中國醫(yī)師藥師培訓(xùn)課件,抗菌藥物臨床合理應(yīng)用中的若干問題 SOME PROBLEMS OF CLINICAAL APPLICATION OF ANTIBACTERIAL DRUGS IN APPLICATION 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院-北京積水潭醫(yī)院 衛(wèi)生部中國國家處方集、合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)辦公室 張石革 jst_ 2016年8月10日- 河北石家莊市,4/6/2019,1區(qū),抗菌藥物臨床合理應(yīng)用 中的若干問題,匯報(bào)提綱: 1.抗菌藥物概述與回顧 2.圍術(shù)期預(yù)防性用藥的原則 3.抗菌藥物的分型與給藥時(shí)間 4.抗菌藥物應(yīng)用中的若干問題 (類型、給藥時(shí)間、聯(lián)合用藥、降階梯、序貫、皮膚試驗(yàn)) 5.抗菌藥物應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)和毒性 5,4/6/2019,2,4/6/2019,3,抗菌藥物的概述,一、抗菌藥物的概述與回顧 20世紀(jì)的中、后期是抗菌藥物(Antimicrobial Drugs)業(yè)績(jī)輝煌的歷史瞬間，從1935年德國藥學(xué)家多馬克推出的百浪多息(Prontosil)，紅色染料-磺胺，到1941年英國微生物學(xué)者弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)并由錢恩合成的青霉素(Penicillin)應(yīng)用于臨床，成為抗梅毒感染治療的主藥，開拓了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。 此后，氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、多肽類、糖肽類和氟喹諾酮類藥相繼上市，使有效地治療各種細(xì)菌感染的幻想成為可能，為人類的繁衍生息作出杰出的貢獻(xiàn)。,4/6/2019,4,抗菌藥物的概述,抗菌藥物的回顧 抗菌藥物的問世改變了人類歷史，它賦予醫(yī)師治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等傳染病。沒有抗菌藥物，許多活在今天的成年人，或許在嬰兒或青年時(shí)期就已夭折。沒有抗菌藥物，在1938后的15年里，一百萬人將死于流感和肺炎；七萬多母親將死于產(chǎn)褥熱；十三萬人將死于梅毒。 20世紀(jì)50年代美國出版藥物的奇跡指出：感謝抗生素！從1920年美國人均壽命為54歲而到今天的75歲，在所延長的21年的歲月里，首要?dú)w功于抗菌藥物。中國人亦是如此!,4/6/2019,5,抗菌藥物的概述,青霉素作用胞膜黏肽，使大腸埃希桿菌胞壁膨脹,4/6/2019,6,抗菌藥物的概述,青霉素使大腸埃希桿菌細(xì)胞壁過度膨脹-破裂,4/6/2019,7,抗菌藥物的概述,4/6/2019,8,抗菌藥物的概述,一、-內(nèi)酰胺類抗生素 (一)青霉素類抗生素：天然、半合成青霉素 1941年 (二)頭孢菌素類抗生素：第1、第2、第3、第4代頭孢菌素 1962年 (三)其他非典型-內(nèi)酰胺類抗生素：1.頭霉素類抗生素 1980年 2.碳頭孢烯抗生素 1970年 3.氧頭孢烯抗生素 1981年 4.單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 1984年 (四)-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)方制劑 1978年 二、氨糖苷類抗生素 1949年 三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1952年 四、四環(huán)素類抗生素 1948年 五、林可霉素類抗生素 1962年 六 多肽類抗生素：1糖肽類；2.鏈肽類;3.環(huán)脂肽類 1954年 七、酰胺醇類抗生素和其他抗生素 1967年 八、抗結(jié)核病藥 1949年 九、抗麻風(fēng)病藥 1943年 十、氟喹諾酮類化合物 1963年 十一、磺胺藥 1935年 十二、硝基呋喃類化合物,抗菌藥物的概述,(二)抗菌藥物的作用靶位與藥理學(xué)特點(diǎn) 1.破壞和抑制胞壁黏肽：破壞胞壁(破損)，阻礙黏肽合成(青霉素、頭孢菌素、磷霉素)。 2.細(xì)胞膜：影響胞膜表面活性,改變細(xì)胞膜的通透性(多肽類的兩性霉素B、粘菌素、多粘菌素、制霉菌素) 3.細(xì)胞糖肽:抑制胞壁糖肽聚合物合成，阻礙胞壁黏肽合成(糖肽類的萬古、去甲萬古霉素)。 4.抑制蛋白質(zhì)合成：合成異常蛋白，阻礙已經(jīng)合成的蛋白釋放：(1)核糖體30s：(氨基糖苷類、四環(huán)素類)； (2)核糖體50s：(大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、氯霉素) (3)抑制微生物胞脂質(zhì)的生物合成：(咪唑類抗真菌藥),4/6/2019XIJUN,9,抗菌藥物的概述,5.抑制核酸合成:抑制細(xì)菌生命中核酸合成: (1)DNA旋轉(zhuǎn)酶：(氟喹諾酮類) (2)作用于RNA聚合酶:(利福霉素類) (3)破壞DNA鏈:(硝基呋喃類) (4)阻抑DNA合成(5-氟胞嘧啶、灰黃霉素) (5)影響RNA合成：(抗結(jié)核藥利福平) 6.抑制葉酸合成：抑制細(xì)菌繁殖中所需的營養(yǎng)葉酸 (1)二氫葉酸含成酶：磺胺類 (2)四氫葉酸含成酶：甲氧芐啶 7.抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成:(抗結(jié)核藥異煙肼、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺),4/6/2019,10,抗菌藥物的概述,但60年后，自碳青霉烯抗生素比阿培南(Biapenem)美國Wyeth公司于2002年問世；環(huán)脂肽類抗生素達(dá)托霉素(Deptomycin)由美國Cubist公司于2004年在美國上市；第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素賽紅霉素(Cethromycin)由美國Abbott公司于2004研制 第5代頭孢菌素的頭孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司開發(fā),2008年上市； 德國先靈葆雅公司研制第3代三唑類抗真菌藥泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美國和歐盟上市。 抗生素的研發(fā)速度越來越慢。“后抗生素時(shí)代”已為時(shí)不遠(yuǎn)！,4/6/2019,11,4/6/2019,12,抗菌藥物新藥量和死亡數(shù),抗菌藥物的概述,(三)現(xiàn)狀微縮(三項(xiàng)危機(jī))： 1.抗菌藥物的研發(fā)和上市速度越來越慢，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于上世紀(jì)80年代抗生素的頂峰時(shí)期;(后時(shí)代) 2.