類風濕關節炎 （rheumatoid arthritis，ra),主要內容,概述 病因 發病機制 病理 臨床表現 實驗室和其他檢查 診斷標準 鑒別診斷 治療,ra是一個累及周圍關節為主的系統性炎癥性自身免疫病。主要表現為慢性、對稱性、進行性多關節炎 關節滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關節軟骨、骨和肌腱等，導致關節破壞，最終關節畸形和功能喪失 ra多見于中年女性，患病率:我國0.32%0.36%，歐美為1% 60%70%的ra患者在活動期血清中出現類風濕因子（rheumatoid factor, rf）,概 述,尚不完全清楚 （一）感染因子：病毒（eb病毒、逆轉錄病毒）細菌（結核桿菌、奇異變形桿菌） 支原體 改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表達 活化b細胞、t細胞和巨噬細胞，釋放細胞因子 分子模擬(molecular mimicry) （二）遺傳傾向 流行病學調查顯示有一定的遺傳傾向 易感基因：hla-dr、hla-dq以及hla以外的某些基因被證明 與ra的發病、發展有關，即ra是一個多基因的疾病,病 因,機體免疫功能異常 抗原（ag）進入人體 th細胞活化 分泌細胞因子等 b細胞活化 漿細胞 分泌rf和其他抗體，形成免疫復合物 關節炎等炎癥病變 抗原（ag） 滑膜的巨噬細胞活化，th細胞浸潤 il-2、ifn-、tnf-、il-1、il-6、il-8增多 滑膜炎 滑膜細胞出現不正常凋亡過程,發病機制,ra的基本病理改變滑膜炎（synovitis） 急性期滑膜炎：滲出性和細胞浸潤 慢性期滑膜炎：滑膜細胞增生，間質層大量炎癥細 胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成 軟骨和 骨破壞 關節外病變的病理改變血管炎（vasculitis）,病 理,80%患者3550歲發病，女:男=3:1 起病緩慢、隱匿，少數急劇 呈慢性病程、反復發作 一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等 關節炎特點：主要累及小關節，尤其是手的對稱性多關節炎,臨床表現,關節表現,晨僵(morning stiffness) 持續時間較長，見于95%以上的患者，是病情活動指標之一 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對稱性、持續性 關節腫脹(swelling) 因關節腔內積液、關節周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起 關節畸形(joint deformity) 晚期，如關節強直、尺側偏斜、屈曲畸形等,峰谷畸形,頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓 肩、髖關節受累 局部疼痛和活動受限，很難發現腫脹 顳頜關節受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限,特殊關節表現,1. 類風濕結節(rheumatoid nodules) 多位于關節隆突及受壓部位的皮下，提示ra病情活動 2. 類風濕血管炎 可出現在任何系統 3. 肺損害 肺間質病變 肺結節樣改變 胸膜炎,關節外表現,類 風 濕 皮 下 結 節,雷諾現象,4.心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現 5.胃腸道表現 上腹痛、惡心、黑便等，應注意抗風濕藥物的損傷 6.腎損害 抗風濕藥物可能引起腎損害；長期ra可并發淀粉樣變性,7.神經病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關節的類風濕病變引起 腕管綜合征：正中神經在腕關節處受壓引起 多發性神經炎：小血管炎的缺血性病變引起 8.血液系統病變 貧血、白細胞減少、血小板增多或減少,fetly綜合征（fetly syndrome） ra伴有脾大、中性粒細胞減少等 干燥綜合征（sjgrens syndrome, ss） 約30%40%ra患者有繼發性ss，表現為干燥性角結膜炎和口干燥征 猖獗齲,類風關膝關節病變,類風關膝關節破壞,類風關侵及環樞關節，環樞關節半脫位，頸髓上端受壓。,類風關 血小板異常升高,類風關膝關節骨髓腔內炎性病變,實驗室和其他檢查,血常規(blood routine) 輕至中度貧血。