臨床抗精神病藥物的 新進展,B2 褚愛瓊2013.2.18,第一代抗精神病藥(經典藥物),氯丙嗪（Delay等，1951）泰爾登氟哌啶醇 高效價氟哌啶醇及氟奮乃靜等 中效價奮乃靜及洛噻平等 低效價氯丙嗪及泰爾登,經典抗精神病藥物阻斷多巴胺受體作用強，通過阻斷D2受體起到抗幻覺妄想的作用，對陽性癥狀如幻覺、妄想等效果好。而對于陰性癥狀如被動、退縮、懶散效果不理想。錐體外系反應(EPS)：是經典抗精神病藥物突出的副作用。包括靜坐不能、震顫綜合征、遲發性運動障礙和急性肌張力障礙。“含氟”藥物更突出。一般來說，經典抗精神病藥物鎮靜作用較強。,第二代抗精神病藥(非典型）,氯氮平（Clozapine）利培酮（Risperidone）奧氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齊哌西酮（Ziprasidone）色亭哚爾（Sertindole）,非典型抗精神病藥物,第二代抗精神病藥物又稱為非典型抗精神病藥物。與吩噻嗪類等藥物相比，具有較高的5羥色胺（5-HT）2型（5-HT2）受體作用，即多巴胺（DA）5-HT受體拮抗劑（SDAs），對中腦邊緣系統的作用比對紋狀體系統作用更具有選擇性。,抗精神病藥物的不良反應,錐體外系反應(EPS)：是經典抗精神病藥物突出的副作用。包括靜坐不能、震顫綜合征、遲發性運動障礙和急性肌張力障礙。“含氟”藥物更突出。新型抗精神病藥物的EPS較少發生，但是大劑量的利培酮發生EPS的可能還是應當重視。抗膽堿能副作用可見于任何一種抗精神病藥物。使用任何一種抗精神病藥物都應當重視它對肝功能、心電圖可能產生的影響。抗精神病藥物可能引起高血壓，也可能引起低血壓。,鎮靜：任何一種抗精神病藥物都可能導致過度鎮靜。在新型藥物中，氯氮平似乎最為突出。利培酮鎮靜作用較弱，但很多人認為，利培酮在早期小劑量應用時病人常有激越表現，可以配合應用苯二氮卓類。造血系統：包括紅細胞、白細胞和血小板。任何抗精神病藥物都可影響。風險最大的是粒細胞缺乏，氯氮平首當其沖，經典藥物如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引起。其他新型藥物還沒有引起粒細胞缺乏的報道，但也可以導致白細胞減少。,氯氮平引起的白細胞增加似乎更多見，甚至可以出現“類白血病”。抗精神病藥物可以出現皮膚反應。內分泌：許多抗精神病藥物都會引起血中催乳素水平增加，導致月經失調（甚至閉經）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功能：抗精神病藥物會影響性功能，在男性患者尤其突出。,氯氮平引起流涎的發生率是相當高的。而大多數抗精神病藥物往往引起口干。任何一種抗精神病藥物都可能引起猝死，尤其是劑量較大的時候。新型藥物（除氯氮平）似乎相對安全些。抗精神病藥物可以引起體重增加，并且有導致糖尿病的風險。而且新型藥物比經典藥物更加危險。氯氮平和奧氮平尤其需要注意。抗精神病藥物可能引起膽囊炎甚至胰腺炎。氯氮平可能引起癲癇發作的危險是人所共知的。但是，氯丙嗪等經典藥物和奧氮平、利培酮等新型藥物也會降低癲癇閾值。,第二代抗精神病藥物的常見副反應代謝紊亂體重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊亂長Q-T，甚至心臟猝死性功能障礙,第二代抗精神病藥已知的常見不良反應 氯氮平： 體位性低血壓、鎮靜、心動過速、體重 增加明顯、流涎、便秘、抽搐發作、可 致0.5 0.8患者白細胞減少。 利培酮： EPS（高劑量時）、疲倦、目眩、可致 血清催乳素水平升高。 奧氮平： 嗜睡、便秘、體重增加明顯、口干、視力模糊。 奎硫平： 嗜睡、頭痛、視力模糊。 佐坦平： 鎮靜作用，體位性低血壓，肝誘導酶激活作用。 阿咪舒必利: 失眠、焦慮、激越、便秘、惡心、口干。 齊哌西酮：體重輕微增加，大劑量時可致Q-T間期延長。 