藥物化學抗腫瘤藥第十三章知識目標：了解抗腫瘤藥的發(fā)展與設(shè)計、分類和藥物的毒性了解金屬抗腫瘤藥的結(jié)構(gòu)特點與作用特點了解天然抗腫瘤藥的類型和相應(yīng)藥物理解烷化劑的作用原理、結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系理解抗代謝藥的作用原理和磺巰嘌呤鈉的特點掌握烷化劑、抗代謝藥典型藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點掌握氮芥類的基本結(jié)構(gòu)、類型與脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理掌握抗代謝藥的類型能力目標：能寫出氮芥類的基本結(jié)構(gòu)和各類型氮芥藥物的結(jié)構(gòu)特點能認識鹽酸氮芥、氮甲、環(huán)磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巰嘌呤、磺巰嘌呤鈉的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用烷化劑、抗代謝藥典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題抗腫瘤藥烷化劑抗代謝藥物同步測試氮芥類乙撐亞胺類嘧啶類嘌呤類葉酸類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類本章結(jié)構(gòu)圖

烷化劑01烷化劑烷化劑也稱生物烷化劑這類藥物具有高度的化學反應(yīng)活性，可以在體內(nèi)形成親電性活性基團，能以共價鍵與核酸（DNA、RNA）和某些酶分子的含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基等）相結(jié)合，使細胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異，并抑制細胞分裂，從而使細胞受到毒害而死亡。由于這類藥物不僅抑制腫瘤細胞，對增生較快的正常細胞如骨髓細胞、腸上皮細胞和生殖細胞等，也有抑制和毒害作用，故稱為細胞毒類藥物。類型烷化劑按化學結(jié)構(gòu)可分為：氮芥類乙撐亞胺類甲磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類其他類氮芥類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環(huán)氮芥甾體氮芥芥

載體部分烷基化部分基本結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)類型拓展提高

氮芥類藥物的烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以影響藥物的化學反應(yīng)活性和生物活性。氮芥類的藥物設(shè)計就是選用不同的載體，通過改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學性質(zhì)，可以提高選擇性及抗腫瘤活性，也會影響藥物的毒性。如載體為氨基酸可以增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力。由于某些腫瘤細胞中存在甾體激素的受體，用甾體激素作為載體，形成的甾體氮芥，使藥物具有烷化劑和激素的雙重作用。應(yīng)用前藥原理設(shè)計出的雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺，選擇性高，毒性低。氮芥類藥物的設(shè)計脂肪氮芥的作用原理

脂肪氮芥的氮原子堿性較強，易分子內(nèi)成環(huán)生成高度活潑的乙撐亞胺離子，具強親電性，極易與細胞成分的親核中心（Y-、Z-）起烷化反應(yīng)，使細胞停止分裂。

脂肪氮芥的烷化反應(yīng)是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2），反應(yīng)速率與烷化劑和親核中心的濃度有關(guān)，屬強烷化劑，對腫瘤細胞殺傷力大，但選擇性低和毒性大。芳香氮芥的作用原理芳香氮芥的氮原子堿性已減弱，無法形成乙撐亞胺離子，在體內(nèi)僅失去氯原子形成碳正離子，再與細胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)。烷化歷程是單分子親核取代反應(yīng)（SN1），反應(yīng)速率取決于烷化劑濃度，選擇性較好、毒性較脂肪氮芥小。鹽酸氮芥化學名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽。

性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，有引濕性，極易溶于水，易溶于乙醇。對皮膚、粘膜有腐蝕性，因此作為注射液只能用于靜脈注射，并防止其漏至靜脈外。典型藥物ChlomethineHydrochloride鹽酸氮芥

鑒別：本品水溶液加硫代硫酸鈉與碳酸氫鈉，加熱，再加稀鹽酸成酸性后，加入適量碘，溶液中碘的黃色不褪。作用：本品是最早使用于臨床的抗癌藥，主要用于治療淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺點是只對淋巴瘤有效，且不能口服，選擇性差，毒性大。氮甲Formylmerphalan

