第 九 章,基因與疾病 genes and deseasis,基因（gene） 從遺傳學(xué)角度看,基因代表一個(gè)遺傳的基本功能單位;從分子生物學(xué)角度講,基因指一段特定的dna序列或一段特定的rna序列。,基因變異致病類型,內(nèi)源基因的變異: 基因結(jié)構(gòu)異常 基因表達(dá)異常,外源基因的入侵,以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，從疾病和健康的角度考慮，人類的疾病直接或間接與基因有關(guān)，如所有的遺傳病，都是由于基因結(jié)構(gòu)異?；蚧虮磉_(dá)異常所引起的；有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結(jié)果，如吸煙引起肺癌。因此有基因病之稱。根據(jù)這個(gè)概念，人類疾病大致分為以下三類：,基因病,1單基因病 在一個(gè)基因位點(diǎn)上存在缺陷.如鐮刀紅細(xì)胞貧血。 2多基因?。荷婕耙粋€(gè)以上的基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用。如腫瘤、心血管病、代謝性疾病、神經(jīng)和精神類疾病、免疫性疾病等。 3獲得性基因?。哼@類疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德爾遺傳規(guī)律。但可發(fā)生病原微生物基因組與人類基因組的相互作用，這類疾病多數(shù)涉及人類基因組結(jié)構(gòu)及表達(dá)功能的改變。如愛(ài)滋病、鼻咽癌等。,基因變異與疾病,第一節(jié),（一）dna的變異類型 錯(cuò)義突變 （missense mutation） 改變氨基酸的密碼子。例如人血紅蛋白鏈的基因中第6 位氨基酸的密碼子由gaa變?yōu)間ua。 無(wú)義突變（nonsense mutation） 編碼氨基酸的密碼子變成一個(gè)終止密碼子。如uau變?yōu)閡aa 同義突變（samesense mutation） 突變不影響它所編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，如cuu變?yōu)閏uc,一、基因結(jié)構(gòu)變異與疾病,移碼突變（frameshift mutation） 突變引起三聯(lián)體密碼閱讀框發(fā)生改變，產(chǎn)生一種異常的多肽鏈 致死突變（lethal mutation） 突變導(dǎo)致表型的變化，而且該基因是必需基因， 動(dòng)態(tài)突變（dynamic mutation） 又稱三核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性突變。,7、突變對(duì)mrna剪接的影響 （1） 使原有的剪接位點(diǎn)消失； （2）產(chǎn)生新的剪接位點(diǎn)。 無(wú)論是哪一種形式，都可以導(dǎo)致mrna的錯(cuò)誤剪接，產(chǎn)生異常的mrna。最終產(chǎn)生異常的表達(dá)產(chǎn)物。 8、突變使蛋白質(zhì)肽鏈中的片斷缺失 （1）無(wú)義突變和dna片斷的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片斷缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。 （2）移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈中氨基酸序列發(fā)生改變，而且也導(dǎo)致肽鏈中的大片斷缺失。,snp指基因組序列中單核苷酸（a，t，c，g）改變時(shí)發(fā)生的dna序列的多態(tài)性變化?；蚪M內(nèi)特定核苷酸位置上堿基的替換,其頻率不小于1% 。大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，而顛換較少，轉(zhuǎn)換與顛換之比大約21。人類基因組的30億個(gè)堿基中，大約每300到500個(gè)堿基就有一個(gè)snps發(fā)生。 snps與個(gè)體對(duì)疾病易感性和藥物敏感性存在著密切的關(guān)系。這是由于基因多態(tài)性，尤其是snps是所造成的。,（二）單核苷酸多態(tài)性和疾病的關(guān)系,二、基因表達(dá)異常與疾病,1癌基因表達(dá)異常與疾病的關(guān)系 癌基因的激活導(dǎo)致癌基因產(chǎn)物增多而致癌。 2抑癌基因的表達(dá)異常與疾病的關(guān)系 抑癌基因的失活、缺失導(dǎo)致抑癌基因的產(chǎn)物表達(dá)下降或缺失，則失去其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而致癌。 3人類hla基因的表達(dá)異常疾病的關(guān)系 hla-類抗原表達(dá)缺失或密度降低可引起腫瘤。 hla-類抗原的表達(dá)異常可引起某些器官特異性自身免疫病。某些免疫性疾病、傳染性疾病或內(nèi)分泌疾病患者的apc表面hla-抗原表達(dá)可發(fā)生改變，如aids患者的單核細(xì)胞表面hla-抗原表達(dá)減少。 4 酶基因的表達(dá)異常與新陳代謝的關(guān)系,癌基因(oncogene)： 細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。,三、原癌基因、抑癌基因與腫瘤,1癌基因的定義,(一)癌基因的激活與腫瘤的發(fā)生,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。