色亭哚爾：頭痛、關節痛、視力模糊、Q-T間期延長。,氯氮平（Clozapine）,受體親和性，即與中樞神經系統的神經遞質受體結合譜，相當廣泛，包括：(1)5-羥色胺能受體5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(2)腎上腺素能受體1及2；(3)膽堿能毒蕈堿受體M1；(4)組織胺能受體H1；(5)多巴胺能受體D4(與D1、D2和D3的結合力卻較低)等。由于嚴重的粒細胞缺乏癥,被認為不能作為一線藥物?,利培酮（Risperidone）,有很強的抗5-羥色胺能、抗多巴胺能和抗腎上腺素能作用（Leysen等1988），對5-HT2受體的阻滯作用大于對D2受體的阻滯作用，無抗膽堿能作用；口服吸收快，分布迅速，Tmax為2h。代謝分快、慢兩型，快速型生物利用度100（原藥66），蛋白結合率88，慢速型生物利用度約77（原藥82），蛋白結合率77，5-6天達穩態血濃度，主要活性代謝產物9-羥利培酮；,服1mg利培酮，快速型為12.63.6ng/ml,慢速型為18.66.6ng/ml,一周后從尿液排泄70%，從糞便排泄14%。對精神分裂癥陽性、陰性癥狀及情感癥狀均有效，可試用于難治性病例；體重增加的風險低于氯氮平及奧氮平，TD（tardive dyskinesia）風險低于第一代抗精神病藥，但劑量6mg/d時EPS發生率升高；可使血清催乳素水平明顯升高，可致嗜睡及體位性低血壓。,奧氮平（Olanzapine）,(1)選擇性影響中腦腹側被蓋區，與多種受體有親和力，以5-HT2a和D4為甚；(2)T1/2為30小時，治療劑量1020mg/d，因具鎮靜作用，適于晚間服藥； (3)急性期治療，療效大于或等于氟哌啶醇，尤其適于有陰性或抑郁癥狀者；(4)有對照研究示，可用于預防癥狀惡化的維持治療；,可用于難治性病例，但若氯氮平也無效者，一般也較難顯效；無TD風險，EPS發生率低，高劑量時偶有輕微的靜坐不能；可使血清催乳素水平輕度上升，體重增加明顯是其主要不良反應.,奎硫平（Quetiapine）,對5-HT2受體有中度阻滯作用，對D1/D2均有親和性，對2受體阻滯作用較弱，對膽堿能M受體無明顯親和性；T1/2為36h，故需23次/日投藥；對急、慢性的癥狀均有療效，并有預防復發作用；TD風險小，EPS發生率低，不影響血清催乳素水平；不良反應有嗜睡、頭暈、體重增加及體位性低血壓。,表1 部分抗精神病藥的受體作用 D2 5-HT2 M1 H1 1 2 氯氮平 + + + + + + 奧氮平 + + + + + 奎硫平 + + + + + 利培酮 + + + + +氟哌啶醇 + + + + ,抗精神病藥分類與所作用的受體,經典（典型）抗精神病藥在治療劑量下出現EPS，并與劑量相關按照化學結構再分類不（非）典型抗精神病藥（新型抗精神病藥）按受體作用譜分為：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羥色胺拮抗劑）利培酮，Sertindole(壽廷多)，zipracidone(齊哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多受體作用的抗精神病藥）氯氮平、再普樂、奎硫平,中腦-邊緣系陽性癥狀陰性癥狀 中腦-皮層心境癥狀 認知癥狀黑質-紋狀體EPS （錐體外系綜合征）結節-漏斗催乳素,D2 受體拮抗,J Clin Psych 1998(16) (monograph),非典型抗精神病藥物的復合受體,多受體抗精神病藥物 (氯氮平 及其相關藥物) 氯氮平 奧氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病藥物 (由氟哌啶醇衍生而來) 利培酮 壽廷多 齊哌西酮,抗精神病藥對多巴胺D2受體的相對結合率,奎硫平氯氮平 奧氮平 壽廷多 齊哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奮乃靜 利培酮,1001010.1,K at D2 (nM),“疏松”,“緊密”,多巴胺 K (1.5 nM),DA 突觸后神經元,DA 突觸后神經元,DA 突觸后神經元,DA 突觸后神經元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,結合力大“緊密”,結合力中等或“松散”,結合“緊密” 可導致DA受體上調，引起復發。