中國毛霉病臨床診療專家共識（最全版）

毛霉病（mucormycosis）是由毛霉目真菌引起的感染性疾病。毛霉病曾

一度被稱為接合菌病，但近期真菌分類學取消了接合菌的概念，所以目前

仍采用毛霉病這一名稱。毛霉病好發(fā)于免疫功能低下患者，一旦發(fā)生，病

情進展迅速，病死率較高。早期診斷和及時開展有效治療是降低病死率的

關鍵。

2019年歐洲醫(yī)學真菌聯(lián)盟（ECMM）和真菌病研究組教育研究協(xié)會（MSG

ERC）共同發(fā)布了全球毛霉病診斷和治療指南。該指南中除了介紹毛霉病

的傳統(tǒng)治療藥物外，還包括近期上市的新藥或新制劑。但指南中缺少中國

的臨床資料，并不完全適用于我國國情。目前我國臨床不同學科已發(fā)布過

多個有關侵襲性真菌病的診療指南/共識，但多涉及常見的念珠菌、隱球菌

或曲霉感染，并未涉及毛霉病。

鑒于此，中國醫(yī)藥教育協(xié)會真菌病專業(yè)委員會組織感染、血液、呼吸、重

癥、器官移植、皮膚、臨床微生物、影像學和藥學等領域專家，參考已經

發(fā)表的指南和最新循證醫(yī)學證據，立足我國毛霉病發(fā)病特點和治療需求,

共同制訂本共識。

一、病原菌

毛霉病致病真菌屬于毛霉目。這類真菌是環(huán)境真菌，廣泛分布于空氣、發(fā)