迄今，幾乎沒有一種抗菌藥物能夠幸免耐藥性！據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：耐紅霉素的金黃色葡萄球菌已超50，耐頭孢菌素的菌株幾達(dá)40，耐氟喹諾酮的菌株已達(dá)5075，臨床分離葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥超過90%。(制勝焦點(diǎn)) 3.世界、WHO和中國政府對(duì)合理應(yīng)用的干預(yù)力度和行政管理日趨增強(qiáng)。問責(zé)出臺(tái)。(高壓) 肖永紅.細(xì)菌耐藥：挑戰(zhàn)與對(duì)策J.中國執(zhí)業(yè)藥師雜志，2011年，18(6):3-5.,4/6/2019,13,抗菌藥物的概述,表1.衛(wèi)生部歷年對(duì)抗菌藥物應(yīng)用的管理政策 - 年份 文件名稱 文號(hào) 2004年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則醫(yī)衛(wèi)發(fā)2004285號(hào)文件 2008年衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理 的通知 衛(wèi)生部200848號(hào)文件 2009年衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號(hào)文件 2011年關(guān)于做好全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整頓活動(dòng)的通知 衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)201156號(hào)文件 2012年抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法衛(wèi)生部201284號(hào)文件 2013年進(jìn)一步開展全國抗菌藥物臨 衛(wèi)生部醫(yī)政發(fā)201337號(hào) 床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知 2014年 關(guān)于做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知 201年 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用品種選擇 -,4/6/2019,14,抗菌藥物的概述,表2.衛(wèi)生部關(guān)于抗菌藥物應(yīng)用的監(jiān)測(cè)系統(tǒng) - 系統(tǒng)名稱 主要工作 成立時(shí)間 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì) 制訂政策 2009年 抗菌藥物合理應(yīng)用委員會(huì) 實(shí)施、培訓(xùn)、檢查 2011年 衛(wèi)生部細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng) 監(jiān)測(cè)細(xì)菌耐藥性 2005年 衛(wèi)生部、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)中心 2004年 衛(wèi)生部、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)全國合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 2009年 衛(wèi)生部中國國家處方集辦公室 制訂和修改處方集 2008年 ,4/6/2019,15,抗菌藥物的概述,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀 眾所周知,抗菌藥物是最被濫用藥物之一，圍術(shù)期預(yù)防性用藥則是重災(zāi)區(qū)，尤其是亞洲(包括使用率、應(yīng)用強(qiáng)度)。依據(jù)統(tǒng)計(jì)，國外住院患者使用抗菌藥物處方率為30，美國為20，我國達(dá)6780。近年來，部分醫(yī)師過分依賴抗生素來預(yù)防圍術(shù)期感染，甚至濫用，致使耐藥菌株越來越多，甚至多重耐藥菌。 中國住院患者平均使用率 79%(50%) 中國門診患者平均使用率 56%(15%) 英國使用率 22% 美國使用率 20%,4/6/2019,16,抗菌藥物的概述,1.抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀-應(yīng)用強(qiáng)度超標(biāo) 2009年度我國AUD=80.1DDD/人百張床位 2010年度我國AUD=77.6DDD/人百張床位(衛(wèi)生部指標(biāo)40.0DDD/人百張床位;國際指標(biāo)30.0DDD/人百張床位)， 且不同醫(yī)院之間的AUD相差極大! 2009年度最大AUD為179.6,最小為35.7,相差近5倍; 2010年度最大AUD為183.6,最小為34.0,相差5倍多; 目前，可供臨床應(yīng)用的抗菌藥物(通用名稱單體)212種;市場(chǎng)流通抗菌藥物的品規(guī)數(shù)5000多種。年產(chǎn)21萬噸，出口3萬噸,人均消費(fèi)11g/年。 何綏平.抗菌藥物分級(jí)管理的原則J.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2012，12（12）：1037-1039,4/6/2019,17,抗菌藥物的概述,2.抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀一項(xiàng)調(diào)研結(jié)果 2007年，衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所按照衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，對(duì)全國118所(n=1188 家+10%)三甲醫(yī)院圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥情況調(diào)研，結(jié)果嚴(yán)重不合理 3557例手術(shù)，預(yù)防用藥平均總天數(shù)：1類切口7.4d；2類切口7.6d；3類切口10.5d。 1類切口預(yù)防性用藥集中在3代頭孢菌素、氟喹諾酮類、頭孢菌素+內(nèi)酰酶抑制劑、2代頭孢菌素、硝基咪唑類等；選擇1代頭孢菌素的病例僅為15.9%。 崔德健，黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會(huì)議記要J.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志,2010年,10(3)：194.,4-196,18,抗菌藥物的概述,表3.