更多導致TD,結合“松散” 較少引起D2 受體上調，對內源性DA更具反應，因此較少EPS 和催乳素升高,D2 親合力差異對長期治療的影響,抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。NE和5-HT雙重攝取抑制劑（SNRIs）：NE和特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）：米氮平三環類及四環類抗抑郁藥：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多慮平）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）:（注意相互作用）,一線抗抑郁藥物,根據國內外臨床經驗。舉薦四類抗抑郁藥為一線用藥，其余皆為二線用藥。但一線、二線之分決非絕對的，對某些特定病例，只要符合該患者特定情況，就是最佳選擇，此時二線藥也可考慮作為首選藥。SSRIs 選擇性5-HT再攝取抑制劑NaSSAs NE和特異性5-HT能抗抑郁劑TCAs 三環類抗抑郁藥SNRIs NE及5-HT再攝取抑制劑,選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI),氟西汀(fluoxetine，百憂解)帕羅西汀(paroxetine,賽樂特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左羅復) 西酞普蘭(citalopram喜普妙),SSRIs適應癥和禁忌癥,適應癥：各種不同類型和不同嚴重程度的抑郁障礙、非典型抑郁TCAs無效或不能耐受TCAs不良反應的老年、軀體疾病患者焦慮癥強迫癥創傷后應激障礙主要禁忌癥：對藥物過敏者嚴重肝、腎病及孕婦慎用禁與MAOIs、氯咪帕明、色氨酸聯用慎與鋰鹽、抗心律失常藥、降糖藥聯用,SSRIs的不良反應,不良反應：主要為胃腸道反應、頭疼、失眠、皮疹和性功能障礙，抗膽堿能不良反應和心血管不良反應比TCAs輕神經系統：頭疼，頭暈，焦慮，緊張，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震顫，痙攣發作，興奮，轉為狂躁發作胃腸道：常見惡心，嘔吐，厭食，腹瀉，便秘過敏反應：皮疹性功能障礙：陽痿，射精延緩，性感缺失其它：罕見的有低鈉血癥，白細胞減少，自殺,藥物相互作用,能增加SSRI毒性的藥物 苯乙肼等MAOI、5-羥色氨酸（5-HTP）及圣約翰草與SSRI合用，可出現血清5-HT過高的癥狀 SSRI可改變其它藥物的作用SSRI可抑制肝藥酶，影響其他藥物的代謝,NE及5-HT 雙重再攝取抑制劑(SNRIs),主要有文拉法辛 ，起效較快，在服用后2周內即見效,有明顯的抗抑郁及抗焦慮作用。適應癥：為抑郁癥、焦慮癥及難治性抑郁癥。禁忌癥：嚴重肝腎疾病、高血壓、癲癇患者應慎用。禁與MAOIs和其他5-HT激活藥聯用，避免出現中樞5-羥色胺綜合征度洛西汀（duloxetine）2002年FDA批準用于治療重型抑郁癥。米萘普侖(milnacipran):重癥患者，副作用少。,NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）,米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎平）阻