1、2022-1-181重復測量資料的統計分析馬金鳳2014.10Statistical Analysis for Repeated Measurement Data2022-1-182outlineoPart ：Introduction（簡介）nWhat are repeated measurementsnHow are they different nWhy are they importantoPart ：Methods（統計分析方法）nRepeated measures ANOVA- General Linear Model nmixed effects mode1s ngeneraliz

2、ed linear models，GLMs GEEnMultilevel Models for Repeated Measurement Data 2022-1-183Part ：Introduction重復測量資料(repeated measurements)o重復測量資料(repeated measurements)o重復測量設計-受試者內設計(within-subject design)o是指同一觀察對象的某觀察指標在相繼的不同時間點上進行的多次觀察。 2022-1-184Part ：Introduction重復測量的數據結構1 固定重復時間固定重復時間 t1t2t3t4t5t6ID1

3、ID2 ID3 ID4 2022-1-185Part ：Introduction重復測量的數據結構2 不固定重復時間不固定重復時間 ID1 t11 t12 t13 t14 t15 t16 ID2 t21 t22 t23 t24ID3 t31 t32 ID4 t41 t42 t43 t44 t45 t46 2022-1-186Part ：Introduction重復測量資料的特點o在相繼的不同時間點上進行的多次觀察不是隨機確定的；o重復測量值之間具有相關性-即數據是非獨立的。 獨立？！非獨立數據？！2022-1-187Part ：Introduction重復測量資料的特點o由于重復測量資料不同時

4、點的測量值之間具有相關性，且隨機誤差分布于不同的層次，其不同于以往我們所熟悉的數據形式獨立數據結構。2022-1-188Part ：Introduction重復測量概念的推廣o重復測量的概念不僅僅是時間上(temporal)的，也可以推廣到空間(spatial)。o例如：n同一母鼠所生的仔鼠；n同一家庭的不同成員；n同一患者的兩個不同膝關節；n同一腫瘤患者的不同腫塊；n同一條河流的不同采樣點。2022-1-189Part ：Introduction非獨立數據 (non-independent data) o非獨立的數據(non-independent data)，是指數據中某觀察指標(某變量)

5、在個體與個體之間、或同一個體的每次觀察間不獨立或不完全獨立。 o非獨立性的大小可以用組內相關(intra-class correlation)來度量 。o重復測量資料屬于非獨立數據中的一種。o常見的非獨立數據：縱向數據（Longitudinal data）、多中心試驗數據、遺傳學數據等2022-1-1810Part ：Introduction重復測量數據、非獨立數據o日益重要o應用廣泛2022-1-1811importantoRandomized Controlled TrialoNon-randomized Controlled TrialoCohort StudyoCross-sectio

6、nal, case-control studyoCase SeriesoCase ReportMost ReliableLeast Reliable2022-1-1812 Annual searches for keyword longitudinal in online citation databases Widely Use2022-1-1813Part ：Introduction重復測量數據、非獨立數據組內相關結構o等相關(exchangeable, compound symmetry) o相鄰相關(stationary 1-dependence) o自相關(autocorrelati

7、on) o非確定相關(unstructured, general structure) 2022-1-1814Part ：Introduction相關結構1o等相關(exchangeable, compound symmetry) 11R111 2022-1-1815Part ：Introduction相關結構2o相鄰相關(stationary 1-dependence) 112233441000100R0100010001 1000100R0100010001 2022-1-1816Part ：Introduction相關結構3o自相關(autocorrelation) 2342322324

8、3211R111315121413252214231324353435441425152535411R111tttttttttttttttttttttttttttttttttttttttt2022-1-1817Part ：Introduction相關結構4o非確定相關(unstructured, general structure) 121314152123242531323435414243455152535411R111 2022-1-1818Part ：Method傳統方法及其弊端o對平衡的重復測量資料，分別在各時間點上進行分析。孤立地看待各時點數據，增加I型誤差。o將各個體的幾次不同觀

