越來越多的研究表明，乳酸作為一種重要的信號分子，在惡性腫瘤的發生發展、免疫治療效果調控以及細胞代謝調節等方面發揮關鍵作用。盡管免疫治療已成為惡性腫瘤治療的重要手段，但大部分患者仍無法從中獲益，這可能與腫瘤免疫微環境(tumorimmunemicroenvironment,TIME)密切相關。乳酸作為腫瘤免疫反應中的關鍵代謝物，其在TIME中的積累會顯著影響免疫細胞功能，最終促進腫瘤生長和免疫逃逸。靶向乳酸代謝及其相關通路為克服免疫療法耐藥提供了新策略。本文就乳酸對TIME和免疫治療的調控機制進行綜述，以期為臨床克服腫瘤免疫治療耐藥提供新思路。1920年德國科學家OttoWarburg首次發現，即使在氧氣充足的條件下，癌細胞也更傾向于通過糖酵解而非氧化磷酸化來產生能量，該現象被稱為Warburg效應[1]。Warburg效應是癌細胞能量代謝的重要特征，癌細胞優先依賴糖酵解以維持生物合成和能量供應，這會導致乳酸水平急劇升高，主動維持酸性的腫瘤微環境(tumormicroenvironment,TME)。這種酸性環境會抑制腫瘤免疫反應，而癌細胞的代謝重編程及其導致的免疫逃逸是癌癥的重要特征之一。乳酸在腫瘤代謝重編程和免疫逃逸調控中均發免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICIs)是腫瘤免疫治療的革命性突破。盡管免疫治療的發展改變了癌癥的治療模式，但僅有部分患者表現出顯著的療效和持久的治療腫瘤免疫反應的關鍵代謝調節因子，TME中過量的乳酸通過影響TI中免疫細胞的功能來調控腫瘤免疫應答。深入理解乳酸對TIME的作用機制，有望為改善腫瘤免疫治療提供新思路。制極為復雜，目前其對免疫治療的影響及具體機制尚未完全闡明。為此，本文綜述了該領域的最新研究進展，以期為01乳酸與癌細胞糖酵解過糖酵解將葡萄糖轉化為丙酮酸，隨后丙酮癌細胞即使在氧氣充足的情況下，仍優先通過有氧糖酵解(即Warburg效應)產生能量，表現為葡萄糖攝取量顯著增加并伴隨大量乳酸生成[4]。在癌細胞的糖酵解過程中，丙酮酸在乳酸脫氫酶(LDH)的催化下主要轉化為乳酸，而非進入三羧酸循環，這一代謝正常情況下，血清乳酸濃度維持在1.5～3.0mM范圍內。然而由于Warburg效應，腫瘤組織中的乳酸濃度可升高至10~30mM,在腫瘤壞死核心區域甚至可達50mM[5]。傳統觀點將乳酸視為糖酵解產物，但最新研究表明，乳酸實際上是一種重02乳酸與癌細胞能量代謝在癌細胞中，乳酸主要通過糖酵解和谷氨酰胺分胞質中經糖酵解途徑轉化為丙酮酸，隨后大部分丙酮酸在乳酸脫氫酶 胺可通過谷氨酰胺酶(受c-Myc調控)轉化為谷氨酸，后者進一步轉化為細胞質后，可通過蘋果酸酶的作用轉化為丙個關鍵酶，如葡萄糖轉運蛋白1(GLUT1)、己糖激酶2(HK2)和丙酮酸激酶2(PKM2)調節TME中乳酸的產生和分泌，通過單羧酸轉運蛋白(monocarboxylatetransporter,MCT)使乳酸進入TME。乳酸不僅是癌細胞三羧酸循環的重要碳源[7],還在惡性腫03乳酸和乳酸化修飾Kla通過調控下游基因的轉錄促進癌癥進展，有望成為癌癥治療的潛在靶點[6]。04乳酸影響TIME近年來，越來越多的研究發現乳酸在TME中發揮重要作用，已有研究發現癌細胞釋放乳酸有助于TME的酸化，這種酸性微環境有助于腫瘤血管生成、促進侵襲轉移、誘導耐藥及免疫逃避[2,10];體內外實驗均提示癌細胞中加入乳酸可促進腫瘤進展和免疫治療耐藥代謝的橋梁，乳酸的代謝重編程不僅影響癌細胞05乳酸對腫瘤相關巨噬細胞功能的影響腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated中最豐富的免疫細胞亞群，主要通過組織相容性復合體Ⅱ類(majorhistocompatibilitycomplex-Ⅱclass,MHC-Ⅱ)呈遞抗原激活T輔助細胞。