我國臨床圍術(shù)期預(yù)防性用藥5年簡(jiǎn)況(%) 年份 2006年 2007年 2008年 2009年 2010年 術(shù)前0.5-2h 33.4 31.8 39.2 40.1 45.8 大于術(shù)前2h 15.8 18.9 17.8 19.4 21.4 手術(shù)當(dāng)日 50.8 49.3 43.0 40.4 32.8 一類切口人 7.4 7.0 7.0 7.3 6.4 均用藥天數(shù)(d) ,4/6/2019,19,4/6/2019,20,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,衛(wèi)生部84號(hào)文件中抗菌藥物臨床應(yīng)用的若干問題需要思考: 1.抗菌藥物管理(分級(jí)、品規(guī)、應(yīng)用強(qiáng)度、管理) 2.感染預(yù)防用藥與治療用藥的區(qū)別(圍術(shù)期用藥) 3.抗菌藥物類型(PD/PK)的給藥時(shí)間 4.抗菌藥物臨床應(yīng)用中的主要風(fēng)險(xiǎn) 5.抗菌藥物臨床應(yīng)用中的若干問題 (1)降階梯治療；(2)序貫治療；(3)聯(lián)合治療；(4)皮膚敏感試驗(yàn);(5)注射溶劑；(6)靜脈滴速。,4/6/2019,21,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,二.預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的意義分水嶺 預(yù)防性用藥與治療用藥的概念截然不同！ 預(yù)防性用藥是在感染尚未發(fā)生之前開始用藥，主要因?yàn)榛颊呔哂袑⒔?jīng)歷感染高危因素(手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、侵襲性操作)的經(jīng)歷，要有明確的時(shí)間性和目標(biāo)性。預(yù)防手術(shù)所致的感染，應(yīng)強(qiáng)調(diào)在手術(shù)操作時(shí)人體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，術(shù)后則應(yīng)盡快停用。 長時(shí)間預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物不但失去預(yù)防的意義，且可能誘發(fā)耐藥、更為嚴(yán)重的難治性感染的可能(二重感染-口腔、腸道、肺部、陰道)，甚至死亡！,4/6/2019,22,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,1.分清手術(shù)類別和選藥 (1)一類手術(shù)(無菌):一般不推薦應(yīng)用!但對(duì)創(chuàng)面大，一旦發(fā)生感染后果嚴(yán)重；有人造物遺留病例如心臟人工瓣膜、血管搭橋、關(guān)節(jié)置換術(shù)、頭顱、眼內(nèi)手術(shù)、永久性心臟起博器放置；高齡或免疫缺陷者等高危人群 (2)二類手術(shù)(無菌-污染)：空腔臟器術(shù)，如消化道、肺、支氣管、氣管、泌尿生殖道術(shù)； (3)三類手術(shù)(污染和感染):如腸道手術(shù)、嚴(yán)重的組織損傷及污染的創(chuàng)傷手術(shù)；大面積燒傷；器官移植術(shù)；特殊情況有引發(fā)感染可能性的病例，如糖尿病、粒細(xì)胞減少、接受腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤藥治療者。而術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)屬于抗菌藥物治療性應(yīng)用。 許恒忠.我院外科系統(tǒng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素評(píng)價(jià)J.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志,2008，8(2)：94,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2.分清手術(shù)類別和易感菌株 (1)心臟、頭頸、胸腹、四肢：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌頭孢唑林、頭孢拉定 (2)腹腔、盆腔、空腔臟器：大腸桿菌、腸桿菌(產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌)、肺炎克雷白桿菌頭孢呋辛 (3)食管、下消化道(膽、闌尾、結(jié)直腸)：厭氧菌(脆弱類桿菌、梭狀芽孢)、革蘭陰性菌頭孢呋辛、頭孢噻肟+硝基咪唑 (4)泌尿道：革蘭陰性菌頭孢唑林、頭孢呋辛 (5)婦產(chǎn)生殖：革蘭陰性菌、腸球菌、B族鏈球菌、厭氧菌頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟+硝基咪唑 對(duì)青霉素和頭孢菌素過敏者，針對(duì)革蘭陽性球菌可選克林霉素，針對(duì)桿菌可用氨曲南，或兩者聯(lián)合使用。,4/6/2019,23,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,3.分清手術(shù)類別和感染率不同 表4.不同手術(shù)切口的感染率 手術(shù)切口類別 感染幾率% 一類手術(shù)(無菌) 1 二類手術(shù)(無菌-污染) 7 三類手術(shù)(污染和感染) 20 污穢-感染手術(shù) 40 北京11家三甲醫(yī)院對(duì)2002-2005年(n=2202)骨科手術(shù)感染率為0.14%，其中一類手術(shù)切口為0.09%，二類為0.65%，三類為1.78%。符合國外研究結(jié)果，不同切口的感染率顯著不同 李紅，王洪源，趙愛民.骨科手術(shù)部位感染分析J.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18(10)：1384-1392.,4/6/2019,24,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,表5.各類手術(shù)最易感染病原菌及預(yù)防性用藥選擇 手術(shù)種類 最易引起感染病原菌 用藥選擇 心臟手術(shù) 金葡、凝固酶陰性葡萄菌 頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛 神經(jīng)外科手術(shù) 金葡、凝固酶陰性葡萄菌 頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛 血管、乳房、頭頸外科 金葡、凝固酶陰性葡萄菌 頭孢唑林、頭孢拉定 經(jīng)口咽黏膜切口手術(shù) 金葡、鏈球菌、厭氧菌(消化鏈球菌) 頭孢唑林、頭孢拉定+甲硝唑 植入和假體手術(shù) 金葡、凝固酶陰性葡萄菌 頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛 矯形外科手術(shù) 金葡、凝固酶陰性、陰性桿菌 頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛 胸外科手術(shù) 金葡、肺炎、凝固酶陰性、陰性桿菌 頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢呋辛 腹部外科及疝 金葡、凝固酶陰性葡萄菌 頭孢唑林、頭孢拉定 胃、十二指腸手術(shù) 陰性菌、鏈球、口咽厭氧菌(消化鏈球菌) 頭孢呋辛、頭孢美唑 膽道手術(shù) 陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌) 頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢呋辛 闌尾手術(shù) 陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌) 頭孢呋辛或頭孢哌酮+甲硝唑 結(jié)腸、直腸手術(shù) 陰性菌、厭氧菌(脆弱類桿菌) 頭孢呋辛、噻肟或頭孢哌酮+甲硝唑 泌尿外科手術(shù) 陰性菌 頭孢唑林、頭孢呋辛 婦產(chǎn)科手術(shù) 陰性菌、腸球菌、B族鏈球、厭氧菌 頭孢呋辛、噻肟或頭孢曲松+甲硝唑 ,4/6/2019,25,4/6/2019,26,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,5.選擇適宜的給藥途徑和時(shí)間 (1)必須選擇殺菌劑； (2)以靜脈滴注途徑給藥； (3)以小容積量溶劑稀釋，在短時(shí)間(30min)滴注； 以保證在短時(shí)間內(nèi)盡快達(dá)到血漿峰濃度，保證手術(shù)部位在切開細(xì)菌植入時(shí)有足夠的血藥濃度; (4)給藥時(shí)間應(yīng)在術(shù)前0.52h(刀碰皮)。抗生素須在細(xì)菌污染前已在組織內(nèi)有一定殺菌血漿峰濃度，才能有效地預(yù)防感染。手術(shù)結(jié)束后給藥，此時(shí)細(xì)菌已侵入組織并可能開始繁殖。手術(shù)時(shí)間超過抗生素的血漿半衰期，術(shù)中應(yīng)加用。術(shù)后預(yù)防性抗生素的時(shí)間不宜過長，盡可能縮短，要求能覆蓋感染期，因而有時(shí)(超過3h、出血量3000ml)需重復(fù)給藥。,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,5.選擇適宜的給藥途徑和時(shí)間-起始時(shí)間 手術(shù)切口前3060min靜脈給藥更為有效！預(yù)防性應(yīng)用抗生素主要品種的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間均較迅速，時(shí)間按分鐘計(jì)，靜脈滴注給藥多數(shù)藥品為510min，所有藥品均不超過20min，在稀釋于溶劑中30min內(nèi)滴入，可在30min左右達(dá)到血漿峰濃度，等待手術(shù)切開后細(xì)菌的侵入。因此，給藥時(shí)間不宜過早，主要緣于：切勿無的放失；與細(xì)菌侵入時(shí)間同步，達(dá)到最佳殺菌效果；避免血漿濃度由于半衰期過早衰落;萬古霉素、去甲萬古或克林霉素應(yīng)在術(shù)前2h給藥。 Weberr WP，Marti WR，Zwahlen M,et al. The timing of surgical antimicrobial prophylaxisJ.ANNALS OF SURGERY, 2008, 247(6): 918-926.,4/6/2019,27,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,6.控制用藥持續(xù)時(shí)間 (1)目前雖不能對(duì)每種手術(shù)感染危險(xiǎn)期作出絕答，但部分手術(shù)危險(xiǎn)期已被證實(shí)：陰道手術(shù)46h，右半結(jié)腸手術(shù)12h，左半結(jié)腸術(shù)為24h。用藥的持續(xù)時(shí)間不宜過長，要求能覆蓋感染期 (2)抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手后4h，總預(yù)防用藥時(shí)間不宜超過24h。 (3)單劑與多劑給藥預(yù)防感染效果無明顯差異。 (4)北京協(xié)和、積水潭醫(yī)院手術(shù)萬例/年無感染。 Taoka,Matsuoka,Kita,et al. Antimicrobial prophylaxis in radical prostatectomy : single dose versus 1-day treatmentJ. Hinyokika kiyo. Acta urologica Japonica,2010,56(10):559-563. Higuchi Y, Takesue Y, Yamada Y, et al. A single-dose regimen for antimicrobial prophylaxis to prevent perioperative infection in urological clean and clean-contaminated surgeryJ. JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY, 2011，17(2):219-223.,4/6/2019,28,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,(5)圍術(shù)期引起感染菌株主要是革蘭陽性菌，美國金黃色葡萄球菌引起的SSI約占30%，一般宜選擇一、二代頭孢菌素，而選擇三代則是引起耐甲氧西林金葡菌感染主要原因。2013年美國ASHP指南指出：“手術(shù)時(shí)間超過所用抗菌藥物的2個(gè)半衰期就需追加劑量，而非超過3h。 (6)肥胖是SSI發(fā)生危險(xiǎn)因素，對(duì)肥胖者使用抗菌藥物劑量應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，美國ASHP建議：對(duì)體重80kg者應(yīng)用頭孢唑林2g，120kg者應(yīng)用頭孢唑林3g。 Bratzler DW，Dellinger EP，Olsen KM，et al.Clinical practics guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgeryJ.Am J Health-sys pharm，2013,70(3)：195-283,4/6/2019,29,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,表6.