藥物對內分泌系統的毒性作用,1,內分泌系統的功能特點及藥物毒性作用機制,2,一、內分泌系統功能特點,激素是內分泌腺或內分泌細胞分泌的高效能生物活性物質，通過遠距分泌和短距分泌等方式傳遞信息。遠距分泌主要通過血液循環向遠隔組織輸送信息。短距分泌主要以神經分泌、旁分泌、自分泌和腔分泌等通訊方式傳遞信息。激素是內分泌系統發揮調節作用的基礎。具有維持機體穩態、調節組織細胞新陳代謝、調節生長發育與生殖過程等生理功能。,3,二、內分泌系統功能調節,（一）激素節律性分泌 某些激素分泌受機體生物鐘的控制，短節律性表現脈沖式釋放，長節律性表現為月或季等周期性波動。（二）體液調節（三）神經調節 內分泌系統與神經系統通過下丘腦實現功能銜接。各種刺激因素可影響下丘腦上行或下行神經通路，調節神經內分泌細胞的活動。,4,體液調節,下丘腦-垂體-靶器官軸,5,三、藥物對內分泌系統損傷的 作用機制,（一） 影響激素水平1藥物通過影響下丘腦調節肽的釋放，影響垂 體及靶器官的活動。2藥物影響垂體功能。影響促進激素或抑制激 素分泌過程。3藥物直接影響靶器官功能。影響激素的合 成、釋放、代謝或轉運過程。4藥物誘導自身抗體的形成。（二）直接破壞組織細胞,6,藥物對內分泌系統毒性的類型及常見藥物,7,腎上腺皮質激素分泌的調節 “+”表示促進 “-” 反饋性抑制,一、藥物對腎上腺的影響,8,常見影響腎上腺功能的藥物,9,藥物對腎上腺的毒性作用1.醫源性腎上腺皮質功能不全,長期應用糖皮質激素類藥物，減量過快或突然停藥，如患者處于手術、感染等嚴重應激狀況時，可導致腎上腺皮質功能不全或危象。患者出現乏力、惡心、嘔吐、低血壓等表現，嚴重者休克。,10,機制：,主要由于長期大劑量應用糖皮質激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質軸，腺垂體分泌促腎上腺皮質激素減少，腎上腺皮質萎縮，糖皮質激素合成釋放減少。如突然停藥，萎縮的腎上腺不能及時釋放糖皮質激素，導致腎上腺皮質功能不全或危象。,11,長期應用糖皮質激素后，患者表現向心性肥胖，皮膚薄，低血鉀，高血壓，糖尿病等。機制：糖皮質激素影響糖代謝，促進糖異生、減慢葡萄糖分解過程以及減少組織對葡萄糖的利用，可增加糖原含量和升高血糖。過量激素影響脂質代謝，干擾水鹽代謝過程。長期應用糖皮質激素增加血漿膽固醇水平，激活四肢皮下脂酶，促進皮下脂肪分解，脂肪重新分布，表現向心性肥胖體征。糖皮質激素影響水鹽代謝可增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素以及保鈉排鉀的作用，患者出現低血鉀體征。,藥物對腎上腺的毒性作用2.醫源性腎上腺皮質功能亢進,12,（1）束狀帶和網狀帶萎縮 米托坦（雙氯苯二氯乙烷），皮質激素抑制藥。口服可吸收，分布于全身。主要用于無法切除的皮質癌，切除復發癌或皮質癌術后的輔助治療。機制：米托坦對腎上腺皮質束狀帶和網狀帶的正常細胞或瘤細胞都有損傷作用，導致細胞萎縮或壞死。一般不損傷球狀帶，不影響醛固酮的分泌。,藥物對腎上腺的毒性作用3.損傷性萎縮,13,（2） 球狀帶萎縮 螺內酯（安體舒通），低效能利尿藥。主要用于與醛固酮升高有關的頑固性水腫或充血性心力衰竭。機制：競爭性拮抗醛固酮作用，干擾細胞內醛固酮活性代謝物的形成，發揮排鈉保鉀的作用。卡托普利，血管緊張素轉化酶抑制藥。主要用于高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死以及糖尿病腎病等疾病治療。機制：本類藥物抑制血管緊張素轉化酶，減少血管緊張素轉化血管緊張素，減少血管緊張素與AT1受體結合，減少醛固酮釋放，引起球狀帶萎縮。,藥物對腎上腺的毒性作用3.損傷性萎縮,14,氨魯米特（氨基苯哌啶酮），皮質激素抑制藥。主要用于降低糖皮質激素水平。機制：抑制膽固醇轉化為20-羥膽固醇，影響膽固醇的合成，抑制氫化可的松和醛固酮的合成。降低由于腎上腺腫瘤和ACTH過度分泌引起的氫化可的松增多。,藥物對腎上腺的毒性作用4.降低糖皮質激素水平,15,煙堿（尼古丁），激動交感神經節和腎上腺髓質的NN型膽堿受體，影響腎上腺髓質的功能。利血平，去甲腎上腺素能神經末梢阻滯藥。主要用于重癥高血壓治療。機制：影響兒茶酚胺儲存及釋放，耗竭去甲腎上腺素能神經遞質，代償性增強腎上腺髓質的功能。