活動期可有血小板增高 紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,esr) 觀察疾病活動性和嚴重性的指標 c反應蛋白(c reactive protein,crp) 觀察疾病活動性和嚴重性的指標,自身抗體檢查,類風濕因子（rheumatoid facter,rf） 有igm、1gg和iga型 臨床igm型rf多見，見于約70的患者，其滴度與ra的活動性和嚴重性呈比例 rf也見于其他疾病，如其他結締組織病、肺結核和惡性腫瘤等 5的正常人出現低滴度的rf,抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, aka) 抗核周因子(anti-perinuclear factors,apf)抗體 抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,afa) 抗環瓜氨酸肽抗體 (anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-ccp) 上述各抗體對ra的敏感性較rf低，特異性90，較rf高，有助于ra的早期診斷,抗角蛋白抗體譜,名稱 陽性率（%） 特異性（%） rf 6070 86 aka 4473 90 apf 4866 92 afa 4769 93 anti-ccp 4782 96,ra相關的自身抗體,其他免疫學檢查,免疫復合物 (immunocomplex, ic) 70患者血清中出現各種類型的免疫復合物，尤其是活動期和rf陽性的ra患者 補體(complement, c) 急性期和活動期，患者血清補體升高；伴有血管炎者可出現低補體血癥,關節滑液(synovial fluid) 正常膝關節腔滑液不超過3.5ml； 關節有炎癥時滑液增多 正常滑液中wbc 200106/l，粘度高； 關節炎滑液wbc (200075000)106/l， 中性粒細胞占優勢，粘度差 類風濕結節的活檢 呈血管炎改變,其他輔助檢查,關節x線檢查 關節病變的分期 i 期 關節端的骨質疏松； ii期 關節間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關節面出現蟲鑿樣破壞性改變； 期 關節半脫位和關節破壞后的纖維性和骨性強直 ct：可以顯示在x線片上尚看不出的骨破壞 mri：可以顯示關節軟組織早期病變 ect：可顯示全身骨骼及關節情況,影像學檢查,medical affairs,關節影像,x線,ect,關節功能狀態分級（美國風濕病學會）,級：能照常進行日常生活和各項工作 級：可進行一般的日常活動和某種職業工作， 但參與其他項目活動受限 級：可進行一般的日常活動，但參與某種職業 工作或其他項目活動受限 級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限,美國風濕病學會于1987年修訂的ra分類標準 一些早期或不典型的患者，需結合ra臨床特點， 結合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進行綜合分析。,診斷標準,ra分類標準 （美國風濕病學會1987年）, 晨僵持續1小時(每天)，病程至少6周； 有3個或3個以上的關節腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關節腫，至少6周； 對稱性關節腫，至少6周； 有皮下結節； 手x線片改變(至少有骨質疏松和關節間隙的狹窄)； 血清rf含量升高（1:32) 滿足4條或4條以上并排除其他關節炎即可診斷為ra,acr/eular2010 ra分類標準,總評分大于6分則提示為確定的ra,鑒別診斷,強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，as) 銀屑病關節炎(psoriatic arthritis，pa) 骨關節炎(osteoarthritis，oa) 痛風(gout) 結締組織病所致的關節炎,如ss、系統性紅斑狼瘡（sle） 其他病因的關節炎:風濕性關節炎，反應性關節炎等,骨性關節炎,痛風,痛 風,痛風x線檢查,強直性脊柱炎,治 療,目的 減輕關節腫痛和關節外的癥狀 控制關節炎的發展，防止和減輕關節的破壞， 保持受累關節的功能 促進已破壞的關節骨的修復 措施：一般性治療、藥物治療、外科手術治療等，其中以藥物治療最為重要 早期診斷、早期治療是ra治療的關鍵,一般性治療,休息 急性期關節制動 恢復期關節功能鍛煉 心理康復治療,藥物治療,(一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nsaids ) 作用機制：通過抑制環氧酶(cox)的作用，減少前列腺素合成，產生抗炎止痛作用。