基因雜質(zhì)的評估和控制ICHM7基因雜質(zhì)的評估和控制ICHM7基因雜質(zhì)的評估和控制ICHM7概述12/1/2概述1絕大多數(shù)的人/1/22概述1ICHQ3A(R2)新原料藥中的雜質(zhì)ICHQ3B(R2)新制劑中的雜質(zhì)ICHM3(R2)藥物人用臨床試驗和上市許可中的非臨床安全性研究EMA《遺傳毒性雜質(zhì)程度指導(dǎo)原則》有關(guān)重要雜質(zhì)定性和控制的指南ICHM7為限制潛在致癌風險而對藥物中DNA活性（誘變性）雜質(zhì)進行的評估和控制目的：提供使用框架，以應(yīng)用于這些誘變雜質(zhì)的鑒別、分類、定性和控制，對潛在致癌風險進行了控制。強調(diào)：在建立誘變性雜質(zhì)水平時考慮安全性和質(zhì)量風險管理兩方面人用條件下，給出對原料藥或制劑中殘留或也許殘留的誘變性雜質(zhì)評估和控制的提議補充/1/23概述1何為基因毒性雜質(zhì)、誘變雜質(zhì)（GenotoxicImpurities，MutagenicImpurities）？基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)，GenotoxicImpurity，GTI）是指化合物自身直接或間接損傷細胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌也許或者傾向。在以DNA反應(yīng)物質(zhì)為重要研究對象的體內(nèi)體外試驗中，假如發(fā)現(xiàn)它們對DNA具有潛在的破壞性，及可稱之為基因毒性。假如有足夠后續(xù)試驗，可由單獨的體外試驗成果，可以對它的體內(nèi)關(guān)聯(lián)性進行評估。若缺乏這些信息時，體外基因毒性物質(zhì)常常被考慮為假定的體內(nèi)誘變劑和致癌劑。 ----摘自EMA《毒性雜質(zhì)程度指南》為何重點研究基因毒性雜質(zhì)？基毒雜質(zhì)特點：很低濃度時即可導(dǎo)致人體遺傳物質(zhì)的損傷，進而導(dǎo)致基因突變并也許促使腫瘤發(fā)生。/1/24適用范圍2研發(fā)期間和上市申報期間的新原料藥和新制劑的雜質(zhì)已上市藥物的同意后申報，已經(jīng)之前已同意上市的制劑中同原料藥生產(chǎn)的另一制劑的新上市申報原料藥合成變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新雜質(zhì)或已經(jīng)有雜質(zhì)可接受原則增長配方變更、組分變更或生產(chǎn)工藝變更，導(dǎo)致產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物或已經(jīng)有降解產(chǎn)物可接受原則增長指征變更或給藥方案變更，導(dǎo)致可接受癌癥風險水平受到重大影響初次用于藥物中的、化學(xué)合成的輔料中的雜質(zhì)

生物/生物技術(shù)制品、肽類、寡核苷酸、放射藥物、發(fā)酵產(chǎn)品、草藥制

品和動物/植物來源的粗品

ICHS9中所定義的晚期癌癥指征用原料藥和制劑

已上市藥物中使用的輔料、調(diào)味劑、著色劑和香料

藥物包材中的可浸出雜質(zhì)/1/25通用原則3在EMA《遺傳毒性雜質(zhì)程度指導(dǎo)原則》中引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質(zhì)限量，或毒理學(xué)關(guān)注門檻（TTC，ThresholdofToxicologicalConcern）這個概念。設(shè)置了程度值TTC(1.5μg/day)，即相稱于每天攝入1.5μg的基因毒性雜質(zhì)，被認為對于大多數(shù)藥物來說是可以接受的風險（畢生中致癌的風險不不小于十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據(jù)預(yù)期的每日攝入量計算出活性藥物中可接受的雜質(zhì)水平。TTC是一種風險管理工具，采用的是概率的措施。TTC不能被理解為絕對無風險的保障。“關(guān)注隊列”/1/26線性外推舉例：類似于TTC計算措施環(huán)氧乙烷計算：根據(jù)致癌效應(yīng)數(shù)據(jù)庫，環(huán)氧乙烷的TD50為21.3mg/kg體重/天（大鼠）和63.7mg/kg體重/天（小鼠）。在計算可接受攝入量時，采用了較低的大鼠值（即更保守）。計算十萬分之一概率致癌劑量，將該值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000=0.42μg/kg.計算人類每日總攝入量：0.42μg/kg×50kg體重

