1、制藥企業數據完整性培訓,李鑫 2015年11月,背景介紹1,引言 近期，大量關于電子記錄的警告信、檢查報告橫空出世，將電子數據完整性問題推到風口浪尖，一時成為行業熱門話題。給人的感覺似乎是有了電子記錄才出現了數據完整性的問題，才會有這么多警告信和檢查報告，仿佛紙質記錄時代整個行業沒有數據完整性問題。而事實恰恰相反，數據完整性問題在紙質記錄時期更嚴重，只是因為造假成本和技術難度又相對較低，在有限的檢查時間內更難以發現問題而已，問題被掩蓋著。當前，在新的手段（電子記錄方式）下，監管方更容易發現隱藏在數據后面的造假行為而已，且監管方也有意加強這方面的檢查，所以問題才一下子被大量集中暴露出來了。 那么

2、，制藥企業應注意哪些方面來保證數據完整性呢？紙質記錄與電子記錄有何異同？本文試圖從對記錄完整性訴求的本身，并以大家都理解的傳統紙質記錄為出發點，用非IT語言來探討電子記錄確認的一些問題,背景介紹2,正文 眾所周知，所有的內部內審、客戶外審、自愿或強制性的第三方認證審核都要求被審核組織具備一定的硬件水平（廠房設施、儀器設備）以及能力相當的人員和軟件系統。能否提供各種客觀證據證明組織的運行符合相關法規是通過審核的關鍵。通常，信息和數據通過大量的各種原始記錄呈現，因此要想確保數據和信息成為有用的客觀證據，就必須及時、完整、可靠的填寫記錄，將真實信息和數據填入相關記錄中。審核人員通過審核這些數據和信息

3、即可觀察出組織的日常管理和執行水平，并得出企業是否滿足審核標準要求的結論。,背景介紹3,數據完整性的要求概括起來就是ALCOA+CCEA原則，見下表,背景介紹4,2010版GMP對數據完整性的需求 第一百五十八條 良好的文件是質量保證系統的基本要素。本規范所指的文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。 第一百五十九條 應建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等管理制度，并有相應的文件分發、撤銷、復制、銷毀的記錄。 第一百六十三條 原版文件復制時，不得產生任何差錯；復制的文件應清晰可辨。 第一百六十五條 記錄應留有數據填寫的足夠空格。記錄應及時填寫，內容真實，

4、字跡清晰、易讀，不易擦掉。 第一百六十六條 應盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。 第一百六十七條 記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄的附件保存。 第一百六十八條 與本規范有關的每項活動均應有記錄，所有記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存，以保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。 每批藥品應有批記錄

5、，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄和文件。批記錄應由質量管理部門負責管理。,背景介紹5,第一百六十九條 如使用電子數據處理系統、照相技術或其它可靠方式記錄數據資料，應有所用系統的詳細規程；記錄的準確性應經過核對。如果使用電子數據處理系統，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數據，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數據系統的登錄；關鍵數據輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其它方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內應便于查閱。 可見，在GMP規定中無論是系統自動生成的電子

6、記錄還是手寫的紙質記錄都屬于GMP要求的記錄，并且都從屬于GMP文件管理規定的范疇。GMP對于記錄要求的核心內容是記錄你所做的，即真實記錄發生過的事情，并且記錄應該及時，重要記錄需要由他人復核確認；需要更改記錄時應按要求進行（理由、簽名、日期）更改并保留原信息清晰可辨；記錄應按照要求的頻率進行，并保存至要求的期限。以上原則是GMP對于記錄的總要求，適用于紙質記錄，同樣也適用于電子記錄。,背景介紹6,下文將具體在數據生成/錄入、修改、儲存、檢索、備份、恢復、輸出，以及系統需求等方面講述電子記錄和紙質記錄在滿足以上GMP記錄要求的異同點，并最終對二者的優缺點進行對比。 1， 數據生成/錄入 紙質記

7、錄通過質量管理體系建立時創建的各種表格來實現對數據的錄入。這和電子記錄的系統架構類似，搭好架構就決定了我們可以對哪些數據實現錄入。既然要錄入，就需要保證錄入的及時性，真實性，所以GMP要求應及時填寫記錄，記錄所做的內容，并簽署操作者姓名和日期（為了保證沒有被人冒名頂替，公司一般會收集所有人員的簽名形成一張簽名列表，一旦對某一記錄中的簽名產生懷疑，可拿簽名列表來進行核對，但筆跡的模仿對于沒有專門進行筆跡鑒定訓練的人來說有時還是很難鑒別的，所以電子記錄的用戶唯一性生物或物理識別技術更有優勢），從而實現了對數據錄入的人、內容和日期的唯一的可追溯性線索。 而對于數據生成/錄入，在計算機化系統上呈現的是