9、察值相加，得到該個體的一個綜合值，再進行比較分析(aggregated analysis)。人為地減少誤差，它忽略了對不同來源的變異的分析；未考慮觀察值在時間上的變化規律，也未考慮其他協變量與時間的交互作用對結果的影響。損失了很多信息。o將n個患者的幾次不同觀察均作為因變量，時間以及其他變量作為自變量，樣本含量為 ，擬合線性(或廣義線性)模型。將非獨立數據當做獨立數據看待，增加假陽性。iNk2022-1-1819Part ：Method目前常用的統計分析方法（一）o重復測量資料的方差分析o一般線性模型(general linear model） o前提條件：n正態性n方差齊n獨立性n協方差陣滿

10、足球形條件o不滿足球形條件：Greenhouse-Geisser校正系數和Huynh-Feldt矯正系數，最小極限矯正系數。 2022-1-18202022-1-18212022-1-18222022-1-1823Part ：Method目前常用的統計分析方法（一）o重復測量資料的方差分析o該方法的弊端 n球形條件 n在很多臨床試驗中，一般不允許出現交互作用? ? ?n不允許出現缺失值n時間等距 n數據平衡n不滿足球性檢驗的資料，當結果與其他方法有差異時，下結論應慎重。 2022-1-1824Part ：Method目前常用的統計分析方法（一）o重復測量資料的方差分析o不等距重復測量資料的統計

11、分析方法：n如果將不等距重復測量設計資料按等距處理，不僅會損失數據中所蘊涵的關于重復測量因素的信息，而且會造成變化趨勢分析結果的偏性，甚至會出現錯誤的分析結論。2022-1-1825Part ：Method目前常用的統計分析方法（一）o不等距重復測量資料的統計分析方法：o應用spss程序nGLMntime1time K BY treatn/ WSFACTOR=time k Polynomial(t1tk) n/METHOD=SSTYPE(3)n/PLOT=PROFILE (time*treat)nPRINT=ETASQ HOMOGENEITYn/CRITERIA=ALPHA (.05)n/WS

12、DESIGN=timen/DESIGN=treat2022-1-1826Part ：Method目前常用的統計分析方法（一）o重復測量資料的方差分析o趨勢分析(trend analysis)n一般采用正交多項式（polynomial）分析某處理因素的均數隨時間的變化情況。n正交多項式變換的對比方法：將兩組資料轉變為兩條正交多項式曲線，檢驗這兩條曲線的參數是否來自同一總體。2022-1-1827各時間點的平均值不等兩種劑型血中濃度相同2022-1-1828Part ：Method目前常用的統計分析方法（一）o重復測量資料的方差分析o趨勢分析(trend analysis)注意事項o首先檢查最高階

13、次的參數在兩對比組之間是否具有統計學意義。o如果組間差異具有統計學意義，則可以認為包括本階次及其余各階次之間都具有不同的趨勢。否則，應繼續對次高階次的參數作評價。o如果在任何階次上差異都不具有統計學意義，說明這兩條曲線的變化趨勢是一致的。2022-1-1829圖10-2 兩種劑型的血藥濃度趨勢比較020406080100120140160012345時間（小時）血藥濃度（曲線下面積）膠囊片劑2022-1-1830Part ：Method目前常用的統計分析方法（二）o混合效應模型（mixed effects mode1s ） o固定效應(fixed effect)和隨機效應(random eff

14、ect) o模型：n固定效應模型(fixed effects models) n隨機效應模型(random effects models) n混合效應模型 (mixed effects mode1s) o采用SAS或SPSS的Mixed程序進行計算，程序中采用約束最大似然估計算法。 2022-1-1831Part ：Method目前常用的統計分析方法（二）o混合效應模型（mixed effects mode1s ） o優點：n允許規定不同的協方差矩陣 n允許缺失值n結果具有更好的外推性o缺點：n不能處理分類資料 2022-1-1832Part ：Method目前常用的統計分析方法（三）o廣義線性模型（generalized linear models，GLMs） o優點：n資料可以是連續性的或離散性的 n打破了經典線性模型中應變量是自變量的線性預測 o廣義估計方程 （ gene