第二章

藥物代謝動力學第一節藥物分子的跨膜轉運

濾過簡單擴散載體轉運膜動轉運第二節藥物的體內過程

吸收分布代謝排泄第三節房室模型第四節藥物消除動力學

一級消除動力學零級消除動力學

內容提要第五節體內藥物的藥量-時間關系一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩態血漿濃度第六節藥物代謝動力學重要參數

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節藥物劑量的設計和優化

靶濃度維持量負荷量個體化治療

內容提要教學基本要求掌握膜兩側pH對藥物跨膜轉運的影響及其有關運算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學意義和計算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導劑、肝藥酶抑制劑及其對藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環的藥理學意義及兩者對藥物作用的影響；掌握掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復給藥的動力學及其計算；掌握藥物的消除速率常數（Ke）、半衰期（t1/2）、消除率（CL）、穩態血濃（Css）等的藥理學意義及其表達公式。教學基本要求熟悉藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學消除及零級動力學消除和應用。了解藥物跨膜轉運的主要形式和特點；了解藥物體內生物轉化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。教學基本要求藥物分子的跨膜轉運第一節一、藥物通過細胞膜的方式1.簡單擴散（被動擴散）——主要方式脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過。特點：

轉運速度與藥物脂溶度（lipidsolubility）成正比。順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比。轉運速度與藥物解離度（pKa）有關。酸性藥

（Acidicdrug）: HA

H++A

堿性藥

（Alkalinedrug）: BOH+

OH-+B（分子型）離子障

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜。

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過。分子越多，通過膜的藥物越多。分子越少，通過膜的藥物越少。Ka=[H+][A

][HA]pKa=pH-log[A

][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pHpH-pKa=log[A

][HA][A

][HA]Ka=[H+][B

][BH+]pKa-pH=log[BH+

][B]10pKa-pH=堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少[BH+

][B]

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉：pKa=2，

酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101藥物的跨膜轉運解離常數（PKa）影響藥物解離度因素體液的PHPKa值

是藥物50%解離時溶液的pH值。

pKa值是各藥物所固有的特性。藥物pKa值與藥物屬于弱酸性或弱堿性無關，弱酸性藥物pKa值可大于7，弱堿性藥物pKa值可小于7。某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周，并從尿內排出？?問題腸黏膜上皮細胞及其他大多數細胞膜孔道4～8?（1?=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量>100者即不能通過。2.濾過水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腎小球毛細血管內皮孔道約40?，除蛋白質外，血漿中的溶質和大多數藥物均能通過3.主動轉運需依賴細胞膜內特異性載體轉運如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性4.易化擴散需特異性載體。glucose，iron，MTX，calcium，lead順濃度梯度，不耗能。二、影響藥物通過細胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度體液pH

膜表面積、厚度、濃度差血流量（影響濃度差）多數藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。解離型極性大，脂溶性小，難以擴散；而非解離型極性小，脂溶性大，容易擴散。藥物跨膜轉運速度符合Fick定律

=（C1-C2）×面積×通透系數厚度細胞轉運蛋白的量和功能，營養狀況、蛋白質攝入量、基因多態性。通透量（單位時間）藥物的體內過程第二節從給藥部位進入全身循環的過程。1.口服給藥

吸收部位停留時間長，經絨毛吸收面積大。毛細血管壁孔道大，血流豐富。pH5~8，對藥物解離影響小。主要在小腸一、吸收

胃腸道各部位吸收面積口腔0.5～l.0（m2

）

直腸0.02胃0.1～0.2小腸100大腸0.04～0.07Fick擴散律

=（C1-C2）×面積×通透系數厚度通透量（單位時間）影響口服吸收的因素藥物顆粒大小、入溶率胃腸道pH內容物（飯前、飯后）蠕動度理化作用（如四環素與金屬離子）第一關卡效應（首過效應）（firstpasselimination）口服藥物在胃腸粘膜吸收后，首先經門靜脈進入肝臟，當通過腸粘膜及肝臟時部分藥物發生轉化，使進入體循環的有效藥量減少，這種現象稱首過消除。2.注射給藥靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管。肌內注射和皮下注射。簡單擴散＋濾過，吸收快而全。毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性。藥可濾過。3.舌下給藥特點：吸收快；避開首過消除。如：異丙腎上腺素硝酸甘油甲基睪丸素4.呼吸道吸入給藥