cox有兩種同功酶 (cox-1，cox-2) 不能更改病程和預防關節破壞 不良反應：胃腸道反應、水腫、血壓升高、血細胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項：劑量個體化， 只有在一種nsaids足量使用12周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種nsaids。老年人宜選擇半衰期短的nsaids,dmards具有改善和延緩病情進展作用，較nsaids發揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥 ra一經診斷即開始dmards治療。首選甲氨蝶呤（mtx），并 將其作為聯合治療的基本藥物。如患者對mtx不能耐受，可改來氟米特或其他dmards,（二）改變病情抗風濕藥 (disease modifying antirheumatic drugs，dmards),藥物,起效時,間,(,個月,),常用劑,量,(,mg,),給藥,途徑,毒性反應,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,靜注,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、,脫發，偶有骨髓抑制、肝臟毒,性，肺間質變（罕見但嚴重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道,不耐受。,對磺胺過敏者不宜服用,來氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹瀉、瘙癢、可逆性轉氨酶升,高，脫發、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,頭暈、頭痛、皮疹、,視網膜毒,性、心肌損害，禁用于竇房結,功能不全，傳導阻滯者,常用于ra的dmards,啶,常用于,ra,的,dmards,藥物,起效,時間,(,個月,),常用劑量,(,mg,),給藥,途徑,毒性反應,羥氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網,膜毒性，禁用于竇房結功能,不全，傳導阻滯者,金諾芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板減少、蛋白尿，,但發生率低，腹瀉常見。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感樣癥狀（如發熱、胃,腸道癥狀、肝功能異常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味覺障礙、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴,重自身免疫病,糖皮質激素在類風濕關節炎中的應用,最初應用糖皮質激素治療ra是在1948年; kendall、reichstein和hench也因此獲得了諾貝爾醫學獎。,爭議,雖然糖皮質激素在ra中的應用已有近60年的歷史，但關于在ra患者是否應該應用糖皮質激素以及應用多大劑量仍然存在爭議,目前大多數學者認同的觀點,小劑量糖皮質激素（=15mg/d）能明顯緩解ra的關節腫痛癥狀，并能控制其病情進展； 除小劑量糖皮質激素外，在某些特殊情況下ra患者還可以使用大劑量皮質激素。,糖皮質激素劑量,臨床常用糖皮質激素的主要特點,糖皮質激素在ra中的作用 - 可迅速緩解癥狀 - 作為dmards起效前的“橋梁”作用,gcs副作用的受累器官,腎上腺萎縮 代謝糖尿病， cushings綜合征，脂代謝異常 心血管系統高血壓 、血栓形成、血管炎 消化系統消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎 中樞神經系統行為、認知、情緒改變 免疫系統廣泛抑制，潛在病毒激活 骨骼肌肉系統骨質疏松和骨壞死，肌肉萎縮， 生長停滯 腎臟排鉀、保鈉 皮膚痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口 愈合延遲 眼青光眼，白內障,糖皮質激素的應用原則,不需要大劑量時用小劑量 能短期使用者不長期使用 待病情穩定后，逐漸減量，并尋找最小維持量； 切忌突然停藥，以免出現“反跳”致使病情加重。 治療過程中注意補充鈣和維生素d防止骨質疏松。