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(1g，靜脈滴注) 藥物 生物利 血漿達(dá)峰 血漿峰濃 尿液峰濃 血漿半 血漿結(jié) 維持 排泄 用度(%) 時(shí)間(min) 度(g/ml)度(g/ml)衰期(h) 合率(%) 時(shí)間(h) 途徑 - 頭孢唑林 99 20(60) 106 1000 1.82.3 8085 68 尿液 頭孢拉定 99 5 86 1600 1.5 620 34 尿液、膽汁 頭孢呋辛 98 15 32.1 1300 1.3 3350 58 尿液、膽汁 頭孢曲松 98 15 150 800 68 9095 812 尿液、膽汁 頭孢噻肟 95 30 120 1000 1.0 3045 34 尿液、膽汁 頭孢哌酮 98 510 178 600 22.3 7094 58 尿液、膽汁 頭孢米諾 99 510 50100 1200 22.5 - 58 尿液、膽汁 美羅培南 98 510 2349 1300 1.1 213 58 尿液、膽汁 氨曲南 100 5 125130 - 1.42.2 5660 6 尿液、糞便 克林霉素(0.3g)99 10 1415 - 3 9294 68 糞便、尿液 萬古霉素 99 510 2550 100 411 3060 68 尿液、膽汁 甲硝唑 90100 15 25 500 8 1020 89 尿液、膽汁 替硝唑 90 15 32.1 300 1.3 1012 58 尿液、膽汁 ,4/6/2019,30,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,6.圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的給藥時(shí)間與感染 預(yù)防性應(yīng)用抗生素時(shí)間：(1)手術(shù)早期-術(shù)前224h;(2)術(shù)前-切開前0.52h;(3)術(shù)中-切開后3h內(nèi);(4)術(shù)后-切開后324h 表7.給藥時(shí)間與感染的關(guān)系(n=2847) 時(shí)間 應(yīng)用例數(shù) 感染例數(shù) 感染率% 相對(duì)危險(xiǎn)(95%可置信限) 術(shù)早 369 14 3.8 6.7 (2.914.7) 術(shù)前 1708 10 0.006 0 術(shù)中 282 4 0.15 2.4 (0.97.9) 術(shù)后 448 16 3.3 5.8 (2.9 12.3) ,4/6/2019,31,4/6/2019,32,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,表8. 抗生素用藥時(shí)間與術(shù)后感染情況 給藥時(shí)間 例數(shù) 感染例次 感染比例 術(shù)前0.51h 54 1 1.85 術(shù)中給藥 194 5 2.58 術(shù)后當(dāng)日 397 47 11.84 張石革，王愛霞.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會(huì)議J.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志,2006，6(6)：294-297.,4/6/2019,33,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,8.預(yù)防性應(yīng)用抗生素的持續(xù)時(shí)間不宜過長！ 術(shù)后延長用藥時(shí)間，可明顯改變感染菌對(duì)抗生素的敏感度，導(dǎo)致急性耐藥菌株產(chǎn)生。因此，在無特殊情況下，一般術(shù)后使用12d即達(dá)預(yù)防效果。避免毫無理由延長術(shù)前、術(shù)后用藥時(shí)間，以減少細(xì)菌耐藥性。 表9.抗生素用藥的天數(shù)與術(shù)后感染情況 用藥天數(shù) 例數(shù) 感染例次 感染率(%) 14 116 2 1.72 510 193 11 5.7 710 336 40 11.92 +,4/6/2019,34,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,9.重視外科手術(shù)的質(zhì)量管理 部分醫(yī)師對(duì)預(yù)防用藥指征缺乏全面認(rèn)識(shí)，把“抗感染法寶全部壓在用藥上”，過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需的外科處理，如手術(shù)切口、手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)技能、麻醉、換藥技能等手術(shù)的質(zhì)量管理。 主動(dòng)尋找感染可能發(fā)生的原因，改進(jìn)手術(shù)操作及術(shù)后護(hù)理質(zhì)量，降低手術(shù)感染率(控制吸煙-3倍、控制血糖、減少插管、侵襲性操作、嚴(yán)格消毒制度、控制院內(nèi)感染)。,4/6/2019,35,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,表10. 手術(shù)危險(xiǎn)指數(shù)等級(jí)的感染率 危險(xiǎn)等級(jí)(分) 手術(shù)例數(shù) 感染例數(shù) 感染率(%) 0 465 3 0.65 1 701 15 2.14 2 1108 39 3.52 3 653 37 5.67 4 92 25 27.17 王燕，張有英，安麗莎.外科手術(shù)醫(yī)師切口感染專率監(jiān)測(cè)J.中國醫(yī)院用藥與評(píng)價(jià)與分析雜志,2007，7(4)：316-319.,4/6/2019,36,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,表11. 抗菌藥物應(yīng)用合理的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 評(píng)價(jià)具體指標(biāo) 適應(yīng)證 有 無 術(shù)前初次給藥時(shí)間 術(shù)前(切皮)2h 術(shù)前(切皮)大于2h或不用藥、術(shù)后用藥 術(shù)中追加用藥 手術(shù)大于h 手術(shù)大于3h未追加用藥 術(shù)后用藥時(shí)間 類切口用藥24h停藥 時(shí)間大于24h 類切口用藥48h停藥 時(shí)間大于48h 類切口用藥3 7d 時(shí)間7d 聯(lián)合用藥 有指征，有協(xié)同作用 無指征，無協(xié)同作用，拮抗或有毒性 藥物選擇 正確 不正確 給藥途徑 正確 不正確 用法用量 正確 不正確 溶媒與體積 正確適宜 不正確 禁忌證 無 有 更換藥物 有依據(jù) 無依據(jù) 浦錫娟，林小魯，羅玉榮.1類切口圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用調(diào)查J.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析雜志，2010，10(4)：310-313. .,4/6/2019,37,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,三.抗菌藥物濃度和時(shí)間類型與給藥時(shí)間 抗菌藥物的評(píng)價(jià),藥效學(xué)指標(biāo)(PD)是最低抑菌濃度(MIC)、抗生素后效應(yīng)(PAE)；藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)(PK)是藥-時(shí)曲線下面積(AUC)、峰濃度(Cmax)、血漿半衰期(t1/2)、作用時(shí)間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時(shí)間效應(yīng)過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性。 