氣體和揮發性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速（異氟烷、恩氟烷）。肺泡表面積100～200m2。血流量大（肺毛細血管面積80m2

）。5.局部給藥皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏。二、分布

藥物吸收后從血液循環到達機體各個器官和組織的過程。影響藥物分布因素主要因素：1、組織器官血流量2、與血漿蛋白結合率3、組織細胞結合4、體液和藥物解離度5、體內屏障1.血漿蛋白結合

[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP[D][P][DP]KD[D][PT-DP][DP]KD[D][PT]-[D][DP][DP]KD[D][PT][DP]KD+[D][DP]可逆性，結合量與D、PT和KD有關可飽和性

DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性

[DP][PT]KD+[D][D]清蛋白（albumin）——弱酸性藥物

1-酸性糖蛋白（1acidglycoprotein）——弱堿性藥物脂蛋白（lipoprotein）——脂溶性強的藥物血漿蛋白結合率高的藥物起效慢、作用弱、維持時間長、容易發生蓄積現象

若兩藥血漿蛋白結合率均高，可成倍增加其血濃度，如保泰松（98%）與華法林合用：

結合游離單用

99%1%98%2%96%4%合用結合率高的藥物被置換的藥物引起后果長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞咪磺酰脲類血糖過低保泰松、羥布宗、水楊酸類、氯貝丁酯、苯妥英鈉雙香豆素、華法林凝血障礙導致出血水楊酸類、磺胺類、呋塞咪甲氨蝶呤血細胞減少癥、血質不調乙胺嘧啶奎寧金雞鈉反應、中性白C減少呋塞咪水合氯醛出汗,臉潮紅,血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉增強兩藥毒性水楊酸類維拉帕米增強維拉帕米降壓效應及其毒性表-藥物在血漿蛋白的置換關系2.體內屏障血腦屏障：

由毛細血管壁（被神經膠質細胞包圍）和神經膠質細胞構成。大分子、脂溶度低、DP不能通過。有中樞作用的藥物脂溶度一定高。也有載體轉運，如葡萄糖可通過。可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效。胎盤屏障

：凡脂溶度高者，易通過胎盤進入胎兒。全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒。有致畸作用的藥物，孕婦應注意。血眼屏障：眼內藥濃低于血液，多以局部用藥。3.器官血流量肝、腎、腦肺分布多

4.組織細胞結合碘——甲狀腺氯喹——肝、RBC5.體液pH和藥物解離度三、代謝（生物轉化，metabolism，biotransformation）部位：主要在肝臟，其他如胃腸、肺、皮膚、腎。步驟：分兩步反應（兩相）。藥物極性

水溶性

酶排泄結合化學結構改變（生物轉化,代謝）活化失活氧化還原水解酶生物轉化步驟第一步為氧化、還原或水解反應。第二步為結合反應。I相藥物結合藥物無活性活性

或藥物（親脂）（親水）排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團（—OH、—CH3、—NH2、—SH）II相結合結合內源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與藥物或I期反應的代謝物結合藥物在肝臟進行生物轉化需要酶的參與，簡稱藥酶。藥酶分微粒體酶和非微粒體酶兩類。藥酶（biotransformation）是促進藥物生物轉化的主要酶系統，主要存在于肝細胞內質網上，又稱肝藥酶。其中主要的氧化酶系是細胞色素P-450，由于其與CO結合后的吸收光譜主峰在450nm處而命名。肝藥酶的特點特異性不高活性和含量是不穩定且個體差異大藥物可影響其活性。微粒體酶藥物氧化代謝

（Oxidation）細胞色素P450單氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。它能減慢其他藥物的代謝，使藥效增強。如：氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼。凡能使肝藥酶的活性增強或合成加速的藥物。它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥酶抑制劑酶藥酶誘導劑藥酶誘導作用可解釋連續用藥產生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異等。藥物種類受影響的藥物誘導劑巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素類、洋地黃毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、睪酮灰黃霉素華法林保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿利福平香豆素類、地高辛、糖皮質激素類、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奎尼丁抑制劑氯霉素、異煙肼安替比林、雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、華法林雙香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕藥安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲表常見的酶誘導劑和酶抑制劑及相互作用四、排泄