=21.3μg/人/天。因此，永久性每日服用21.3μg環(huán)氧乙烷對應(yīng)理論致癌風險為十萬分之一是環(huán)氧乙烷作為藥物中的雜質(zhì)時可接受的攝入值。3通用原則單個雜質(zhì)的可接受日總攝入量治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到終生日總攝入量（μg/天）12020101.5治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到終生日總攝入量（μg/天）12060305多種雜質(zhì)的可接受日總攝入量/1/27已上市藥品要考慮的問題44.1上市后變更—原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：合成路線、試劑、溶劑、工藝條件發(fā)生變更時，誘變性雜質(zhì)對潛在風險影響的評估原則：1、與否有新的誘變性雜質(zhì)產(chǎn)生；2、受變更影響的環(huán)節(jié)中已知誘變雜質(zhì)含量與否升高3、上游環(huán)節(jié)中的已知誘變性雜質(zhì)與否升高不提議：對不受變更影響的雜質(zhì)重新評估不需評估：1、原料藥、中間體或起始物料的生產(chǎn)場所發(fā)生變更2、原料供應(yīng)商發(fā)生變更4.2上市后變更—制劑研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：制劑（如：成分、生產(chǎn)工藝、劑型）發(fā)生變更時原則：1、所有新的誘變性降解產(chǎn)物2、已經(jīng)有誘變性降解產(chǎn)物更高的可接受原則不提議：原料藥未發(fā)生變更不需評估：制劑生產(chǎn)場所變更/1/28已上市藥品要考慮的問題44.3上市后藥物臨床使用變更已上市藥物臨床應(yīng)用變更拒收情節(jié)包括：重新評估誘變雜質(zhì)程度時，1、使用劑量明顯增長2、用藥時長明顯增長3、病情嚴重或危及生命的病患狀態(tài)下可攝入量較高，變?yōu)椴荒敲磭乐氐牟』紶顩r后，原有的可接受攝入量也許不再合適4、使用新的給藥途徑5、擴大使用患者群，從而包括孕婦和/或小兒4.4已上市藥物的其他需考慮問題兩種狀況，需要考慮對雜質(zhì)進行評估：1、新雜質(zhì)的有關(guān)危害性數(shù)據(jù)所采用的研究措施具有高質(zhì)量科學(xué)性，且與有關(guān)法規(guī)測試指南一致，其數(shù)據(jù)記錄或匯報易于獲得2、新的雜質(zhì)被確知屬于第1類或第2類誘變性此時，申報人需要實行本指南所規(guī)定的評估/1/29原料藥和制劑雜質(zhì)評估5雜質(zhì)產(chǎn)生：對于原料藥，合成過程中、儲存過程、生產(chǎn)過程對于制劑，儲存條件雜質(zhì)評估分為兩個階段：1、已被鑒定的實際存在的雜質(zhì)應(yīng)考慮其潛在誘變性（已知雜質(zhì)）2、也許存在于原料藥中的潛在雜質(zhì)進行評估，已確定與否需要對其潛在誘變性進行深入評估/1/210原料藥和制劑雜質(zhì)評估55.1合成雜質(zhì)實際雜質(zhì)：原料藥中超過ICHQ3A匯報閾的雜質(zhì)（若雜質(zhì)水平超過了ICHQ3A鑒別閾，則需進行鑒別）潛在雜質(zhì)：原料藥中起始物料、試劑和從起始物料到原料藥合成路線中的中間體（需評估）原料藥合成后期引入的起始物料，需要評估起始物料合成的最終環(huán)節(jié)中的潛在誘變性雜質(zhì)已知構(gòu)造和這些潛在雜質(zhì)均按照第6部分規(guī)定評估其潛在誘變性5.2降解產(chǎn)物原料藥和制劑中的潛在降解產(chǎn)物是指通過合理推測，在長期存儲條件下也許會形成的物質(zhì)，也包括在加速穩(wěn)定性試驗中和ICHQ1B光照穩(wěn)定性試驗中形成的超過ICHQ3A/B的鑒別限，但尚未確認的物質(zhì)原料藥：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，確定的長期儲存條件下觀測到高于ICHQ3A匯報閾的物質(zhì)制劑：存在于內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)，確定的長期儲存條件下觀測到高于ICHQ3B匯報閾的物質(zhì)；生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。有關(guān)降解途徑的知識有助于指導(dǎo)選擇性的評估潛在雜質(zhì)的誘變性，如：降解化學(xué)原料、有關(guān)強降解試驗和研發(fā)穩(wěn)定性研究。