又名甲酰溶肉瘤素

性狀：本品白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，不溶于水，可溶于乙醇。遇光易變成紅色。旋光性:本品分子中含有一個手性碳原子，左旋體的活性更強，但藥用品是消旋體。氮甲結(jié)構(gòu)特點：本品是在對溶肉瘤素（美法倫）的結(jié)構(gòu)改造中得到的產(chǎn)物，是美法倫結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物，因為對氨基進行酰化是用來降低氮芥類藥物毒性的方法之一。鑒別：本品在堿性液中可水解，產(chǎn)生α-氨基酸的結(jié)構(gòu)，與茚三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色。作用：本品對精原細胞瘤的療效較為顯著，對多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效，且選擇性高，毒性低于美法倫，可口服，而美法倫必須注射給藥。課堂活動根據(jù)溶肉瘤素（美法倫）的結(jié)構(gòu)，分析如何使用化學方法將溶肉瘤素與甲酰溶肉瘤素相區(qū)別。溶肉瘤素（美法倫）與甲酰溶肉瘤素結(jié)構(gòu)的區(qū)別是:

甲酰溶肉瘤素是美法倫結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物。溶肉瘤素有α-氨基酸的結(jié)構(gòu)，可直接與茚三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色。而甲酰溶肉瘤素需在堿性液中水解產(chǎn)生α-氨基酸的結(jié)構(gòu)后，再與茚三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色。溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide性狀：本品為白色結(jié)晶，失去結(jié)晶水即液化。本品可溶于水，但溶解度不大。水溶液不穩(wěn)定易水解，遇熱更易分解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀。作用：本品的抗腫瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等，對乳腺癌、鼻咽癌也有效。又名癌得星環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)特點與體內(nèi)活化過程：本品是一個前藥，這是由于環(huán)狀磷酰胺基的吸電子性，降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力，在體外對腫瘤無效，到體內(nèi)后經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用。活化過程是借助于正常細胞的酶促去毒作用實現(xiàn)的，即本品進入體內(nèi)到達肝臟，首先被代謝成4-羥基環(huán)磷酰胺，并與其醛型結(jié)構(gòu)平行存在，上述物質(zhì)在體內(nèi)正常細胞中可被酶代謝成無毒性、無活性的化合物排出體外；而腫瘤細胞中不含有正常細胞所具有的酶，不能進行上述的去毒轉(zhuǎn)化，只能通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生有較強烷化作用的物質(zhì)磷酰氮芥和丙烯醛，起到抑制和殺滅腫瘤細胞的作用。所以說環(huán)磷酰胺對腫瘤細胞（或組織）有高度的選擇性，毒性比其他氮芥小。實例分析

環(huán)磷酰胺注射溶解后為何馬上使用？

環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉針劑，臨用前新鮮配制，溶解后短期內(nèi)使用。拓展提高

其他常見的氮芥類藥物結(jié)構(gòu)通式藥物類型藥物名稱R主要作用特點與用途

脂肪氮芥氧氮芥在體內(nèi)還原成氮芥起

Nitromin作用，對淋巴瘤有效芳香氮芥苯丁酸氮芥口服有效

Chlorambucil治療慢性淋巴白血病甾體氮芥磷雌醇芥（磷酸雌莫司汀）主要用于前列腺癌和

EstramustinePhosphate胰腺癌癥乙撐亞胺類氮芥類藥物是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷化作用的，因而在此基礎(chǔ)上合成了一系列乙撐亞胺的衍生物，并在氮原子上引入吸電子基，降低乙撐亞胺基團的反應(yīng)活性，以降低毒性。噻替哌Thiotepa

化學名：1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶

。

性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水和乙醇。典型藥物

噻替哌穩(wěn)定性：本品含有體積較大的硫代磷酰基，脂溶性大，對酸不穩(wěn)定，在胃腸道吸收較差，須靜脈給藥。作用：本品主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治療膀胱癌首選藥物，可直接注射入膀胱內(nèi)給藥，效果好。結(jié)構(gòu)特點：本品是一個前藥，在肝臟中被細胞色素P-450轉(zhuǎn)化為替哌（Tepa）而起作用。氮雜環(huán)丙基能和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的3-N和7-N進行基化。替哌甲磺酸酯及多元醇類甲磺酸酯及多元醇類是一類非氮芥類烷化劑。磺酸酯基具很強的烷化活性，其中活性最強的是白消安。臨床上應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM）和二溴衛(wèi)矛醇(Dibromodulilol,DBD17)，在體內(nèi)都脫去溴化氫，形成雙環(huán)氧化物而起作用。典型藥物化學名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯。又名馬利蘭。