揮發性藥物及氣體可從呼吸道排出，多數藥物主要由腎排泄，有的也經膽道、乳腺、汗腺、腸道等排泄。藥物在體內經吸收、分布、代謝后，以原形或代謝產物經不同途徑排出體外的過程稱排泄。腎排泄腎是藥物排泄最重要的器官。藥物及其代謝物經腎排泄，包括腎小球濾過、腎小管分泌等2種方式腎小管重吸收是對已經進入尿內藥物回收再利用。影響藥物排泄因素：尿量尿液pH值

尿液pH值的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時，弱堿性藥物解離型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性藥物則相反。濾過、分泌、再吸收膽汁排泄許多藥物及其代謝物可經膽汁排泄進入腸道，某些藥物在腸道內又被重吸收，形成腸肝循環(enteral-hepatocirculation)。

有些藥物可自簡單擴散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂質，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期婦女用藥應慎重，以免對嬰幼兒引起不良反應。乳汁排泄其他

全身麻醉藥可通過肺呼氣排出體外，有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。

近年來發現某些藥物在唾液中的濃度與血藥濃度有一定相關性，故唾液可作為無痛性采樣藥檢的手段。房室模型第三節一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義以簡化的數學模式圖（房室空間）來分析藥物在體內的動態變化（分布與消除）。一室模型：假設條件①將機體視“勻一單元”。②均勻分布于血液及組織。體內藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd）＝假設條件①中央室（血液、血流豐富組織）。②周邊室（血流少、緩慢的組織）。③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室。④藥物從中央室消除。二室模型：動態特點①中央-周邊室轉運可逆。分布相（α相）消除相（β相）③分布相和消除相的交點處達平衡，

此后視為一室。

②雙相一室模型二室模型藥物消除動力學

第四節體內藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學：定比消除(多數藥物）

n=1dC/dt=-keC零級消除動力學

：定量消除

n=0dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常數Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除動力學某些藥物在低濃度（低劑量）時按一級動力學消除，當達到一定高濃度（高劑量）時，消除能力飽和，單位時間內消除藥量不變。如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等。體內藥物的時量關系

第五節一、一次給藥時間（min）血漿藥物濃度（mg/L）口服靜脈注射分布消除吸收hrs血藥濃度峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡曲線下面積（AUC）單位：mg

h/ml

反映藥物體內相對量達峰時間（Tmax）二、多次給藥

（1）穩態血藥濃度

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍。穩態約經4～5個半衰期達到時間與劑量無關時間（半衰期的倍數）血藥濃度穩態濃度與給藥間隔和劑量相關與生物利用度和清除率相關累積量消除量血漿藥物濃度（%穩態）87.59497時間（半衰期的倍數）藥物代謝動力學重要參數

第六節一、消除半衰期

是指藥物在體內消除一半所需的時間，或者血藥濃度降低一半所需的時間。公式為：t1/2=0.693/k

（k為消除速率常數）。消除半衰期消除半衰期的臨床意義：①可根據半衰期確定給藥間隔時間。②它是反映藥物在體內消除的參數。預測停藥后藥物基本消除的時間。一次給藥后，藥物需經4～5個t1/2從體內基本消除。③預測連續給藥達到穩態血藥濃度的時間（坪值時間）。如果按t1/2間隔重復給藥，大約需經4～5個t1/2后達到穩態的血藥濃度。如需立即達到穩態的血藥濃度，臨床上常采用口服首劑加倍或靜注1.44倍。12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2slope（斜率）=-Ke2.303t1/2=0.693Ke時間血藥濃度一級消除動力學t1/2一次給藥后藥物殘存量多次給藥后藥物蓄積量150%50%225%75%312.5%87.5%46.25%93.8%53.13%96.9%61.56%98.4%恒比消除藥物的消除與蓄積四、藥代動力學參數及其意義1.已知地高辛的半衰期是36小時，如果按其半衰期為間隔給藥，大約經多長時間體內藥物可以達到穩態濃度？此時血藥濃度谷峰值的波動范圍是多少？課堂討論2.如某藥k=0.5h-1，表明該藥每小時消除體內藥量的50%，這種說法是否正確？為什麼？答案：經過4～5個半衰期給藥大約經過6～7天可以達到穩態濃度。此時藥物在體內累積藥量血濃度谷峰值的波動范圍是93.75%～96.87%。答案：不正確。按t1/2=0.693/k計算，t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%。上述說法不正確。零級消除動力學單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關。C0—初始濃度