抗菌藥物類型與給藥時(shí)間關(guān)系到: (1)抗菌藥物的有效性; (2)抗菌藥物的安全性(毒性和不良反應(yīng)); (3)成本/治療效果。 (4)合理性與符合法規(guī)。,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,.濃度依賴型： (1)抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃度越高抗菌活性越強(qiáng)，與細(xì)菌接觸時(shí)間關(guān)系不密切;與持續(xù)、恒定的藥液濃度無關(guān)； (2)具首劑接觸作用(FEE); (3)有較長的PAE;靜止期菌更易被人體白細(xì)胞所吞噬； (4)提高峰濃度可提高療效，有效率可達(dá)90%； (5)每日1次給藥在腎皮質(zhì)蓄積相對(duì)于分次給藥較小(腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類攝取具有可飽和性，藥物峰濃度較高時(shí)，腎皮質(zhì)的攝取并無明顯增加)，給藥次數(shù)少，攝取藥物的百分比相對(duì)較低；,4/6/2019,38,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,(6)藥效與副作用、不良反應(yīng)與濃度呈雙依賴性(氟喹諾酮類,但氨基糖苷類的谷濃度對(duì)耳毒性高)，提高劑量時(shí)應(yīng)注意藥品不良反應(yīng)。 藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素)、兩性霉素、甲硝唑、替硝唑等。 PD/PK參數(shù)要求： AUC24/MIC 或Cmax/MIC,4/6/2019,39,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素給藥原則 (1)集中日劑量1次給藥，利于Cmax/MIC812倍; (2)提高血漿峰濃度;不必顧慮與細(xì)菌接觸時(shí)間; (3)1次給藥耳、腎毒性多次給藥，一次給藥消除加快，dC/dt=kC，多次給藥在體內(nèi)積累多。 (4)腎毒性低，腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類抗生素?cái)z取具飽和性，血漿濃度與近曲小管吸收無線性關(guān)系，相同日劑量單次給藥血漿峰濃度相對(duì)較高，但腎皮質(zhì)對(duì)藥物攝取無明顯增加，一日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注，盡管血漿濃度低，但維持時(shí)間長，有較多藥物被腎皮質(zhì)吸收，易造成蓄積性中毒。異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性，與一日2次或阿米卡星一日2次給藥相比，耳、腎毒性(血肌酐增高和腎損傷)低,4/6/2019,40,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,(5)減少耐藥:一日內(nèi)單次給藥通過減少藥物與細(xì)菌接觸時(shí)間,降低細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶(耐藥)的可能性。 (6)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，第1次給藥后616h耐藥性最高，24h敏感性又恢復(fù)，在第次給藥時(shí)不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。 基于上述結(jié)論：氨基糖苷類抗生素的給藥應(yīng)每日次，不應(yīng)多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149.,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素 一項(xiàng)對(duì)腎皮質(zhì)細(xì)胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類低。最新研究表明，氨基糖苷類的腎毒性與每日給藥時(shí)間與次數(shù)也密切相關(guān)，當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時(shí)，腎毒性發(fā)病率最低。主要機(jī)制是腎臟腎小管細(xì)胞攝取氨基糖苷類的藥動(dòng)學(xué)呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜凌晨期間給藥。 El Mouedden M，Laurent G，Mingeot-Leclercq MP，et al.Evaluation index of antibiotic(PD/PK)J.Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665-669. Ougier F，laude D，Maurin M，et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3):1010-1020.,4/6/2019,42,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2.短效-內(nèi)酰胺類-時(shí)間依賴型抗生素 (1)血漿半衰期較短(4h內(nèi))； (2)抗菌活性與藥液濃度接觸細(xì)菌時(shí)間密切相關(guān)，時(shí)間越長活性越大； (3)與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40%即可； (4)殺菌率在低倍MIC時(shí)已趨飽和(45個(gè))，在此濃度上殺菌活性(強(qiáng)度、速度)并非增加; (5)幾無PAE和首劑接觸作用; (6) 對(duì)繁殖期細(xì)菌作用明顯，對(duì)靜止期細(xì)菌影響小。此外，在高滲環(huán)境中，細(xì)菌胞壁損傷但仍繼續(xù)生存，無致病力，停藥后可迅速修補(bǔ)與合成胞壁，恢復(fù)致病力。,4/6/2019,43,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,藥物包括青霉素類、短效和無PAE的頭孢菌素(血漿半衰期4h的頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢尼西、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢地尼、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢地秦) 氨曲南、碳青霉烯類、短效大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、交沙霉素)、四環(huán)素類、萬古霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。