亞甲藍與膿毒癥休克2025膿毒癥已經成為全球衛(wèi)生領域關注的疾病負擔，尤其是膿毒癥休克的住院病死率高達39%~53%。優(yōu)化升壓藥物的使用是近年膿毒癥休克領域的研究熱點，可能降低病死率，縮短ICU住院時間。去甲腎上腺素約兒茶酚胺藥物(catecholaminesparingdrug)”的概念，旨在通過聯(lián)合應用非兒茶酚胺藥物以降低NE的使用時程和最大劑量，改善膿毒癥休克患者的短期和長期生存率。臨床常用的非兒茶21世紀初，有較多的個案報道和小樣本研究將亞甲藍作為拮抗血管麻痹臨床常用的升壓藥物分為兒茶酚胺和非兒茶酚胺類兩類，前者包括去糖皮質激素、維生素類(維生素B12、維生素B1和維生素C)、亞甲藍使調節(jié)鈣離子內流和清除的速度，從而改善血管張力(圖1)。兒茶酚胺類、血管升壓素類和ATⅡ分別與血管平滑肌細胞膜表面的a受體、V1a亞甲藍抑制可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecycl活性，降低一氧化氮(nitricoxide,NO)和環(huán)磷酸鳥苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)的表達，從而抑制cGMP介導NE作為膿毒癥休克的一線升壓藥物已經毋庸置疑，在2021年版拯救膿毒癥指南中是高證據(jù)級別的推薦意見。但是往不是早期、嚴重的全身炎癥反應，而是疾病后-6的產生，促進抗炎因子IL-10的表達，抑制自然殺傷(naturalkiller,感染的風險更高；且更高的NE泵入劑量與病死率增高、機械通氣時程延長顯著有關。另一方面，“允許性低血壓”策略降低NE的用量，且能夠產生“兒茶酚胺抵抗”現(xiàn)象，NE升壓作用的劑量相關性受損，但不良反應明顯增加。因此，優(yōu)化升壓藥物的配伍、啟動時機以降低NE的用量，臨床研究最早、最廣泛的非兒茶酚胺類升壓藥物是升壓素類和糖皮質激素。在應用NE的基礎上聯(lián)用升壓素類可以顯著降低膿毒癥休克患者的NE劑量，在最新的2021年版拯救膿毒癥指南中為中等證據(jù)級別的推薦和腎臟的V1a、V1b和V2精氨酸升壓素受體，導致尿量減少、冠脈缺血和水鈉潴留(抗利尿效應)等不良反應。國內上市的特利升壓素(Terlipressin)對V1a受體具有高選擇性，但多中心、隨機對照研究證實其不能改善膿毒癥休克患者的28d病死率，且明顯增加了肢體末端缺血和腎功能損害的發(fā)生率。因此最新的指南反藥物；而指南中推薦的抗利尿激素(Vasopressin)和噻利加壓素g/(kg·min)]。備受矚目的糖皮質激素與維生素C、維生素B1聯(lián)用的代謝療法已在多中心研究被證實不能改善生存率或延長7d內無血管活性藥物的時程。新型升壓藥物ATⅡ的多中心研究亦表明，其可以顯著提高NE≥0.2μg/(kg·min)的分布性休克患者的血壓，亦不能改善患者預后，但增加了血栓形成風險，且未在國內上市。Meta分析表明，相較于單獨使用NE,聯(lián)用NE和上述非兒茶酚胺類升壓藥物或腎上腺素均不能改善膿毒癥休克患者的28d病死率，且部分藥物價格昂貴，加重患應用局限于小樣本前瞻性對照研究和回顧性研重視的是，仍有較多的病例報告表明大劑量逆轉頑固性休克患者的低血壓，像是“壓箱底”的“魔法錦囊”,甚至使(一)亞甲藍在膿毒癥休克的作用機制合物，固態(tài)為深綠色粉末，溶于水后變?yōu)樗{給藥后30min后達峰濃度，臨床效果維持1~3h不等，表觀分布容積大，蛋白結合率94%,半衰期5~6h,通過肝、腎、消化道代謝。亞甲藍進入明，膿毒癥休克患者體內產生大量NO,可以從內皮細胞自由彌散至血管平滑肌細胞，導致血管擴張；另一方面，NO是重要的信的產生來自三種類型的NOS,包括神經源型、內皮型和誘導型。內毒素、細胞因子刺激促進iNOS的大量表達，是參與炎癥疾病和膿毒癥休克的重要病理生理機制。敲除iNOS表達基因的膿毒癥休克小鼠不會出現(xiàn)NO合成增加和低血壓，也表明iNOS是導致膿毒癥低血壓的重要因素。另一方而亞甲藍選擇性抑制iNOS的活性，部分降低NO的水平；保留了NO的(二)亞甲藍在膿毒癥休克中的應用現(xiàn)狀“methyleneblue”“sepsis”“septicshock”等為檢索詞廣泛檢索常用中英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫、德國施普林格全文數(shù)據(jù)庫(SpringerLink)、美國生物科學信息預測數(shù)據(jù)庫(BIOSISPreviews),檢索時限為1994年1月至2022年6月。