化學工業(yè)出版社在線教育平臺生物制藥工藝學化學工業(yè)出版社·數(shù)字出版中心生物制品類藥物的生產(chǎn)與質(zhì)量控制01生物制品概述02生物制品的生產(chǎn)方法03生物制品的質(zhì)量控制04白喉毒素的生產(chǎn)與質(zhì)量控制05任務(wù)實施-乙型肝炎疫苗的生產(chǎn)與質(zhì)量控制01生物制品概述011.生物制品的定義

生物制品以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為原料，應(yīng)用傳統(tǒng)技術(shù)或現(xiàn)代生物技術(shù)制成，用于人類疾病的預防、治療和診斷。

01生物制品的分類體外診斷制品：由特定抗原、抗體或有關(guān)生物物質(zhì)制成的用于體外診斷疾病的試劑或試劑盒；體內(nèi)診斷制品：由抗原制成的用于體內(nèi)診斷疾病的試劑；其他制品診斷用制品細菌類疫苗：由細菌、螺旋體或其衍生物制備而成病毒類疫苗：由病毒、衣原體、立克次體或其衍生物制備而成類毒素疫苗：以細菌產(chǎn)生的外毒素經(jīng)解毒精制而成預防用制品抗血清類：用細菌、病毒等某種抗原免疫動物所獲得的抗體，經(jīng)過純化精制而成；血液制品：由健康人的血液、血漿或特異免疫人血漿分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分或血細胞組分制品；免疫調(diào)節(jié)劑：包括多種細胞因子，微生態(tài)制劑，免疫核糖核酸等治療用制品生物制品按用途、制備原料以及生產(chǎn)方法等分類，一般可以分為以下三類：02生物制品的生產(chǎn)方法021.血液制品的制備工藝冷凍儲藏、放置90天采血再次病毒檢測病毒檢測產(chǎn)品精制破袋融漿血漿蛋白組分分離產(chǎn)品病毒滅活產(chǎn)品除菌分裝產(chǎn)品包裝022.病毒類疫苗生產(chǎn)工藝動物或胚胎組織毒株種毒滅活病毒消化鑒定培育培養(yǎng)檢驗檢驗配制滅菌原料佐劑傳代細胞配苗（混勻、乳化）滅活疫苗細胞懸液生長細胞配苗活疫苗保護劑原苗分裝、凍干分裝滅活原料原料細胞培養(yǎng)液配制剪碎種子鑒定擴增收獲配制滅菌病毒性細胞疫苗制備工藝1022.病毒類疫苗生產(chǎn)工藝動物感染動物毒株種毒滅活病毒液鑒定培育檢驗檢驗原料佐劑配苗、乳化滅活疫苗含病毒組織含病毒懸液配苗活疫苗保護劑分裝、凍干分裝滅活原料種子擴增收獲純化病毒懸液接種病毒性動物組織疫苗制備工藝2配制滅菌配制滅菌023.細菌類疫苗生產(chǎn)工藝細菌疫苗制備工藝蛋白質(zhì)、肉浸液等原料培養(yǎng)基細菌分離菌種弱毒菌種配置、滅菌鑒定減毒檢驗配制滅菌檢驗配制滅菌原料佐劑滅活菌液配苗、乳化滅活疫苗培養(yǎng)菌苗原液配苗活疫苗保護劑菌液分裝、凍干分裝滅活原料活化種子03生物制品的質(zhì)量控制031.血液制品的質(zhì)量控制嚴格清洗、去熱原消毒、滅菌處理嚴格消毒原料血漿要經(jīng)過乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、ABO血型定型診斷試劑檢測合格，-20℃以下保存；合適保存生產(chǎn)工藝采用低溫乙醇法分部提取各組份；工藝中應(yīng)有去除/滅活病毒工藝步驟準確提取原液、半成品、成品符合現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相應(yīng)標準；符合標準所用血源檢測和成品檢測的乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等檢測的試劑均為國家批準檢定試劑。檢測試劑032.細菌和類毒素的質(zhì)量控制

1.所有原輔材料符合《中國藥典》或《中國生物制品主要原輔料質(zhì)量標準》；2.采用強毒菌株（鼠疫、霍亂、炭疽等）、芽胞菌和強毒病毒株，應(yīng)有專用生產(chǎn)操作間，專用生產(chǎn)設(shè)備及隔離實施，操作人員應(yīng)有安全防護設(shè)施；3.所用生產(chǎn)的菌株或病毒株，要建立原始種子批、主代種子批、生產(chǎn)種子批三級種子批系統(tǒng)；病毒疫苗生產(chǎn)用細胞也要建立上述三級細胞庫系統(tǒng)；4.菌苗及疫苗原液、中間品合并、分離、純化等每道加工工序后均要做無菌試驗和鑒別試驗；細菌和病毒類疫苗質(zhì)量控制要點032.細菌和類毒素的質(zhì)量控制

5.細菌類及病毒類的滅活疫苗，加入滅活劑后，必須要做活菌或活毒試驗，確保徹底滅活；6.原材料、半成品及成品，應(yīng)按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》相關(guān)標準進行檢定；7.對制品的安全、效價或免疫力試驗等項目檢定所用實驗動物應(yīng)符合清潔級；8.從起始材料直至使用，全過程，必須無菌操作，制品2-8℃保存；9.生物制品生產(chǎn)用水均為注射用水。04白喉疫苗的生產(chǎn)與質(zhì)量控制1.白喉病概述04白喉是由白喉棒狀桿菌引起的急性呼吸道傳染病。治病因素由于細菌產(chǎn)生的外毒素所致。主要臨床表現(xiàn)為上呼吸道發(fā)炎，常常表現(xiàn)在咽部，有時在鼻腔、喉部和氣管。042.白喉致病性A心肌毒性B腎臟毒性C神經(jīng)系統(tǒng)毒性3.白喉疫苗04