,4/6/2019,44,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2.短效-內(nèi)酰胺類-時(shí)間依賴型抗生素 (1)血漿峰濃度不宜過高，當(dāng)血漿濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快生長，達(dá)到MIC時(shí)增加濃度并非增加療效； (2)延長高于MIC的持續(xù)時(shí)間，高于MIC40%時(shí)的療效最佳。需維持一定時(shí)間的血漿濃度，才可保證療效。 (3)低劑量多次或持續(xù)靜滴，一日多次(24次)，保持持續(xù)接觸和打擊細(xì)菌時(shí)間；或制成緩釋制劑。 青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，給藥方法為每隔6h給藥次，保持有效血漿濃度。青霉素僅在細(xì)胞分裂后期細(xì)胞壁形成的短時(shí)有效，在短時(shí)間以較高的血漿濃度對(duì)治療有利。,4/6/2019,45,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,.時(shí)間依賴型且持續(xù)較長的抗菌藥物 (1)具有時(shí)間依賴性抗生素的基本性質(zhì)， (2)有較長的PAE或血漿半衰期， (3)給藥時(shí)間間隔可以延長,既增加給藥劑量，同時(shí)延長藥物接觸時(shí)間，允許血漿藥物濃度有一定波動(dòng)。 包括:鏈陽霉素、第四代頭孢菌素類、糖肽類(萬古霉素、替考拉寧)、唑酮類(利奈唑烷)、林可霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素(羅紅霉素)、氟康唑。 給藥原則可參考上述兩類權(quán)衡,減少一日給藥次數(shù)。臨床應(yīng)綜合半衰期、PAE、MIC、MBC、AUC、FEE、等權(quán)衡決定給藥方案。,4/6/2019,46,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,四、當(dāng)前臨床應(yīng)用的主要問題的應(yīng)對(duì): 1.對(duì)時(shí)間緊張、不能保證一日多次給藥者，盡量選擇濃度依賴型抗菌藥物治療；或選擇同類、同品種且能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物(靜滴-口服); 2.注意適宜的給藥時(shí)間間隔(靜滴-輸液-靜滴)，每日3次3餐，應(yīng)按時(shí)間間隔給藥,每隔8h給藥1次； 3.青霉素與酸性較強(qiáng)(pH3.55.5)的葡萄糖注射液配伍,可促進(jìn)青霉素結(jié)構(gòu)裂解為無活性的青霉酸+青霉噻唑酸,失效并易致過敏，宜將一次劑量溶于氯化鈉注射液體50100ml中,于0.5 1h滴畢。,4/6/2019,47,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,4.當(dāng)前的主要問題的應(yīng)對(duì):阿奇霉素 阿奇霉素的血漿半衰期極長(4872h)，其特點(diǎn):在體內(nèi)廣泛分布，組織細(xì)胞內(nèi)濃度為血漿濃度的10100倍; 有特異靶向轉(zhuǎn)運(yùn)作用，可進(jìn)入細(xì)胞和組織間質(zhì)，并高度蓄積于吞噬細(xì)胞內(nèi)，通過趨化作用使藥物釋放和外排至感染部位; 在前列腺、子宮、陰道組織濃度可多倍超過沙眼衣原體的MIC，可維持治療水平10d以上;對(duì)呼吸道感染的細(xì)菌有明顯PAE。不宜長時(shí)間連續(xù)服用(5d)，達(dá)到過飽和血漿濃度后必須停藥2d。 許恒忠.以藥代/藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)為依據(jù)優(yōu)化抗菌藥物的應(yīng)用J.中國感染治療學(xué)雜志，2010年，10(5)：23-25,4/6/2019,48,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,5.降階梯治療(De-Escalation Thrapy) 血液疾病、器官移植、腦膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性發(fā)作，但應(yīng)考慮致病菌與宿主、定植菌的關(guān)系，同一細(xì)菌不同菌株之間的基因組不同可致感染后的病情不同。應(yīng)根據(jù)病原體、肺功能(FVE1)、心肝腎功能、基礎(chǔ)疾病、病情、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況盡早選用。嚴(yán)重感染的初期階段一旦決定使用抗菌藥物，需進(jìn)行分層以選擇適適宜抗生素；最佳的抗菌治療依賴于正確的診斷。應(yīng)分層選用，包括-內(nèi)酰胺類、糖肽類、碳青霉烯類、氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類，疑有銅綠假單胞菌和/或其他腸道細(xì)菌感染，可考慮聯(lián)合治療。,4/6/2019,49,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,對(duì)危險(xiǎn)人群：年齡大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸煙史、病程長、急性反復(fù)發(fā)作、每年COPD加重次數(shù)高發(fā)、重度氣流受阻、氣道高反應(yīng)者應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物，同時(shí)依據(jù)病情嚴(yán)重程度分級(jí)，選擇適宜的抗生素進(jìn)行最處初經(jīng)驗(yàn)性治療，及早應(yīng)用廣譜、強(qiáng)效、耐酶抗生素(降階梯治療)，如碳青霉烯類、單酰胺環(huán)類、糖肽類、-內(nèi)酰胺類+-內(nèi)酰胺酶抑制劑等，同步做標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)，一旦確立細(xì)菌，盡快選擇有針對(duì)性的抗生素。以便：(1)挽救生命，提高生存率；(2)降低細(xì)菌耐藥性；(3)節(jié)約治療費(fèi)用和縮短治療周期。 Thepinwheel symbol are tredemarks of merck &co,int.witehouse station NJ.USA,2003,W-9415ss,4/6/2019,50,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,4/6/2019,51,一項(xiàng)研究(n=655) 證實(shí)：適宜的降階梯治療可降低全因死亡率和感染死亡率(52.2%vs 43%,23%vs 17%),抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,6.