性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水。白消安Busulfan白消安結(jié)構(gòu)特點：白消安是雙功能烷化劑。結(jié)構(gòu)中的甲磺酸酯基是較好的離去基團，生成的正碳離子可與DNA中鳥嘌呤結(jié)合產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，毒害腫瘤細胞。穩(wěn)定性：本品加氫氧化鈉溶液加熱，可發(fā)生水解反應(yīng)，水解產(chǎn)物為丁二醇，再脫水生成四氫呋喃。

作用：本品口服吸收良好，臨床主要用于治療慢性粒細胞白血病。其治療效果優(yōu)于放射治療，主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。亞硝基脲類亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜的抗腫瘤活性。典型藥物化學名：1，3-雙（α

-氯乙基）-1-亞硝基脲。又名卡氮芥，簡稱BCNU。

性狀：本品為無色結(jié)晶性粉末，不溶于水，其注射液為聚乙二醇的滅菌液。卡莫司汀

Carmustine

卡莫司汀穩(wěn)定性：本品在酸性和堿性溶液中（尤其是堿性）很不穩(wěn)定，可分解放出氮氣和二氧化碳。作用：由于β-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血腦屏障，所以本品適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤等。拓展提高

烷化劑的構(gòu)效關(guān)系脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，活性增加；

芳香氮芥的芳環(huán)引入供電子基（-NH2、-OH、-OCH3、-CH3等）利于碳正離子形成，活性增加，引入吸電子基（-X、-NO2、-CO-等）活性減小。(1)脂肪氮芥和芳香氮芥

（2）亞硝基脲類：連接硝基氮上的烴基以β-氯乙基活性最強，芳香亞硝基脲類的作用不強，脂環(huán)亞硝基脲以環(huán)己基及氟代同型物活性最高。

抗代謝藥物01類型常用的抗代謝藥物結(jié)構(gòu)類型有嘧啶類嘌呤類葉酸拮抗物嘧啶類嘧啶類抗代謝物主要有：

尿嘧啶和胞嘧啶衍生物典型藥物化學名：為5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，又名5-氟尿嘧啶，簡稱5-FU性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，在水中略溶，在稀鹽酸和氫氧化鈉中溶解。

氟尿嘧啶

Fluorouracil

穩(wěn)定性：本品在空氣和酸性水溶液中穩(wěn)定，在強堿性溶液中不穩(wěn)定，開環(huán)分解。水溶液遇親核試劑如亞硫酸氫鈉會發(fā)生加成反應(yīng)而降解，所以本品的處方中不應(yīng)加入亞硫酸氫鈉。鑒別：本品可與溴發(fā)生加成，使溴水褪色，可用于鑒別。作用：本品抗癌譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，是治療實體腫瘤的首選藥物。對結(jié)腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等均有效，但毒性也較大，可引起嚴重的消化道反應(yīng)及骨髓抑制。氟尿嘧啶

實例分析

結(jié)合5-氟尿嘧啶和尿嘧啶的化學結(jié)構(gòu)分析，在嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥中，為什么5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用最強？5-氟尿嘧啶是運用電子等排理論，以氟原子代替尿嘧啶中的氫原子后而得；為尿嘧啶衍生物。由于氟原子半徑和氫原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵比較穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，能在分子水平上代替正常代謝物，摻入腫瘤組織即導(dǎo)致腫瘤細胞的致死性合成，加之尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，所以5-氟尿嘧啶抗腫瘤作用最強。尿嘧啶

卡莫氟Carmofur本品是5-FU的前體藥物，進入體內(nèi)后側(cè)鏈酰胺鍵水解，緩緩釋放出5-FU而起作用。抗瘤譜廣，化療指數(shù)高臨床用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌的治療。尤對腸癌療效較好。抗代謝藥物抗代謝抗腫瘤藥物是利用代謝拮抗原理設(shè)計的。這類藥物化學結(jié)構(gòu)與正常代謝物很相似，可作為偽代謝物摻入DNA或RNA中，干擾DNA或RNA的生物合成，形成假的無功能的生物大分子，即導(dǎo)致所謂致死性合成，從而抑制了腫瘤細胞的存活。抗代謝物是用電子等排原理將基本代謝物嘧啶、嘌呤和葉酸的結(jié)構(gòu)中的某些基團進行改變而得。拓展提高