8、電子記錄和時間戳。每個記錄生成時都會生成一個時間戳來實現對數據生成的時間的記錄，同時會生成操作者的姓名和操作內容的記錄（可能只是點擊一個確認鍵的操作）。這就是為何要對計算機化系統進行用戶權限和登陸權限及待機延時退出等功能確認。只有這樣能保證所生成的每一條電子記錄都能追溯到何時，何人，對系統進行了何種操作。從及時性上來說，電子記錄一般精確到秒，比人工紙質錄入具有更大的優勢，更適用于大數據時代的需求。,背景介紹7,2， 數據修改 對于數據的修改，填寫紙質記錄如出現錯誤需要修改時，一般要求填寫修改人姓名，日期，修改后內容，修改原因，以及對原數據畫雙橫線表示刪除，但要保持原數據的清晰可見。 電子記錄修

9、改時同樣有這個要求，每次修改時要求系統形成一條修改人，修改時間，修改原因，修改前后的參數的記錄，即我們通常所說的審計追蹤功能。 3， 數據存儲、檢索、備份、恢復、輸出 GMP規定所有的紙質記錄都應該保存一定的時間，批記錄應至少保留到生產結束后1年（不同品種要求保存期限不一）。對于紙質記錄來說，每張紙都是一張唯一的記錄，管理嚴格的公司會對每張記錄進行唯一性編號，在進行檢索時自然就形成了可追溯性。每張紙上體現了記錄的所有內容，操作者，操作內容，日期，修改操作等。,背景介紹8,同樣是記錄，電子記錄自然也需要滿足此要求，甚至更長。在這些時間段內，同一個系統或數據庫內會儲存大量的數據。電子記錄為了實現可

10、追溯性就也要滿足這些條件，所以要求每次存檔都能形成按照時間順序存儲的唯一的不可編輯的文檔。因此需要通過時間戳，用戶權限控制，形成不可編輯記錄格式。為了安全和集中管理，所有的數據都應該收集起來存儲和備份到操作現場以外的一個地方（文件檔案室、備份服務器等）。為了保證存儲的數據可用，還要按照一定的規則對數據進行分門別類，以便于檢索。另外，為了以防系統崩潰，備份的數據應該還可以恢復。這一點紙質記錄不需要，因為現場記錄紙損壞只需要重新申領新的空白記錄并保留原損壞記錄即可。 因此需要對計算機化系統進行數據存儲、檢索、備份和恢復等方面的功能確認，如需要將電子記錄變成紙質報告打印出來，還需要對其進行報告打印功

11、能確認，確保打印過程是受控的，在打印過程中無任何影響數據完整性的問題產生。,背景介紹9,4， 系統需求 紙質記錄的記錄系統是人，要對人員進行培訓和資格確認，確保其填寫的記錄符合規定，對于一些關鍵操作，為避免主觀造假和客觀錯誤，實行雙人復核制度。在公司內部有個人自檢、部門內雙人復核、QA部門的監督復核立體監督審核制度保證紙質記錄填寫、存儲、檢索系統的穩定、一致。 計算機化系統是電子記錄的執行系統，當然還需要借助于人，但人的活動已經被限制到一個很低的水平。為了保證系統的穩定，我們需要對其安全啟停、輸入邊界、控制和操作功能、報警和聯鎖功能、儀表校準、各種操作和維護SOPs、斷電與恢復、用戶權限、審計

12、追蹤、報告打印、數據存儲/備份/檢索/恢復等功能進行確認，以確保系統穩定。 5， 優缺點對比 紙質優勢：簡單，投入少；易于理解和發現問題；更穩定，沒有發生系統崩潰的風險； 缺點：紙質記錄的記錄在收集和整理時參照少，數據之間相對獨立，形成了大量的信息孤島，而且紙質記錄的量也相對少很多，很難實現大數據量，高頻率，多采樣點數據的收集和記錄，因此也更易于造假和出錯而不被發現；存儲量有限；需要大量紙張，不環保。 電子優勢：及時性強，處理數據量大，保存和檢索方便；易于將大量孤立的數據聯系起來形成信息流，便于對數據進行有效的分析和處理，使數據間形成多維度參照，數據不再相對獨立；部門間，工序間，產品生命周期各