序貫治療=轉(zhuǎn)換療法(Switch therapy) 當(dāng)病情穩(wěn)定(體溫、血象、感染癥狀控制、無耐藥風(fēng)險(xiǎn)、無并發(fā)癥)，及早從腸外給藥(靜脈)轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜姆椒ā＋@益：(1)縮短平均住院天數(shù)；(2)減少給藥困難；(3)節(jié)約成本;(4)減少院內(nèi)感染和減少不良反應(yīng)。 以社區(qū)獲得性肺炎為例，使用頭孢唑肟靜滴(1g，bid)，或頭孢曲松(1g/d)。正常即改用“轉(zhuǎn)換療法”口服頭孢克肟(400mg/d)。結(jié)果75例中33例用頭孢唑肟靜滴平均2.76d，42例用頭孢曲松靜滴平均3.17d。治愈率99，采用轉(zhuǎn)換療法平均住院天數(shù)4d：6d。,4/6/2019,52,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,6.序貫治療的方案(選擇抗菌譜、作用機(jī)制近似) 頭孢噻肟頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯 頭孢他定阿莫西林克拉維酸鉀 頭孢曲松頭孢克肟酯 氨芐西林-舒巴坦阿莫西林克拉維酸鉀 紅霉素阿奇霉素、克拉霉素 左氧氟沙星、加替沙星莫西沙星,4/6/2019,53,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,7.頭孢曲松鈉不宜與含鈣注射液混合 頭孢曲松與含鈣劑注射液(葡萄糖酸鈣、氯化鈣、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液、復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液)直接混合，其結(jié)構(gòu)中具有羧酸鈉和酰胺鈉等陰離子集團(tuán)，極易與鈣離子形成不溶性沉淀，發(fā)生頭孢曲松鈣白色細(xì)微渾濁或沉淀，阻塞毛細(xì)血管，在組織中沉積并形成肉芽腫，增加發(fā)生膽、腎、心、肺結(jié)石的危險(xiǎn)性，嚴(yán)禁與含鈣注射液混合(兒童)。 美國FDA于2009年4、7、9月曾三次發(fā)出警示，我國2010年也發(fā)布公告。,4/6/2019,54,抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題,8.抗菌藥物相互拮抗機(jī)制： (1)殺菌劑與抑菌劑(四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類)有拮抗作用，使在肺炎球菌感染治療中被淘汰； (2)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類已具可誘導(dǎo)耐藥性的金葡球菌，大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素聯(lián)用可產(chǎn)生拮抗作用。在用紅霉素(任何14元大環(huán)內(nèi)酯)治療時(shí)，與另一種大環(huán)內(nèi)酯類或林可霉素同用后，會(huì)對(duì)所有藥產(chǎn)生完全耐藥性。 (3)與某種具內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)作用的內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時(shí)，兩種內(nèi)酰胺類抗生素間會(huì)產(chǎn)生拮抗作用。 (4)某一類抗菌藥物用量增多會(huì)致該類藥耐藥率增加，而其他類藥的耐藥率則下降。綠膿假單胞菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他定的耐藥率與莫西沙星的使用量有關(guān)。氟喹諾酮類的使用可誘導(dǎo)細(xì)菌主動(dòng)外排增加和外膜滲透性降低，而對(duì)其他類抗菌藥產(chǎn)生交叉耐藥性。,4/6/2019,55,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,臨床有益的聯(lián)合用藥程序 盡量先應(yīng)用殺菌劑，后用抑菌劑;頭孢菌素+大環(huán)內(nèi)酯類：(1)頭孢類主要在細(xì)胞外液抗菌，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)濃度較少，不適合于殺滅胞內(nèi)細(xì)菌，大環(huán)內(nèi)酯類在胞內(nèi)濃度高，在各類細(xì)胞內(nèi)均有蓄積，可抑制或殺滅胞內(nèi)細(xì)菌(支原體等)；(2)頭孢類主要?dú)绶敝称诩?xì)菌，大環(huán)內(nèi)酯類抑制靜止期細(xì)菌；(3)抗菌作用機(jī)制不同，頭孢類作用于胞壁，大環(huán)內(nèi)酯類作用于核蛋白體；(4)抗菌譜更趨廣泛，包括支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等。尤其用于COPD、CAP、Hp感染。 王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)M.北京人民衛(wèi)生出版社，2006，61.,4/6/2019,56,抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題,推薦的聯(lián)合治療(Combinad Therapy)-方案 革蘭陰性菌=頭孢菌素類+氨基糖苷類； 肺炎球菌=青霉素類+頭孢曲松； 耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)=去甲萬古霉素+利福平 革蘭陽性菌合并支、衣原體=頭孢菌素類+大環(huán)內(nèi)酯類 鏈球菌、腸球菌混合感染=內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類； 變形桿菌感染=氨基糖苷類+氨芐西林； 傷寒桿菌感染=氨基糖苷類+氟喹諾酮類； 銅綠假單胞菌=氨基糖苷+磺芐西林+呋芐西林或氧哌嗪青霉素 合并厭氧菌感染=抗生素+硝基咪唑類或克林霉素,4/6/2019,57,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,9.藥品皮膚過敏試驗(yàn)問題確立機(jī)制: 青霉素皮膚過敏試驗(yàn)實(shí)質(zhì)上是應(yīng)用極少的抗原(激發(fā)反應(yīng))，注射于皮內(nèi)，測(cè)試人體內(nèi)是否存在有相應(yīng)抗體的一種方法，體內(nèi)有青霉素抗體者可出現(xiàn)反應(yīng)。以避免用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng)。 青霉素與頭孢菌素有部分過敏交叉關(guān)系(發(fā)生率為3%15%)，頭孢菌素過敏者未必對(duì)青霉素過敏。另患者對(duì)一種頭孢菌素或頭霉素過敏時(shí)對(duì)其他頭孢菌素或頭霉素過敏的可能。,4/6/2019,58,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,9.1有關(guān)過敏原：有外、內(nèi)源性之分 (1)外源性：來自-內(nèi)酰胺類在生物合成時(shí)帶入殘留的蛋白多肽類雜質(zhì)(不同規(guī)格、批號(hào)、生