本品為胞嘧啶衍生物。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸阿糖胞苷，通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長，發(fā)揮抗癌作用。本品口服吸收較差，在酸、堿作用下可被水解破壞，所以做成粉針劑，并通過靜脈點滴給藥。臨床主要用于治療急性粒細胞白血病。本品也用作抗病毒藥。鹽酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）的結(jié)構(gòu)與作用特點嘌呤類嘌呤類抗代謝物主要是：

次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。典型藥物化學名：6-嘌呤硫醇一水合物又名樂疾寧，簡稱6-MP。

性狀：本品為微黃色結(jié)晶性粉末，極微溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚。巰嘌呤

Mercaptopurine巰嘌呤穩(wěn)定性：本品含有巰基，遇光易變色，也可被硝酸氧化；在氨液中與硝酸銀作用可生成白色沉淀。作用：本品通過抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，而抑制DNA和RNA的合成。臨床用于急性白血病的治療，對絨毛上皮癌及惡性葡萄胎也有效。缺點是易產(chǎn)生耐藥性、毒性較大和顯效慢。拓展提高

我國學者從人工合成胰島素中受到啟發(fā)，用亞硫酸鈉可使S-S鍵斷裂形成水溶性R-S-SO3Na衍生物；對水溶性較差的巰嘌呤進行了結(jié)構(gòu)改造，合成了巰嘌呤的前體藥物，水溶性的磺巰嘌呤鈉（溶癌呤）。磺巰嘌呤鈉（SulfomercapineSodium，溶癌呤）的結(jié)構(gòu)和作用特點該藥遇酸性和巰基化合物極易釋放出6-MP，產(chǎn)生抗腫瘤作用因為腫瘤組織pH較低，巰基化合物含量較高，因此對腫瘤有一定的選擇性。本品的用途同6-MP，但水溶性大、顯效快、毒性低。葉酸類葉酸在體內(nèi)還原為四氫葉酸，作為輔酶參與核酸的生物合成。葉酸缺乏時，白細胞減少，因此，葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。典型藥物性狀：本品為橙黃色結(jié)晶性粉末，在水和常用有機溶媒中幾乎不溶，因顯酸堿兩性，可溶于稀堿或稀酸溶液。穩(wěn)定性：本品含酰胺鍵，易在強酸性溶液中水解而失活。甲氨蝶呤Methotrexate

甲氨蝶呤作用：本品能較強地抑制二氫葉酸還原酶，對胸腺嘧啶核苷合成酶也有抑制作用，從而對DNA和RNA

的合成均可抑制，對所有細胞的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用。臨床用于急性白血病和絨毛膜上皮癌的治療。與亞葉酸鈣合用可降低毒性。課堂活動大劑量使用甲氨蝶呤時，會引起中毒，如何解救？

常用亞葉酸鈣又稱C5甲酰四氫葉酸鈣(LeucovorinCalcium)解救。甲氨蝶呤抗腫瘤是作用于二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。亞葉酸鈣在體內(nèi)直接代謝為四氫葉酸，解除了甲氨蝶呤的毒性而不降低抗腫瘤活性。相關(guān)鏈接天然抗腫瘤藥和金屬抗腫瘤藥天然抗腫瘤藥（抗生素類）藥物名稱

主要作用特點與用途

放線菌素D與DNA可逆結(jié)合，抑制DNA合成，用于腎母細胞瘤、惡性淋巴瘤、惡性葡萄胎等博來霉素水溶性堿性糖肽抗生素，干擾DNA合成，用于鱗狀上皮細胞癌、宮頸癌、腦癌等阿霉素桔紅色，易水解，作用于DNA，為廣譜抗腫瘤藥。用于乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肉瘤等

柔紅霉素同阿霉素，用于急性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病

米托蒽醌細胞周期非特異性藥物，抗腫瘤作用是阿霉素的5倍。用于晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤、成人急性非淋巴細胞白血病復(fù)發(fā)相關(guān)鏈接天然抗腫瘤藥和金屬抗腫瘤藥金屬抗腫瘤藥

藥物名稱

簡單性質(zhì)主要用途與用途順鉑干燥品穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定用于膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌、白血病等卡鉑與順鉑相似毒性比順鉑小，治療小細胞肺癌、卵巢癌效果更好，但頭頸部