13、階段，生產與檢驗，以及倉庫之間形成了連貫的數據流，從而發掘數據的價值。缺點：成本高，技術難度大，驗證成本高，難度大，有崩潰/黑客侵入風險。,背景介紹10,結論與思考 ALCOA+CCEA原則不僅是GMP對記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對記錄完整性的基本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA+CCEA原則實際上就是對記錄生成/錄入、修改、存儲、檢索、備份、恢復和輸出等數據生命周期內的所有操作的要求。如果這些操作滿足了以上原則，記錄的完整性就滿足要求了。 對于檢查人員來說，電子記錄能更方便的進行更深入的數據檢查，更容易發現問題。當前的GMP審核大多是抽查式的，所以總難免有遺漏。那么在前后

14、兩次檢查間隔的時間段內，企業的數據要怎么樣才可信呢，就是要企業在主觀上不造假，在客觀上難造假（技術上、經濟上、政策上都難）。所以現在FDA在向智能監管過渡，搞質量量度等基于風險的新監管措施。其他監管機構也在積極跟進，整個國際監管環境都在發生變化。CFDA也不例外，2015年繼續加大飛行檢查的力度，不斷查處造假企業和行為。 制藥行業正從傳統的機械化，半機械化向自動化，信息化過渡階段。目前還處在解決數據存儲、真實性、完整性等問題階段。將來信息化和自動化兩化融合實施到一定程度，要解決的主要問題就變成了如何使信息孤島連在一起，實現數據的共享和交換，從而為數據分析處理和挖掘數據價值提供便利，而那才是真正

15、的大數據時代。制藥企業要實現BI(商業智能)和合規性的目的，一方面是為生存資格獲取的需要，另一方面是在此基礎上獲得更好生存條件，創造更多利潤的需要。因此，時代必然會驅使整個行業由紙質記錄向電子記錄過渡。只有積極應對，趕上時代發展的需要才能越走越好，越走越遠.,什么是數據,數據就是數值，也就是我們通過觀察、實驗或計算得出的結果。數據有很多種，最簡單的就是數字。數據也可以是文字、圖像、聲音等。數據可以用于科學研究、設計、查證等。 由初始數據衍生或取得的信息（MHRA） 數據必須符合以下原則： （MHRA） -明確數據由誰生成（人、崗位、設備） -清晰并持久（注意熱敏性紙、步驟清晰，可保留） -同步

16、記錄（同時、現場在線、在線視頻、截屏） -原件或正確的復印件（復制程序經驗證、確認） -準確性（合規、合理但不一定是“正確”） 數據可以存在于多種的形態 -在紙張上書寫的數字、文字 -電子方式存儲的字節 數據可以反應事實真相（合理的記錄頻率、在線實時、所見即所記）,什么是原始數據,任何工作相關的表格、記錄、備忘錄、筆記以及它的拷貝，是原始觀察和活動的結果，必要時可被用于工作項目、工藝流程或研究報告的處理、分析評價。原始數值可以是硬拷貝也可以是電子版，但（質量）體系程序必須明確指出和定義。（PIC/S） 初始的記錄和文檔，以初始生成的格式或以正確的復制方式進行留存。原始數據必須是同步和準確的永久

17、記錄。對于一些不保持電子數據或僅有數據打印輸出的簡單電子設備（例如天平或PH計），打印數據視為原始數據。（MHRA） 手工記錄原始數據：由手工直接記錄觀察到的數據或行為結果（必須雙人復核） 電子原始數據：未經處理的數據，產生的數據不由用戶設定參數控制。 處理過的電子數據：數據的產生有特定的用戶通過設置參數或某項功能所控制。（其完整性應確認、驗證） 重新處理過的（手功/自動）數據：數據被特定用戶有意設定的參數功能所控制（應詳細記錄及原因如通過風險分析進行OOS / OOT/ 偏差/ 變更等）,數據的記錄形式,電子數據：也稱數據電文，是指以電子、光學、或者類似手段生成、發送、接受或者儲存的信息；數

18、據的生成、查閱、存貯和管理使用計算機化的系統或存貯在數字媒體中 紙張版數據：數據的生成、存貯和管理使用紙張或其他非電子媒體（如膠片） *單靠打印記錄還是非常值得質疑的（如記錄內容選擇性打印） 認證的拷貝：紙張數據依據已定義的工作流程進行的復制或掃描也可被視為“認證的拷貝” *需簽名確認“打印”“復印” *復印機定期檢查，并每次對打印、復印結果進行確認 復制的拷貝 *數據可能存在于另一種格式，不需要一定是完全相同的拷貝。 如HPLC生成圖譜（數據）顯示屏（打印機）顯示結果SAP（結論：符合規定）,數據文件的要求,紙張數據文件的要求 紙質應適于長期保存 墨水等應適于長期保存 熱敏紙不是好的保存介質