研究表明，乳酸可以與GPR81a結合，對Yes1相關轉錄因子和氧誘導因子-1a(hypoxiainduciblefactor-定性，增加TAMs中血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和精氨酸的表達，顯著促進TAMs極化。上TME內乳酸有助于誘導TAMs極化并促進免疫逃避，最終促進了惡性腫06乳酸對T淋巴細胞功能的影響T淋巴細胞是免疫系統中至關重要的細胞亞群，主要通過抗腫瘤免疫發揮乳酸抑制T淋巴細胞中活化T細胞核因子(nuclearfactor-activatedTcells,NFAT)的表達，導致IFN-γ水平降低，抑制了T細胞的免疫監視功能[15]。當TME中的pH值在6.0～6.5范圍時，CD8+和CD4+T細種腫瘤模型中發現，乳酸通過增加CD8+T細胞干性促進抗腫瘤免疫力，其認為乳酸的免疫保護作用此前未得到充分的重視是因為乳酸免疫抑制調節性T細胞(regulatoryTcells,Tregs)是CD4+T細胞的一個特定受。乳酸通過調控Treg細胞中MOESIN蛋白的Kla,程序性細胞死亡蛋者中，Treg細胞MOESIN蛋白Kla水平顯發現乳酸通過影響MOESIN與TGF-β受體I和下游SMAD3蛋白的相互作用，激活TGF-β信號通路調節Treg細胞的產生和功能，最終促進腫瘤的發生發展[18]。乳酸不僅影響普通類型的T細胞，還促進未成熟T細胞的凋亡，并減少恒定自然殺傷T細胞中膽固醇合成和IFN-y釋放，從而影糖高乳酸環境下，乳酸可上調Tregs中PD-1的表達，抑制效應T細胞表達PD-1,導致免疫治療耐藥[14];乳酸通過MCT1進入Tregs,通過促進NFAT1的表達上調PD-1的表達[14]。07乳酸對自然殺傷細胞細胞功能的影響自然殺傷(naturalkiller,NK)細胞通過釋放細胞因子和顆粒酶等殺滅癌細胞，其還具有激活免疫細胞的功能，從而增切相關[20]。癌細胞釋放的乳酸可抑制N和顆粒酶的水平抑制NK細胞的細胞毒性反應[21]。乳酸還可以通過mTOR途徑抑制NK細胞的活性[22]。乳酸及其解離的氫離子(H+)會08乳酸化對樹突狀細胞功能的影響樹突狀細胞(dendriticcell,DC)是TME中關鍵的抗原呈遞細胞，負的乳酸可以影響DC的功能并阻止其分化[23]。乳酸可以抑制單核細胞分化為DC,從而削弱其抗原呈遞作用。乳酸可激活DC中的胃腸蛋白偶聯受體81(GPR81),并阻止腫瘤特異性抗原向其他免疫細胞呈遞，乳酸通過激活癌細胞中的GPR81調控PD-L1的表達水平，影響免疫治療的效09乳酸與腫瘤免疫治療癌細胞利用免疫檢查點(immunecheckpoints,ICPs)來逃避免疫系85%的腫瘤患者對ICIs反應不佳，這可能歸因于個體遺傳變異和TME獨一項研究表明，抑制高親和力乳酸轉運蛋白MCT4,可增強抗PD-1療法配體分泌增加[25]。MCT4抑制劑和抗PD-L1療法的聯合在結腸直腸癌動物實驗中呈現出較好的效果[26]。目前，MCT1抑制劑AZD3965正在進行I期臨床試驗，用于治療晚期實體瘤和淋巴瘤[27],見表1?？乖?，在難治性血液系統惡性腫瘤患者中顯示出顯著療效[28]。然而，CAR-T療法在實體腫瘤中的療效仍欠佳[29]。有研究將CAR-NK細胞和CAR-巨噬細胞作為其替代品，CAR-NK細胞可能是CAR-T細胞的有益替代品，其無需白細胞抗原相容性，并且毒性較小，并且CAR-NK細胞可以大規模生產[29].Sun等[30]探索了LDH-A抑制劑和CAR-T療法聯合治療膠質母細胞瘤，結果顯示乳酸生成抑的有效方法。研究發現，LDH-A抑制劑oxamate通過降低組蛋白的Kla水平，最終重塑TIME的免疫活性[31]。乳酸靶向治療策略，見圖2。因此，代謝重編程調節劑聯合ICIs為惡性腫瘤治療提供了新思路。10靶向乳酸代謝對免疫治療的影響但針對乳酸代謝相關抑制劑的研究仍處于臨床前試驗階段，見表1。數據源于美國臨床試驗注冊網站(/)。動物實驗研究發現，與單用抗PD-1治療組相比，LDH抑制劑與抗PD-1聯合Qiao等[32]在肺癌小鼠模型中也觀察到了類似現象。靶向抑制LDH可