,病毒癌基因,*逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu),細(xì)胞癌基因,細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。,細(xì)胞癌基因的特點(diǎn): 廣泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通過(guò)其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)； 被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。,細(xì)胞癌基因的分類及其產(chǎn)物:,根據(jù)原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞中的定位和功能分為： 1. src家族 酪氨酸蛋白激酶 2. ras家族 p21 3. myc家族 核內(nèi)dna結(jié)合蛋白 4. sis家族 p28(類人血小板源生長(zhǎng)因子) 5. myb家族 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,癌基因不表達(dá)表達(dá) 受控制不受控制 不致癌致癌 稱癌基因激活（惡性激活） （maligant activation ） 機(jī)理如下：,2 癌基因的激活與腫瘤發(fā)生,（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子 （二）基因易位 （三）原癌基因擴(kuò)增 （四）點(diǎn)突變,出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物,癌基因活化的機(jī)制,癌基因被激活的結(jié)果：,抑癌基因 (cancer suppressive gene, anti-oncogene )： 抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。,1、抑癌基因的基本概念,（二）抑癌基因與腫瘤的發(fā)生,細(xì)胞雜交試驗(yàn)：,2、常見(jiàn)的抑癌基因,（1）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（rb基因）,g0 g1期,s期,e-2f,dna,mrna,dna,3、抑癌基因的作用機(jī)制,（2）p53蛋白基因衛(wèi)士,p53蛋白,解鏈酶,復(fù)制因子a,p21蛋白,細(xì)胞停滯于g1期,細(xì)胞自殺,dna損傷,p53蛋白,p53蛋白,at(毛細(xì)血管擴(kuò)散失調(diào)癥),（三）dna修復(fù)基因異常與癌癥的發(fā)生,修復(fù)能力的降低 dna對(duì)損傷高度敏感 腫瘤發(fā)病率大大提高,xp(著色性干皮病),四、外源基因的入侵與疾病,dna腫瘤病毒,含癌基因(絕大多數(shù)) 屬立早基因,轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒,編碼的蛋白主要參與細(xì)胞分裂信號(hào)傳遞和細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控,朊病毒,在人和哺乳動(dòng)物的亞急性海綿樣腦病,含有癌基因,是一種蛋白質(zhì)感染顆粒，不含核酸,五、線粒體dna突變與疾病的關(guān)系,線粒體dna突變引起的遺傳病，可累及腦、心臟、骨骼肌、腎臟和內(nèi)分泌腺等多種器官和組織；并且線粒體dna的突變可隨時(shí)間而積累，導(dǎo)致衰老及老年退化性疾病的發(fā)生，如alzheimer病或帕金森病。,六、動(dòng)態(tài)突變相關(guān)的疾病,靜態(tài)突變：,單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換而引起的點(diǎn)突變，保持相對(duì)穩(wěn)定的突變頻率,動(dòng)態(tài)突變：,脫氧核糖核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列的拷貝數(shù)的增加所導(dǎo)致的，隨著世代的傳遞而呈現(xiàn)遞加效應(yīng)，如脆性x綜合征的fmr-1基因5不翻譯區(qū)有一個(gè)不穩(wěn)定的（cgg）n重復(fù)序列 ，正常人其拷貝數(shù)為660，而病人可高達(dá)60 200。,基因變異導(dǎo)致的常見(jiàn)疾病,第 二 節(jié),一、遺傳性疾病 二、腫瘤 三、心血管疾病 四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病,由于基因突變所引起的疾病。蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常，直接引起機(jī)體功能障礙 。 （一）單基因遺傳病 由單基因變異導(dǎo)致的遺傳病。如-地貧是因珠蛋白鏈的合成明顯減少或完全不能合成所致。 珠蛋白基因的突變型約有100余種 ，主要由于點(diǎn)突變或移碼突變所致。,一、遺傳性疾病,突變對(duì)基因表達(dá)的影響,轉(zhuǎn)錄水平降低 rna剪接異常 翻譯缺陷 rna修飾缺陷 生成不穩(wěn)定的珠蛋白 基因缺失引起的地貧,1轉(zhuǎn)錄水平降低 突變主要集中在基因的調(diào)控序列。 