,藥物對腎上腺的毒性作用5.影響腎上腺髓質功能,16,二、藥物對甲狀腺的影響,甲狀腺激素合成包括三個基本環節，濾泡上皮細胞攝取和聚集碘、酪氨酸碘化生成一碘酪氨酸（MIT）殘基和二碘酪氨酸（DIT）殘基、碘化酪氨酸縮合或耦聯。在促甲狀腺激素的作用下，濾泡上皮細胞釋放T3，T4，MIT和DIT等。甲狀腺激素可維持機體正常生長發育，調節能量和物質代謝，影響其他器官系統功能。一些藥物可干擾激素合成和分泌環節，影響甲狀腺功能。,17,TG:甲狀腺球蛋白；T：酪氨酸；MIT：一碘酪氨酸；DIT：二碘酪氨酸；T：甲狀腺素；T3：三碘甲腺原氨酸甲狀腺激素合成、分泌、調節和抗甲狀腺藥作用環節,二 藥物對甲狀腺的影響,18,常見影響甲狀腺功能的藥物,19,（一）影響甲狀腺攝取碘,甲狀腺腺泡細胞可主動攝取血液中的碘。高氯酸根或硫代氰酸根等，可阻斷甲狀腺攝取碘，降低血中T4和T3水平。,20,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉變為T3,丙硫氧嘧啶，硫脲類抗甲狀腺藥。不良反應中個別患者甲狀腺腫及甲狀腺功能減退。機制：抑制甲狀腺過氧化物酶，影響酪氨酸碘化及耦聯，減少合成；抑制外周組織T4轉變為T3；甲亢發病與免疫機制異常有關，硫脲類藥物可降低甲狀腺刺激性免疫球蛋白水平。長期用藥后，降低甲狀腺激素水平，反饋性增加TSH分泌，甲狀腺代償性增生、肥大，表現甲狀腺腫。某些患者表現甲狀腺功能減退。,21,碘及碘化物，如復方碘溶液。小劑量碘用于預防單純性甲狀腺腫。大劑量碘有抗甲狀腺作用，主要用于甲亢手術前準備以及甲狀腺危象的治療。長期應用或劑量過大可誘發甲狀腺功能紊亂，表現甲狀腺腫或甲狀腺功能減退。機制：抑制甲狀腺激素的釋放；拮抗TSH促激素釋放作用；抑制谷胱甘肽還原酶，影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦聯，減少激素合成。,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉變為T3,22,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉變為T3,普萘洛爾，受體阻斷藥。主要用于不宜用藥物、手術及放射性碘治療的甲亢患者。機制：阻斷受體改善交感神經興奮癥狀。減少甲狀腺激素分泌。碳酸鋰，抗躁狂癥藥。主要用于治療躁狂癥。安全范圍窄且不良反應多。可影響神經系統功能，降低甲狀腺功能。機制：碳酸鋰可抑制酪氨酸的碘化，碘化的酪氨酸耦聯，也可抑制甲狀腺激素釋放，導致甲狀腺功能減低。,23,（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉變為T3,胺碘酮，廣譜抗心律失常藥，屬類延長動作電位時程藥物。可用于室上性心動過速、室性心動過速以及房顫等治療。不良反應常見心血管反應，少數患者發生甲狀腺功能亢進或功能減退。機制：胺碘酮化學結構含有大量碘，是苯并呋喃的碘化衍生物。可影響甲狀腺激素的合成、釋放、代謝等過程，也可直接損傷甲狀腺濾泡上皮細胞。長期服用胺碘酮可引起甲狀腺炎、甲減等。,24,常用損傷甲狀腺功能藥物的比較,25,（三）損傷甲狀腺細胞的藥物,放射性碘，臨床常用131I，主要用于甲狀腺攝碘功能檢查以及甲亢治療。如不宜手術、術后復發及藥物無效或過敏的甲亢患者。131I被甲狀腺攝取后產生大量射線，射程約2mm，多損傷增生細胞，很少影響周圍組織。也可產生少量射線，在體外測得，可用于測定甲狀腺攝碘功能。,26,（四）免疫機制影響甲狀腺功能的藥物,干擾素，免疫增強劑。本類藥物具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調節作用。可能誘導機體產生抗甲狀腺的自身抗體，抑制甲狀腺激素的生物合成，個別患者出現自身免疫性甲狀腺炎等。,27,（五）促進甲狀腺激素代謝,鎮靜催眠藥苯二氮卓類、苯巴比妥等藥物，可誘導肝藥酶。長期用藥，提高大鼠肝微粒體二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶活性，促進T4-葡萄糖醛酸生成，排出增加，降低甲狀腺激素水平。