只要懂得構(gòu)造，存在于原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物，亦按照第6部分規(guī)定評估其誘變性/1/211危害性評估要素6采用數(shù)據(jù)庫和誘變以及細菌誘變數(shù)據(jù)文獻檢索對實際和也許雜質(zhì)進行分析，根據(jù)分類表將其分類為1類、2類或5類；若無法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應(yīng)進行構(gòu)造-活性關(guān)系（SAR）評估。著重關(guān)注細菌誘變性預(yù)期。也許導(dǎo)致被分類為3類、4類或5類。(Q)SAR措施計算兩個互補措施：1、根據(jù)專家規(guī)則2、基于記錄方式未發(fā)現(xiàn)警示構(gòu)造，足以得出結(jié)論無誘變也許（Q）SAR方法使用基于預(yù)定義規(guī)則的預(yù)測計算機建模描述化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)相關(guān)生物活性之間的關(guān)系，或用于發(fā)現(xiàn)生物活性和分子結(jié)構(gòu)或化合物特性之間的相關(guān)性的統(tǒng)計工具。主要應(yīng)用于風險評估、藥物開發(fā)和監(jiān)管決策。-----摘自《(Q)SAR:AToolfortheToxicologist.》/1/212危害性評估要素6有關(guān)基因雜質(zhì)警示成果的詳細詳細信息科參照歐盟公布的警示構(gòu)造《Developmentofstructurealertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents》。或進入TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)，里面有1547種致癌物質(zhì)的列表，構(gòu)造式，CAS號，作用部位，TTC值等一系列信息。應(yīng)當注意，具有警示構(gòu)造并不意味著該雜質(zhì)一定具有遺傳毒性，而確認有遺傳毒性的物質(zhì)也不一定會產(chǎn)生致癌作用。雜質(zhì)的理化性質(zhì)和其他構(gòu)造特點（如相對分子質(zhì)量、親水性、分子對稱性/空間位阻、反應(yīng)活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產(chǎn)生克制或調(diào)整作用。分類定義擬定控制措施（詳見7部分）1已知誘變致癌性控制不高于化合物可接受限度2已知具有誘變性，致癌效應(yīng)未知（細菌誘變呈陽性*，無嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當?shù)腡TC）3警示結(jié)構(gòu)，與原料藥結(jié)構(gòu)無關(guān)，無誘變數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當?shù)腡TC）或檢測細菌誘變含量：如無誘變性=第5類具有誘變性=第2類4警示結(jié)構(gòu)，與原料藥或有關(guān)物質(zhì)有相同警示（如，工藝中間體），經(jīng)測試為無誘變性與非誘變性雜質(zhì)同等對待5無警示結(jié)構(gòu)，或警示結(jié)果具有充分數(shù)據(jù)證明其不具備誘變性和致癌性與非誘變性雜質(zhì)同等對待*或其他有關(guān)陽性誘變數(shù)據(jù)，闡明與誘導(dǎo)基因編寫的DNA反應(yīng)活性（例如，體內(nèi)基因誘變研究顯示陽性）/1/213控制7物料特性控制（原料、起始物料、中間體、試劑、溶劑、內(nèi)包材）設(shè)施和設(shè)備操作條件生產(chǎn)工藝設(shè)計中的控制內(nèi)涵中控（包括中控檢測和工藝參數(shù)）原料藥和制劑控制（如放行檢測）分類為1、2或3類的雜質(zhì)時，控制方略十分重要?？刂茝牧鶄€方面論述1、工藝有關(guān)雜質(zhì)的控制 √2、控制措施需考慮的問題 √3、定期檢測要考慮的問題 √4、降解產(chǎn)物的控制 √5、生命周期管理 6、臨床研發(fā)要考慮的問題/1/214控制78.1工藝有關(guān)雜質(zhì)的控制--四種措施供選擇應(yīng)用原料藥控制方略方法一方法二方法三方法四原料藥質(zhì)量原則中加入雜質(zhì)檢測并制定質(zhì)量原則。可用于定期檢測。（ICHQ6A）-----當原料藥誘變雜質(zhì)在至少6個持續(xù)的中試批次或3個持續(xù)的生產(chǎn)批次中，測定成果均低于可接受程度的30%，則可論述進行定期確認檢查（periodicverificationtesting）。否則提議常規(guī)檢查。