 2010;24(4):403-11.,LTRA抑制氣道重塑的機制,抑制氣道內EOS浸潤和脫顆粒，阻斷產生CysLTs的主要細胞EOS的作用 抑制LTD4對ASM的分裂刺激 抑制氣道上皮細胞生長因子受體（EFGR）表達，從而減少杯狀細胞化生 抑制LTD4刺激肌成纖維細胞產生膠原沉積,LAMA對氣道重塑的影響,在急性哮喘模型，噻托溴銨無抗炎活性 在慢性哮喘模型，噻托溴銨能顯著減輕平滑肌增厚和氣道周圍膠原沉積、抑制炎性細胞浸潤和Th2類細胞因子產生 噻托溴銨尚可抑制M3受體表達、上調M2受體表達,Ji Young Kang, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35,噻托溴銨在急、慢性哮喘模型中BALF細胞總數及分類的影響,Ji Young Kang, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35,部分生物制劑對哮喘氣道重塑的作用,抗IgE抗體 一項小鼠慢性哮喘模型試驗顯示，抗IgE治療可抑制氣道炎癥，同時可改善部分重塑指標如肺組織膠原、羥脯氨酸和平滑肌肌動蛋白含量； 動物試驗及臨床研究提示抗IgE可能是干預氣道重塑的較好方法 抗IL-5抗體 動物實驗提示阻斷IL-5有可能通過抑制EOS分泌TGF- 而干預氣道重塑,結 語,氣道重塑（重構）是種多細胞參與的復