,28,三、藥物對胰腺的影響,胰腺是人體重要的消化腺，胰島有多種細胞：B細胞占75%，分泌胰島素；A細胞占20%，分泌胰高血糖素；D細胞占5%，分泌生長抑素；少量D1細胞分泌血管活性腸肽以及少量F細胞分泌胰多肽。胰島素發揮調節物質代謝和能量平衡的作用。胰島素影響糖代謝，促進糖原合成與儲存，抑制糖異生等作用降低血糖水平。本章主要介紹藥物對胰島素分泌的影響。,29,常見影響胰腺功能的藥物,30,（一）影響激素合成或釋放,甲苯磺丁脲，磺酰脲類降血糖藥。主要用于胰島功能尚存的2型糖尿病并且單用飲食控制無效的患者。藥物過量易出現持久性低血糖癥。機制：本類藥物可刺激胰島B細胞分泌胰島素，增加胰島素和靶組織結合能力等，降低血糖水平。二甲雙胍，雙胍類降血糖藥。用于輕癥糖尿病患者。機制：本類藥物促進脂肪組織攝取葡萄糖，抑制胰高血糖素釋放等。,31,（二）損傷胰腺細胞的藥物,鏈脲佐菌素，是一種DNA烷基化試劑，主要用于制造糖尿病動物模型。機制：鏈脲佐菌素對一定種屬動物的胰島B細胞有選擇性破壞作用；激活自身免疫系統，加重細胞損害；通過自由基和一氧化氮等途徑損傷胰島B細胞。四氧嘧啶，破壞胰島B細胞，降低胰島素的分泌，引起動物實驗性四氧嘧啶糖尿病。,32,（三）影響葡萄糖代謝的藥物,糖皮質激素，本類藥物促進糖異生并降低組織對葡萄糖的利用，抑制腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，可引起糖耐量異常或誘發糖尿病。,33,（四）引起低血糖反應,磺胺類抗菌藥。可促進胰島素的分泌，抑制降糖藥在肝臟代謝，減慢排泄。引起低血糖。阿司匹林，解熱鎮痛抗炎藥。抑制環氧化酶活性，減少前列腺素合成。前列腺素可抑制胰島素分泌。當應用阿司匹林等藥物時，某些患者出現低血糖反應。,34,四、藥物對性腺的影響,（一）影響睪丸功能的藥物 甲睪酮、棉酚、秋水仙堿、順鉑、 螺內酯 （二）影響卵巢功能的藥物 雌二醇、他莫西芬、呋喃妥因,35,五、藥物對垂體的影響,垂體分為神經垂體和腺垂體。神經垂體合成抗利尿激素（ADH）和催產素。在下丘腦調節肽影響下，腺垂體可分泌多種激素，如生長激素(GH）、催乳素（PRL）、促甲狀腺激素（TSH）、促性腺激素（黃體生成素和卵泡刺激素）、促腎上腺皮質激素（ACTH）和黑素細胞刺激素（MSH）。通過下丘腦-垂體-靶器官軸，影響靶器官的釋放相應激素，產生效應。藥物影響垂體功能，最常見出現閉經溢乳綜合征。常見藥物：氯丙嗪、西咪替丁 、嗎啡 、米帕明,36,藥物對內分泌系統毒性的評價及防治原則,37,一、藥物內分泌系統毒性的評價,（一）腎上腺功能檢查1形態學檢查（1）影像學檢查 （2）腎上腺重量 2含量測定（1）ACTH和腎上腺皮質激素測定 （2）血及尿皮質醇測定 （3）尿17-羥皮質類固醇和17-酮皮質類固醇測定 （4）血漿和尿液醛固酮測定（5）膽固醇測定 （6）維生素C測定 3細胞數量測定,38,一、藥物內分泌系統毒性的評價,（二）甲狀腺功能檢查1形態學檢查 2含量測定（1）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮實驗 （2）測定促甲狀腺激素（TSH） （3）測定血清甲狀腺激素 （4）T3抑制試驗 （5）甲狀腺攝碘率 （6）甲狀腺素結合球蛋白測定,39,一、藥物內分泌系統毒性的評價,（三）胰腺功能檢查1形態學檢查 2含量測定（1）血清胰島素檢測 （2）測定空腹血糖 （3）其他指標,40,一、藥物內分泌系統毒性的評價,（四）性腺功能檢查1形態學檢查（1）影像學檢查 （2）重量 2含量測定（1）血漿睪酮測定 （2）血漿雌二醇和孕酮測定 （3）血、尿中促性腺激素含量測定 3性腺功能測定,41,二、藥物性內分泌損傷的防治,針對藥物對腎上腺的毒性，如患者表現腎上腺皮質功能亢進癥狀，積極對癥處理，一般停藥后癥狀可自行消失。避免誘因，控制患者飲食，必要時加用降血糖藥及抗高血壓藥物。如患者表現腎上腺皮質功能不全或危象癥狀，調整給藥方法，避免突然停藥，可根據激素分泌節律性特點給藥，減輕對下丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激。如需停藥，逐漸減量停藥，停藥后連續應用ACTH 7d左右。停藥1年內，如患者處于應激狀態，需及時給予足量的糖皮質激素。,42,二、藥物性內分泌損傷的防治,針對藥物對甲狀腺的毒性，需要嚴格掌握適應證，限制患者飲食，注意含碘食