2rna剪接異常 （1）點(diǎn)突變發(fā)生于剪接點(diǎn)上：使剪接點(diǎn)失活，突變有112種 （2）點(diǎn)突變發(fā)生于共有序列上：激活內(nèi)含子或外顯子中的隱蔽剪接位點(diǎn) ，突變有11種 （3）在內(nèi)含子中發(fā)生堿基取代，形成新的裂解信號(hào) ，突變有5種 （4）編碼區(qū)單堿基突變，使鄰近裂解信號(hào)活化 ，,突變對(duì)基因表達(dá)的影響,3翻譯缺陷 又可分為3種類型： （1）無(wú)義突變 由于編碼區(qū)的單堿基突變形成終止密碼（tag，tga或taa （2）移碼突變 由于外顯子中插入或缺失1、2、4或7個(gè)核苷酸所致。有27種突變。 （3）起始密碼突變 如atgagg。,4rna修飾缺陷 aataaa序列發(fā)生突變時(shí)，可引起-地貧，已知5種 ；轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的突變，可引起-地貧。,5生成不穩(wěn)定的珠蛋白 6基因缺失引起的地貧,原發(fā)型糖尿病：,胰島素依賴性糖尿?。╥nsulin dependent diabetes mellitus, iddm）,非胰島素依賴性糖尿?。╪on insulin dependent diabetes mellitus, niddm）。由于多基因變異導(dǎo)致的遺傳病,（二）多基因遺傳病,niddm受累基因：,胰島素基因 胰島素受體基因 葡萄糖激酶基因 線粒體trna基因,1胰島素基因 胰島素基因共有5個(gè)位點(diǎn)的改變可導(dǎo)致糖尿病。,2胰島素受體基因,胰島素受體等位基因有一個(gè)或兩個(gè)基因發(fā)生不同形式的突變,3葡萄糖激酶基因 在少年起病成年型（maturity onset of diabetes in young， mody）病人發(fā)病的分子機(jī)制是由葡萄糖激酶（glucokinase，gck）基因的改變以及該酶的活性下降引起。 gck基因突變大多數(shù)為錯(cuò)義突變，常致gck分子氨基酸順序的改變，從而降低酶的催化活性，,4糖原合酶基因 突變可引起周圍組織對(duì)胰島素的抵抗，常伴有高血壓和明顯的家族遺傳傾向。 5線粒體trna基因 如niddm伴耳聾，本病的基因突變有三大特點(diǎn)： mtdna的3243位點(diǎn)a-g點(diǎn)突變是線粒體trnaleu基因的致糖尿病基因； 已在種族內(nèi)及種族間niddm者中反復(fù)發(fā)現(xiàn)此類突變； 此位點(diǎn)突變導(dǎo)致出現(xiàn)限制性內(nèi)切酶apai、hae等酶切位點(diǎn),二、腫瘤,（一）癌基因激活與腫瘤的發(fā)生,1ras基因變異與腫瘤發(fā)生,2myc基因變異與腫瘤發(fā)生,myc基因,易位,(8號(hào)染色體),與14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因融合而被活化,（二）抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生,（三）腫瘤發(fā)生中的多基因協(xié)同作用,細(xì)胞癌變是多步驟、多重影響的復(fù)雜過(guò)程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的各階段，至少需要兩個(gè)或更多個(gè)不同的癌相關(guān)基因的異常激活或失活，才有可能引起細(xì)胞的癌變。 這種基因之間協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)生并非是兩種癌基因之間的隨機(jī)組合，而是符合一定的規(guī)律。核內(nèi)癌基因產(chǎn)物最易與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)同作用。核內(nèi)癌蛋白可以使細(xì)胞永生。胞漿癌蛋白改變細(xì)胞的形態(tài)，降低細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子和貼壁的要求，但不能使細(xì)胞永生。 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中癌基因激活和抑癌基因的失活必須是同時(shí)存在 。,1. 原發(fā)性高血壓：,2. 動(dòng)脈粥樣硬化：,3. 心肌肥厚：,（三）心血管疾病,與基因的變異相關(guān)心血管疾病,4. 肥厚性心肌病,與原發(fā)性高血壓有關(guān)的基因：,1腎素血管緊張素系統(tǒng)：,ace活性與基因型的關(guān)系：,dddiii,ace活性升高，,血管緊張素含量增加,易患高血壓心肌肥厚,血管緊張素原 突變與高血壓的關(guān)系：,tt型tm型mm型,易患高血壓,血管緊張素水平升高,易患心肌肥厚和心肌梗塞,2心鈉素基因家族：,3內(nèi)皮素系統(tǒng)：,4一氧化氮合成酶和激肽釋放酶的基因：,nos,e-7g298t變異體,與高血壓相關(guān),四、神經(jīng)系統(tǒng)疾病,導(dǎo)致早發(fā)性ad發(fā)病的基因：,（一）淀粉樣前體蛋白（app）基因,app,可溶性a,正常,易于沉淀的a,異常,導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性病變,app基因共有6種錯(cuò)義突變,（二）早老素基因（presenilin gene，ps基因）,ps基因,錯(cuò)義突變,早發(fā)ad,剪切位點(diǎn)突變,e-9,e8,e3錯(cuò)誤剪接,大多數(shù)ad的病因?yàn)閜s基因的突變,（三）載脂蛋白e（apoe）基因,apoe4,是散發(fā)ad與晚發(fā)fad重要的危險(xiǎn)因子,apoe4-a,a沉淀,a,五、病原微生物感染導(dǎo)致的疾病,（一）乙型肝炎病毒與疾病,基因組結(jié)構(gòu),致病機(jī)制 ：,hbv,感染,肝細(xì)胞,hbsag,h