t1/2=

0.5

C0/k0提示：給藥劑量越大，t1/2越長

源于生理學肌酐清除率的概念。單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能。單位：L/h或ml/min

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其他計算公式：CL=A/AUC0→

A：體內藥物總量二、清除率

三、表觀分布容積

是描述藥物在體內分布的藥動學的重要參數。它是理論上或計算所得的表示藥物應占有體液容積，而并非藥物在體內真正占有的體液容積。體內藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0

Vd非體內生理空間

A：給藥量；C:當藥物在體內分布平衡時血漿藥物濃度(mg／L)

意義：推測藥物在體內的分布范圍。它是表示藥物在體內分布范圍的藥動學的重要參數。除少數不能透出血管的大分子藥物外，多數藥物的Vd值均大于血漿容積。地高辛：0.5mg0.78ng/ml

Vd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。

C。---血漿和組織藥物達到平衡時候的血漿藥物濃度根據Vd可推算體內藥物總量、血藥濃度、達到某血藥濃度所需藥物劑量以及藥物排泄速度。Vd小的藥物排泄快，Vd越大藥物排泄越慢。知識鏈接——人體的體液包括哪些？人體的體液包括細胞外液和細胞內液，約占機體總重量的60%。細胞外液和細胞內液的比例大約為1:2；細胞外液進一步分為血管內的血漿和血管外的組織間隙液（簡稱組織液），其比例1:3。如一個體重70公斤重的成人，體液約為42L；細胞外液14L；細胞內液28L；血漿3.5L左右；組織液10.5L左右。意義：推測藥物在體內的分布情況。

（1）Vd大的藥物：與組織蛋白結合多，主要分布于細胞內液及組織間液。

（2）Vd小的藥物：與血漿蛋白結合多，較集中于血漿。

V

d為3～5L，可能主要分布在血液，與血漿蛋白大量結醫`學教育網搜集整理合，如雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松。

V

d為10～20L，主要分布在血漿和細胞外液，不易通過細胞膜，無法分布于細胞內液，如溴化物和碘化物等。

V

d為40L，分布于細胞內、外液，在體內的分布較廣，如安替比林。

V

d非常大，可達到100～200L，遠遠超過了體液的總容積，藥物在體內往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉大量分布于脂肪組織，而131碘可大量濃集于甲狀腺。

酚紅靜脈注射Vd為4L，約等于正常人的血漿容積，說明酚紅不向組織器官分布，全部集中在血漿中；甘露醇的Vd為14L，與正常人的細胞外液相近，說明它能夠通過毛細血管內皮，但不能通過細胞膜，僅分布在細胞外液中；乙醇的Vd為41L，說明它能通過細胞膜而分布在正常人的細胞內、外液中，但不被組織結合。

實例

藥物若能被組織細胞選擇性結合，則其Vd遠遠大于生理性總容積。通過計算表觀分布容積，可以推算、了解藥物的藥理效應和毒性。課堂活動給予一個70Kg體重患者地高辛0.5mg，測其血漿藥物濃度為0.7ng/ml，計算其Vd，并說明其分布趨勢。

答案：Vd等于714L，其Vd遠遠大于生理性總容積，說明藥物選擇性與組織細胞結合，藥物濃聚在機體的某一組織中。藥-時曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)

AUC是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環藥物的相對量。時量曲線某一時間區段下的AUC反映該時間內的體內藥量。它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，可用于評價制劑的質量。AUC的單位是μg﹒m