1、,模塊六制劑新技術與新劑型,專題一 固體分技術,專題二 藥物包合技術,專題三 微囊技術,模塊六制劑新技術與新劑型,專題四 新劑型簡介,專題三 微囊技術,教學目標,知道微囊的概念、微囊化的目的；知道常用微囊材料。 學會微囊的常用制備方法；知道微囊技術在藥物制劑中的應用。 學會典型微囊的處方及工藝分析。,例1 酮康唑微囊 處方一：酮康唑 1g 明膠 4g 硫酸鈉 4g 0.1mol/L鹽酸 Q.S 20氫氧化鈉 Q.S 制法：明膠用適量純化水溶脹，制成溶膠；加入酮康唑粉末研勻，制成混懸液。50水浴，0.1mol/L鹽酸調pH至3.53.8，加入40硫酸鈉，顯微鏡觀察成囊；70水浴下加入3倍量的純化

2、水，冰水浴攪拌至15以下，加37甲醛固化，攪拌1小時，20氫氧化鈉調pH值8.09.0。靜置分層，去上清液，抽濾，洗滌，冷凍干燥，即得。,【典型制劑】,平均粒徑為32.20m， 相對包封率為56.11,專題三 微囊技術,例1 酮康唑微囊 處方二：酮康唑 1g 明膠 2g 阿拉伯膠 2g 37%甲醛 Q.S 0.1mol/L鹽酸 Q.S 20氫氧化鈉 Q.S 制法：明膠、阿拉伯膠分別純化水溶脹，制成溶膠。加入酮康唑粉末研勻，制成混懸液。55水浴，明膠溶膠與阿拉伯膠混懸液混勻，0.1mol/L鹽酸調pH值4.14.2，顯微鏡下觀察成囊，加30純化水，攪拌至室溫。冰水浴加37甲醛固化，攪拌1小時，2

3、0氫氧化鈉調pH值8.09.0。靜置分層，去上清液，抽濾，洗滌，冷凍干燥，即得。,【典型制劑】,專題三 微囊技術,平均粒徑7.99m， 相對包封率83.42%。,例2 尼莫地平殼聚糖-海藻酸微囊 處方：尼莫地平 1.0g 殼聚糖 0.4g 海藻酸鈉 0.75g 氯化鈣 1.5g 1.0醋酸 Q.S 無水乙醇 Q.S 純化水 Q.S 制法：氯化鈣用1.0醋酸溶解并加至100ml；殼聚糖用氯化鈣溶液溶解并加至100ml，取25ml，加氯化鈣溶液至50ml，得包囊液A。取尼莫地平，無水乙醇溶解并加至50ml；海藻酸鈉加純化水45ml溶解，加尼莫地平溶液5ml，攪勻，得包囊液B。取B液4ml，20ml

4、/h滴入A液。靜置10分鐘過濾，純化水洗滌。室溫干燥48小時即得。,【典型制劑】,專題三 微囊技術,粒徑約0.20.3mm， 具有緩釋作用,【問題研討】 什么是微囊？制劑中有何用途？如何制備？,簡稱微囊化，系利用天然或合成高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態或液態藥物（囊心物）包裹而成微囊。,專題三 微囊技術,藥物微囊化的目的： 掩蓋不良氣味及口味； 提高藥物穩定性； 防止胃內失活或減少對胃刺激； 使液態藥物固態化； 減少復方藥物的配伍變化； 制備緩釋或控釋制劑； 使藥物濃集于靶區，提高療效； 將活細胞或生物活性物質包囊。,微型包囊術,囊心物除主藥外，還包括附加劑，如穩定劑、稀釋劑、阻滯劑、

5、促進劑、增塑劑等。 囊心物：固體、液體。 囊心物與囊材的比例應適當，如囊心物過少，易成無囊心物的空囊。,專題三 微囊技術,一、微囊材料,（一）囊心物和附加劑,主藥與附加劑混勻后微囊化；主藥單獨微囊化，再加入附加劑。多種主藥混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合。 不同的工藝條件對囊心物有不同要求。,性質穩定； 適宜的釋放速率； 無毒、無刺激性； 能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定； 有一定的強度及可塑性，能完全包封囊心物； 具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。,專題三 微囊技術,（二）囊材,囊材要求：,一、微囊材料,天然高分子囊材：穩定、無毒、成膜性好。 半合成高分

6、子囊材：多系纖維素衍生物，毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。 合成高分子囊材：有生物不降解的和生物可降解的兩類。,專題三 微囊技術,（二）囊材,一、微囊材料,囊材類型：,1.天然高分子囊材,明膠：平均分子量在15 000 25 000。分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。兩者的成囊性無明顯差別。可根據藥物對酸堿性的要求選用。 阿拉伯膠：常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20100 g/L，亦可與白蛋白配合作復合材料。,專題三 微囊技術,（二）囊材,海藻酸鹽：多糖類化合物。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有機溶劑；海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。 殼聚

7、糖：甲殼素脫乙酰化后制得的一種天然聚陽離子多糖。,專題三 微囊技術,1.天然高分子囊材,（二）囊材,可溶于酸或酸性水溶液，在體內能被溶菌酶等酶解，具有優良的生物降解性和成膜性，在體內可溶脹成水凝膠,羧甲基纖維素鹽：陰離子型高分子電解質，如羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），常與明膠配合作復合囊材。可制成鋁鹽CMC-Al單獨作囊材。 醋酸纖維素酞酸酯（CAP）：強酸中不溶，溶于pH6的水溶液，分子中含游離羧基。用做囊材時可單獨使用，用量一般為30g/L，也可與明膠配合使用。,2.半合成高分子囊材,專題三 微囊技術,（二）囊材,乙基纖維素：不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇強酸易水解，故對強酸性藥

8、物不適宜。 甲基纖維素： 用做微囊囊材的用量為1030g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮等配合作復合囊材。 羥丙甲纖維素：能溶于冷水成為粘性溶液，不溶于熱水，長期貯存穩定，有表面活性。,專題三 微囊技術,2.半合成高分子囊材,（二）囊材,3.合成高分子囊材,生物不降解、且不受pH值影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等。 生物不降解、但在一定pH條件下可溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。 生物可降解的囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）等。無毒、成膜性好、化學穩定性高，可用于注射。,專題三 微囊技術,（二）囊材,二、微囊的制備,物理化學法在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，

9、又稱相分離法 微囊化步驟：可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化。 相分離法：分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。,專題三 微囊技術,物理化學法、物理機械法和化學法,二、微囊的制備,在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 相分離法中較常用,專題三 微囊技術,單凝聚法,將藥物分散在明膠溶液中，加入凝聚劑（強親水性電解質，或強親水性的非電解質），明膠分子水合膜上的水分子與凝聚劑結合，從溶液中析出而形成凝聚囊。 這種凝聚是可逆的，一旦有解除凝聚的條件（如加水稀釋），可發生解凝聚，凝聚囊消失。 經過幾次凝聚與解凝聚，直到凝聚囊形成滿意的形狀。再加以交聯，成為不凝結、不黏連、不可逆的球形微囊。,專題三 微囊技術,單凝聚法的基本原理,二、微囊的制備,帶相反電荷的兩種高分子材料作復合囊材，在一定條件下交聯且與囊心物凝聚成囊的方法。適合于難溶性藥物。 復合材料：明膠與阿拉伯膠、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。,專題三 微囊技術,復凝聚法,溶液pH調至明膠的等電點以下使之帶正電（pH值4.04.5時明膠帶的正電荷多），而阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相吸引交聯形成絡