納入標準為前瞻性或回顧性臨床研究，并追蹤閱讀臨床研究文獻，排除動物實驗和個案報道，僅發(fā)現(xiàn)12項亞甲藍應用于膿毒癥休克患者的臨床研究(表1),其中5項是隨機對照研究(占41.7%)。壓的作用均很顯著,未見嚴重不良反應的報道。遺憾的是，所有研究的樣本量都很小，不宜做meta分析。另有亞甲藍應用于血管麻痹型休克的meta分析表明，其不能改善患者的生存率；但其中納入的隨機對照研究究納入的病例數(shù)最多，為56例心臟外科術后患血管麻痹綜合征的患者。亞甲藍費用低廉，國內各基層醫(yī)院均可獲得，因此具有良好的推廣前景，其是否可以減少大劑量、長時程NE泵入給膿毒癥休克患者帶來的嚴重不病死率以上升壓的物克，90minE響顯下降畫，19959以上開壓藥物30minEMAPCC明顯增家供取順應性響里飄脫環(huán)題☆.6嚴E以毒空木克，NED07o所，1998物[NE>02pe/(kgmin),Epi>0.1mg/a注800/MAPA外圖血量E力明置增60minB合靜防立氧胞度下20mn血管距力端70;Depa>15-3μg/(lgmin)系入柳不變，左室D煙加柳不變，左室D煙加,,(komn)系入驗坦MAP增n.NE.Epi和蜂景功無避間差異英始理里NO代a物下現(xiàn)同后知MAP霜加，24h和MAP、壓，肺自工算 2molkp單久靜注vs2malh入四導量0.9%NaC磨液明量降低，N總量少于單次同前及58、氧合/多中心觀察性研究表明，膿毒癥患者的住院病死率為30%左右，癥休克的發(fā)生率約為50%,而住院病死率高達39%~53%。國外研究表明，NE≥0.5μg/(kgmin)的膿毒癥休克患者的住院病死率達50%~60%;若任意時刻NE≥1μg/(kg·min),28d和90d的病死率分別為60%和66%~90%。基于臨床實踐及最新的拯救膿毒癥指南建議，筆者認為，將大劑量NE定義為經充分液體復蘇后，仍需NE≥0.5μg/(kg·min)(或其他藥物等量換算)泵入維持血壓可能是合適的。需要注意的是，國內使用的大多是重酒石酸NE,分子量是NE的2倍，因此需要進行等量換算，1mg重酒石酸NE相當于0.5mgNE。(三)亞甲藍在膿毒癥休克中的應用展望值得重視的是，有研究表明，極有可能存在亞甲藍治療的“有效時間用，術中使用亞甲藍的患者病死率更低(28.6%vs10.4%,P=0.018),相對優(yōu)勢比為0.35(P=0.037)。究其原因，在急性炎癥反應的第1個8h在第2個8h內，iNOS活性下降，sGC不表達，此時用亞甲藍可能無效；而在第3個8h內，iNOS和sGC均再次表達增加，此時用亞甲藍可能為時已晚。鑒于膿毒癥患者早期大量的NO釋放和sGC表達還參與全身炎癥反應的調節(jié)以及大循環(huán)、微循環(huán)的失克患者中的啟動時機提前，甚至與NE同時啟動，而不是作為大劑量NE或者聯(lián)用多種升壓藥物仍無效時的“魔法錦囊”,理論上可能改善早期過量NO釋放導致的全身炎癥反應和血流動力學狀態(tài)。最近，體外心肺復蘇的動物模型有令人振奮的發(fā)現(xiàn)，在建立靜脈-動脈體外生命支持后的30min內，亞甲藍2mg/kg靜滴聯(lián)合NE持續(xù)泵入相較于僅泵入NE升壓(對照組),6h內的液體復蘇量下降70.6%,NE泵入劑量下降86.7%。除外啟動時機，亞甲藍的最佳使用劑量和療程仍有待進一步研究。不同文獻中亞甲藍的使用劑量差別較大(表1),最常用的劑量是單次靜脈推注2mg/kg,部分研究在給予1~2mg/kg的負荷劑量2h后，以0.25~1mg/(kg·h)的速度維持泵入4~6h。考慮到亞甲藍的短效性，不乏延長維持輸注時間的個案報告，最長達120h。但有研究表明，超過4~7mg/kg的亞甲藍可導致高鐵血紅蛋白血癥、心電圖缺血改變、腹腔器官缺血等不良反應。在G-6-PD酶缺乏和應用5-羥色胺再攝取抑制劑的甲藍的禁忌證。亞甲藍的其他不良反應包括可逆性的皮膚/尿液變藍，肺劑量1～4mg/kg,2~3h后以0.25~1mg/(kg·h)的速度維持泵入