在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量原則中加入對雜質(zhì)的檢測，或作為中控檢測同步制定可接受原則，或采用合適的分析措施，將雜質(zhì)控制在可接受程度如下。在原料、起始物料或中間體的質(zhì)量原則中加入對雜質(zhì)的檢測，或作為中控檢測，同步制定一種高于原料藥中可接受程度的質(zhì)量原則，采用合適的分析措施，配合通過證明雜質(zhì)致命知識、雜質(zhì)在后續(xù)工藝中被清除的知識，并對后續(xù)工藝進行控制。---試驗室級試驗數(shù)據(jù)限制原料藥中雜質(zhì)水平低于可接受程度的30%當誘變雜質(zhì)殘留可風險評估已確定是可以忽視的，可采用對工藝的控制來取代分析措施控制。---合用于本質(zhì)上來說不穩(wěn)定的雜質(zhì)（亞硫酰氯等）、合成路線早起引入但已被有效清除的雜質(zhì)。/1/215控制78.2控制措施要考慮的問題1、采用第4種措施時，需分析數(shù)據(jù)來支持。 分析數(shù)據(jù)重要包括：后續(xù)化學(xué)反應(yīng)中雜質(zhì)的構(gòu)造去向、中試批次分析數(shù)據(jù)以及加標試驗。 重點證明該雜質(zhì)的去向/清除論證是嚴謹?shù)摹?、不能采用第3、4種措施時，申報資料中應(yīng)包括原料、起始物料或中間體質(zhì)量原則對雜質(zhì)進行的檢測，或中控（措施2）或原料藥（措施4）在可接受程度水平所進行的測試。3、在較后合成的環(huán)節(jié)中引入雜質(zhì)—措施18.3定期檢測要考慮的問題定期檢測—措施1不需要對每批均進行放行例行檢測。當檢測成果顯示，誘變性雜質(zhì)的水平無法符合定期檢測所提議的可接受原則，則藥物生產(chǎn)商要立即實行全檢，直至找出超標的原因、實行糾正措施，并且所記錄工藝重新處在受控狀態(tài)若定期確認性檢測失敗，需告知法規(guī)當局，以對之前為進行檢測的批次進行風險/利益評估。8.4降解產(chǎn)物的控制首先理解該降解途徑與否與原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝和/或其所擬的包裝和儲存條件有關(guān)。（加速試驗）若有關(guān)，則監(jiān)控采用所擬儲存條件長期穩(wěn)定性試驗中原料藥或制劑的質(zhì)量。/1/216雜質(zhì)可接受性的評估決策樹/1/217附錄3：可以采用的控制措施舉例案例1：第3種控制方略舉例差2步到原料藥時，生成了中間體X，雜質(zhì)A在中間體X中常規(guī)檢出。雜質(zhì)A是一種穩(wěn)定的化合物，會被帶入原料藥。在試驗室中，將雜質(zhì)A以不一樣濃度加入中間體X進行加樣研究，發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)雖然在1%的水平時，也能被持續(xù)地從原料藥中清除直到根據(jù)TTC制定的程度的30%如下。由于中間體X的形成離原料藥只有2步，雜質(zhì)A在中間體X中的水平相對較高，因此此外又通過檢測不一樣中試規(guī)模批次中，原料藥里的雜質(zhì)A水平確認了工藝清除率，獲得的成果為根據(jù)TTC制定的程度的30%如下。因此，對中間體X中雜質(zhì)A控制在1.0%水平是可以接受的，不需要在原料藥原則中對該雜質(zhì)進行檢測案例2：第3種控制方略舉例：根據(jù)加樣研究采用原則分析措施所獲得的預(yù)期清除數(shù)據(jù)一種5步合成工藝中，起始物料Y在第3步引入，采用原則分析措施在起始物料Y中檢出雜質(zhì)B一般低于0.1%。為了確定0.1%的原則與否可接受，在試驗室里進行了清除研究。將雜質(zhì)B以不一樣濃度（最高10%）加入起始物料Y中，通過最終3步工藝環(huán)節(jié)，得到清除系數(shù)>500倍。該清除系數(shù)應(yīng)用于起始物料Y含雜質(zhì)B為0.1%時，雜質(zhì)B在原料藥中的期望水平低于2ppm。由于該值低于根據(jù)TTC程度計算的原料藥中該雜質(zhì)容許水平50ppm，因此認為起始物料Y中雜質(zhì)B為0.1%的質(zhì)量原則是可接受的，不需要再提交中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或商業(yè)放大批數(shù)據(jù)。/1/218附錄3：可以采用的控制措施舉例案例3：第2種和第4種控制方略舉例：構(gòu)造相似的誘變性雜質(zhì)一種5步合成工藝中第1步中間體是一種硝基芳烴化合物，也許具有較高水平的雜質(zhì)C(是一種位置異構(gòu)物也是硝基芳烴化合物）。第1步中間體中雜質(zhì)C的量采用常規(guī)分