,靶向治療(targeted therapy),針對ra發病的一定環節 - 主要藥物是生物試劑(蛋白質),medical affairs,類風濕關節炎治療藥物的百年進展,針對性藥物開始于生物治療,阿那白滯素 il-1,類固醇激素,阿司匹林,sasp/羥氯喹,來氟米特,類克、恩利,mtx,生物制劑,tnf-a為靶目標的制劑：infliximab, etanercept, adalimumab il-1: anakinra 以t細胞為靶細胞的治療：ctla-4ig 以b細胞為靶細胞的治療：cd20單抗（美羅華）,tnf抑制劑在ra中的應用,ra的發病機理,激發免疫反應及炎癥反應,溶酶體酶 蛋白水解酶 金屬蛋白酶 超氧陰離子,吞噬細胞增殖,補體活化系統,激活t細胞 巨噬細胞 滑膜細胞 釋放細胞因子，炎性物質 (il-1,tnf,破骨細胞活化因子),免疫復合物形成,b細胞激活,致病抗原,組織損傷,medical affairs,類風濕性關節炎患者關節內細胞因子失平衡,medical affairs,tnf的合成與作用方式,medical affairs,tnf的主要作用,medical affairs,tnf在ra中的核心地位,目前已在中國上市的tnf抑制劑,英夫利西單抗（infliximab）:類克（楊森） 依那西普（etanercept）：益賽普（中信國建） 阿達木單抗（ adalimumab）：修美樂（雅培） 依那西普（etanercept）：恩利（輝瑞）,腫瘤壞死因子的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)igg1k 單克隆抗體； 通過結合具有生物學活性的可溶性和膜結合型腫瘤壞死因子，抑制腫瘤壞死因子與受體的結合。,infliximab (remicade)類克,用法用量,靜脈用藥 標準的治療劑量是3mg/kg，開始以 0 周、2 周和第 6 周為負荷量治療，以后每 8 周用 1 次維持治療。 如果療效較差，劑量可增加到10mgkg，給藥間隔可縮短到每4周給藥。,etanercept (enbrel)益賽普,是一種人工合成的可溶性tnf-受體融合蛋白 通過特異性地與tnf-結合，競爭性地阻斷tnf-與細胞表面的腫瘤壞死因子受體結合 但不能溶解產生腫瘤壞死因子的細胞,用法用量,成人每次 25mg 皮下注射，每周2次(半衰期3-4天） 417 歲的患者用量為0.4mg/kg，最大劑量每次不超過 25mg,阿達木單抗(adalimumab),是一種完全人源化的重組腫瘤壞死因子 igg1單克隆抗體，可高親和力地結合人腫瘤壞死因子，溶解表達腫瘤壞死因子的細胞，破壞其與受體結合； 它與英夫利昔單抗的作用機制相同，但由于它是完全人源化的，因此比英夫利昔單抗有較低的免疫原性，很少引起自身免疫反應。,用法用量,推薦的藥物劑量是40mg，隔周1次（半衰期為16天），皮下注射。,1、雷公藤 雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 飯后服 不良反應：性腺抑制、胃腸道反應、骨髓抑制、可逆性肝酶升高 2、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應：大便次數增多，輕度納差等,（四）植物藥,中醫藥治療,概述 病因病機 辯證論治 針灸推拿導引,概述,類風關屬中醫“痹病”范疇。痹病泛指機體正氣不足，衛外不固，邪氣趁虛而入，致使氣血凝滯，經絡痹阻，引起相關關節系統疾病的總稱。內經分內痹和外痹，如五臟痹、六腑痹、奇恒之腑痹、五體肢節痹。所謂肢節痹病，系以肢體經絡為風寒濕熱之邪所閉塞，導致氣血不通，經絡痹阻，引起肌肉、關節、筋骨發生疼痛、酸楚、麻木、重著、灼熱、屈伸不利，甚或關節腫大變形為主要臨床表現的病癥。,病因病機,本病與外感風寒濕熱之邪和人體正氣不足有關。風寒濕等邪氣，在人體衛氣虛弱時容易侵入人體而致病。汗出當風、坐臥濕地、涉水冒雨等，均可使風寒濕等邪氣侵入機體經絡，留于關節，導致經脈氣血閉阻不同，不通則痛、正如素問痹論所說：“風寒濕三氣雜至，合而為痹。”根據感受邪氣的特性，常分為行痹(風痹)、痛痹(寒痹)、著痹(濕痹)。若素體陽盛或陰虛火旺，復感風寒濕邪，邪從熱化或感受熱邪，留注關節，則為熱痹。總之，風寒濕熱之邪侵入機體，痹阻關節肌肉筋絡，導致氣血閉阻不通，產生本病。,中醫鑒別診斷,肢節痹病久治不愈，因肢體活動困難，漸見痿瘦，而與痿病相似，其鑒別關鍵在于痿病表現為肢體痿弱，羸瘦無力，行動艱難，甚至癱軟于床，但肢體關節多無疼痛，而痹病卻以疼痛突出。,辯證論治,以祛邪活絡，緩急止痛為其大法。 分清輕癥，重癥，急癥，惡侯。 把握扶正與祛邪的關系。,行痹,癥狀：肢體關節酸痛，游走不定，不拘上、下、左、右肢體關節，病或數時，或一二日，或三五天，日輕夜重，急性期者亦紅亦腫觸之熱感，惡風，喜暖，顏面淡清而兩顴微紅，舌質紅，苔白微膩，脈多浮緊，也可有沉緊之象。 治法：宣痹通絡為主，佐以疏風之品。 方藥：宣痹達經湯或防風湯