白喉疫苗即白喉類毒素，是一種用于預防白喉病的自動免疫制劑，是由產(chǎn)毒力高的白喉棒狀桿菌的培養(yǎng)濾液，經(jīng)福爾馬林脫毒后精制（或精制后脫毒）而成，通常是制成吸附制劑或與其他預防制劑配成混合制劑使用。類毒素是經(jīng)甲醛處理后去除毒性而保留免疫原性044.影響白喉疫苗脫毒因素甲醛濃度溫度PH脫毒045.白喉疫苗的生產(chǎn)工藝菌種培養(yǎng)產(chǎn)毒菌種及培養(yǎng)基白喉毒素的精制白喉類毒素的制造046.白喉疫苗的質(zhì)量鑒定類毒素原液檢定脫毒檢查保存和有效期精制類毒素的吸附及半成品檢定分批分裝及成品檢定05任務(wù)實施乙型肝炎疫苗的制備051.乙型肝炎疫苗簡介乙型肝炎病毒簡稱乙肝病毒（HBV）引發(fā)乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成顆粒狀，也被稱為丹娜顆粒（Dane）。Dane顆粒表面由一種蛋白質(zhì)包裹，被稱作表面抗原（HAsAg），HAsAg不含有病毒遺傳物質(zhì)，不具備感染性和致病性，但保留了免疫原性，即刺激機體產(chǎn)生保護性抗體的能力，可以用來制備疫苗。052.重組乙型肝炎疫苗生產(chǎn)工藝種子藥瓶種子培養(yǎng)硅膠吸附氫氧化鋁吸附成品發(fā)酵培養(yǎng)收獲細胞微過濾去表面活性劑除菌過濾超濾洗脫種子檢定（純度檢查、質(zhì)粒保有率測定）細胞破碎培養(yǎng)物純度檢查、質(zhì)粒保有率測定離心層析去表面活性劑抗原轉(zhuǎn)型除菌過濾配制原液檢定半成品配制及檢定分批定量分裝鑒別試驗、外觀檢查、化學檢查（pH測定、鋁含量測定、硫柳汞含量測定）、體外相對效力測定、無菌檢查、異常毒性檢查以及細菌內(nèi)毒素檢查06新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）的制備與質(zhì)量檢測00概述1篩選2培養(yǎng)3滅活4純化、配比5灌裝6質(zhì)檢、包裝

新冠肺炎疫苗制備流程

國內(nèi)外研究機構(gòu)先后采用細胞規(guī)模化培養(yǎng)技術(shù)大量制備SARS-CoV-2（新冠肺炎病毒），然后運用紫外線、甲醛等技術(shù)進行滅活，制備得到滅活疫苗接種實驗動物，大都成功誘導出中和抗體。如北京科興中維生物科技有限公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒肺炎滅活疫苗（Vero細胞）。01篩選

科學家經(jīng)過不間斷研究，通過反復篩選，成功分離并鑒定出新型冠狀病毒毒株--CZ株，該毒株在細胞培養(yǎng)中增殖迅速，可以得到較高滴度的病毒。實驗室篩選病毒株間接免疫熒光顯示新冠肺炎病毒感染的細胞呈現(xiàn)合胞體02培養(yǎng)

將裝載有新冠肺炎病毒的Vero細胞放入生物反應(yīng)器，進行大規(guī)模擴增培養(yǎng)，約24～48小時后可獲得足夠數(shù)量的、高滴度的新冠肺炎病毒。顯微鏡下正在進行擴增的含有新型冠狀肺炎病毒的Vero細胞生物反應(yīng)器中對Vero細胞進行大規(guī)模培養(yǎng)03滅活

新冠肺炎病毒培養(yǎng)增殖結(jié)束后，將培養(yǎng)液澄清過濾后收集病毒液，并向其中加入甲醛滅活病毒，讓新冠肺炎病毒完全失去致病性，無法繁殖和增長。滅活車間進行新冠肺炎病毒滅活操作05純化純化車間層析操作在滅活驗證結(jié)束后，進行超濾濃縮，采用凝膠層析等適宜的方法進行純化，除去滅活劑和其他雜質(zhì)，獲得疫苗原液。06配比配比車間制備疫苗半成品將疫苗原液、佐劑（一般為氫氧化鋁）、稀釋液（一般為滅菌注射用水）按比例進行配制，獲得疫苗半成品。07灌裝

將經(jīng)超聲波預清洗、高溫蒸汽冷凝水沖洗、壓縮空氣噴吹、350℃高溫烘干等步驟處理后的安瓿瓶依次放入無菌灌裝線中，再將經(jīng)檢驗合格后的新冠肺炎疫苗半成品快速注入安瓿瓶，最后再加上膠塞和瓶蓋密封，得到疫苗成品。新冠肺炎疫苗灌裝生產(chǎn)線08質(zhì)控檢查對象檢查內(nèi)容單次病毒收獲液無菌檢查、支原體檢查、病毒滴定原液無菌檢查、蛋白質(zhì)含量、抗原含量半成品無菌檢查、抗原含量成品鑒別實驗、外觀、水分、pH值、滲透壓摩爾濃度、游離甲醛含量、效價測定、熱穩(wěn)定性試驗、牛血清白蛋白殘留量、抗生素殘留量、Vero細胞DNA殘留量、無菌檢查