19、（建議復印后與復印件同時保存） 影像資料轉換為紙張文件時應確認其準確性、一致性 電子數據文件的要求 系統應經過CSV（計算機系統驗證） 系統應能按照不同的職能設置權限 業務部門不能修改計算機系統時間 用戶具有單獨賬號和密碼 具備審計追蹤功能（一旦啟用不可關閉） 受控文件打印輸出能受控 有一定措施保護數據安全性有可靠的備份恢復策略 影像資料應確認其準確性、真實性 滿足以上要求后電子數據與紙數據等效,數據的保存和安全策略,數據的保存 應當建立數據備份與恢復的操作規程，定期對數據備份，以保護存儲的數據共將來調用。備份數據應當儲存在另一個單獨的、安全的地點，保存時間應當至少滿足本規范中關于文件、記錄保

20、存時限的要求。 數據保存的安全性 可靠的儲存方式 安全的儲存地點 數據內容的安全性 數據的修改和刪除應嚴格受控 修改應有合理的理由并經過批準 刪除必須由有權限人的批準并符合程序規定的條件 數據的安全策略 數據分為備份和歸檔，歸檔數據應鎖定 應有明確的備份、歸檔策略 備份和歸檔的數據在保存日期應可讀取，即使舊系統已經被淘汰 備份和恢復以及災難恢復應經過驗證 應明確哪一份為主記錄,實驗室數據的管理1,實驗室相關數據和記錄 檢驗記錄（紙張版電子版）；稱樣記錄；儀器設備使用臺賬；矯正記錄；色譜圖（積分后/重新積分的） 什么是數據完整性 數據完整性：是指數據的準確性和可靠性，用于描述存儲的所有數據值均處

21、于客觀真實狀態。GMP附錄計算機化系統第三條 *數據的有效性 須確保儀器設備的檢測，僅用于它的既定用途 *數據的可靠性 定義一致性，也被稱為：重現性、方法精密度、系統精密度 數據來源的可靠性和完整性 有經過批準的SOP 、操作程序等；員工經過數據完整性和操作先關培訓；儀器設備經過驗證處于正常可控狀態；儀器處于校驗有效期內（校準和預防維修）；設備的使用符合既定的用途（量程、精度等）；文件及日常操作與驗證狀態一致；所用的偏差和變更應得到有效的控制,實驗室數據的管理2,數據采集的完整性、準確性 獲取數據的方法應可靠或經過驗證 數據采集的連續性和合理性的采集頻率（注意人為制造“進樣等待”而修飾數據）

22、數據采集的完整性 感官指標的雙人復核（相同資質人員） 數據操縱 對數據有意或刻意的修改和變更 這可能有人工和/或自動系統工具進行操作 有選擇的數據 有遺漏的數據 選擇好條件產生的數據（應進行最差條件測試）,實驗室數據的管理3,數據記錄的完整性 數據記錄應按時間順序 記錄應準確、所見即所記 除非特殊的原因記錄應由操作者本人完整 記錄必須做到容易查閱和可追溯 如：儀器終端顯示、電腦運算結果、結果打印的一致性可追溯性 數據記錄順序的準確性 錯誤的時間順序；提前填寫、甚至提前填寫結論 關鍵參數應記錄在一份記錄上，否則不方便追溯 簽字復核的完整性 原始文檔應能被清晰地辨別 應記錄所有關鍵參數和步奏 記錄

23、應清楚記錄操作人、記錄人（錄入人）、復核人、日期等關鍵信息 數據的轉移應確保準確性 報告格式的信息因完整 盡可能使用標準化、預定義、經過簽批控制的表格或模板,實驗室數據的管理4,記錄的管理 記錄是數據的組合 空白記錄應受控 記錄的版本控制 記錄有連續性：預定的記錄或頁碼受控 記錄的發放、或打印時間應有記錄 記錄的更換應受控 記錄的完整歸檔和保存（塑封） 數據處理的完整性 數據的計算 無論采取何種計算方式，計算方式應在程序中明確 計算的方式需要經過驗證或確認 數據的修約（文件中應明確規定機算還是手工計算） 數據的報告,實驗室數據的管理5,數據的修改 記錄的修改、涂改 電子記錄的修改應有記錄 關鍵數據和結論的修改應有控制 無效數據處置的完整性 臺賬；審計追蹤 數據結果的判斷 對可接受標準判斷的可靠性 數字化的可接受標磚 感官的可接受標準（如色卡判斷顯示顏色，