霉食物和土壤中，其徇子可通過吸入、食入或外傷等途徑感染人體引起毛

霉病。在致病性毛霉目真菌中（表1），根霉屬最常見，其次為橫梗霉屬（原

名：犁頭霉）、毛霉屬、根毛霉屬和小克銀漢霉屬等。我國報道的毛霉病

中，對致病真菌種類報道的比例較低，以根霉和橫梗霉多見，其中皮膚毛

霉病中不規(guī)則毛霉蛛的病例較多見。值得一提的是，目前臨床醫(yī)生通過

宏基因二代測序（mNGS）檢測毛霉目真菌，但不同公司mNGS的基因

組數據庫來源和更新速度存在差異，導致報告毛霉目命名亦有細微差異,

給臨床醫(yī)師帶來困惑，建議mNGS檢測單位可依據最新的權威文獻中

NCBI的分類系統(tǒng)（https:///taxonomy）或者

真菌網站如Mycobank（https://）進行查詢以獲

得病原真菌的準確信息。

二、局）危因素和易感人群

毛霉病通常發(fā)生于患有嚴重基礎疾病的患者，如控制不良的糖尿病（酮癥

酸中毒或高滲昏迷等）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或造血干細胞移植、糖皮質激

素和/或免疫抑制劑治療、實體器官移植、鐵過載、重癥流行性感冒、獲得

性免疫缺陷綜合征（AIDS\燒傷或其他外傷以及重度營養(yǎng)不良等患者。

長期以來，控制不良的糖尿病是我國毛霉病最重要的危險因素，與印度、

南美洲地區(qū)、中東地區(qū)和非洲地區(qū)類似，但近年來我國血液病患者合并毛

霉病的病例數量日漸增多，不容忽視。我國接受糖皮質激素和/或免疫抑制

劑治療者有逐年增多趨勢，這也是毛霉病發(fā)病率增加的重要原因。近期印

度等國家新型冠狀病毒感染患者中出現大量毛霉病病例，這一現象值得重

視。應用伏立康理后出現突破性真菌感染時，應考慮毛霉等伏立康嚶不敏

感真菌致病的可能。毛霉的暴發(fā)性感染可以發(fā)生在自然災害之后，例如龍

卷風、海嘯或者在戰(zhàn)傷后出現。醫(yī)療護理相關毛霉病與患者接觸毛霉污染

的導管、壓舌板、藥物(包括植物藥物X敷料或膠帶等有關。燒傷或其

他外傷與皮膚毛霉病相關。近期發(fā)現我國原發(fā)性皮膚毛霉病中有部分患者

存在胱天蛋白酶募集域蛋白9缺陷。

三、臨床類型

毛霉病根據感染部位不同分為肺毛霉病、鼻-眶-腦毛霉病、皮膚毛霉病、

腎毛霉病、胃腸毛霉病以及播散性毛霉病等臨床類型。

(-)肺毛霉病

肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉抱子所致。感染者大部分為血液系統(tǒng)惡性

腫瘤和造血干細胞移植患者，常發(fā)生在有長期中性粒細胞缺乏或發(fā)生嚴重

移植物抗宿主病治療過程中，其次為糖尿病酮癥酸中毒患者。我國肺毛霉

病的病死率接近40%。肺毛霉病臨床表現缺乏特異性，表現為持續(xù)高熱、

咳嗽、可伴咯血和胸痛、抗細菌治療無效，早期呈進行性非特異性支氣管

炎表現，病情進展可出現壞死的市炎表現。肺部影像學表現包括肺結節(jié)(初

毛霉病，在輕微夕M域蟲咬后發(fā)病。感染好發(fā)于面部和四肢暴露部位，表

現為皮膚斑塊、腫脹，逐漸出現破潰。鼻部皮膚感染者可累及鼻竇，但一

般不侵犯腦。嚴重者可出現毀容性損害，積極治療后預后較好。由不規(guī)則

毛霉引起的頭面部皮膚毛霉病主要見于亞洲，尤其是我國，其臨床表現和

感染人群有一定特殊性，患者常無明顯獲得性免疫缺陷或存在胱天蛋白酶

募集域蛋白9缺陷。

（四）腎毛霉病

原發(fā)性腎毛霉病在我國和印度報道病例較多，多為單發(fā)腎臟毛霉感染，常

發(fā)生在腎移植患者或免疫抑制患者，也可發(fā)生在無明顯基礎疾病者。臨床

表現為發(fā)熱、腰疼、血尿或無尿，偶爾可間斷從尿中排出菌栓。CT和超

聲檢查可以幫助診斷。

（五）胃腸毛霉病

胃腸毛霉病是由食入污染了真菌泡子的食物所致。原發(fā)胃腸毛霉病以嬰幼

兒多見，營養(yǎng)不良、早產是可能的高危因素。我國胃腸毛霉病主要繼發(fā)于

慢性消化道潰瘍患者。常見癥狀有上腹疼痛，可伴惡心、嘔吐、黑便等,

嚴重病例可出現胃腸穿孔，并播散到周圍器官。胃腸鏡檢查可幫助診斷。

（六）播散性毛霉病

播散性毛霉病常見于器官移植或血液系統(tǒng)惡性病伴有嚴重中性粒細胞缺

乏的患者，感染同時累及2個或2個以上不相鄰的臟器。肺部是最常見的

受累部位，其次是中樞神經系統(tǒng)、鼻竇、肝和腎。播散性毛霉病病死率最

高，可達80%。

四、影像學表現

血液系統(tǒng)惡性病患者合并肺毛霉病的CT表現中可見到楔形實變、暈征、

反暈征、多發(fā)結節(jié)班中塊、少量胸腔積液等，其中反暈征在這類患者中特

異性相對較高。此外，初次胸部CT檢查即發(fā)現10個以上結節(jié)對與侵襲性

肺曲霉病的鑒別有一定參考價值。胸部增強CT掃描可見肺血管破壞改變。

糖尿病患者合并鼻-眶-腦毛霉病時，鼻竇CT或MRI可顯示鼻竇炎癥和骨

質破壞。這些表現結合臨床癥狀，如面部腫脹疼痛、鼻竇炎、突眼、視力

下降等，對診斷有重要提示意義。

影像學出現提示性莉見，結合臨床癥狀，不能排除毛霉病時，建議及時進

行組織活檢，可以在CT引導下取材。

五、病原學診斷

毛霉病的病原學診斷方法包括微生物學、組織病理學及分子生物學方法。

對高危患者應積極進行微生物學和組織病理學檢查。活檢組織或壞死組織

是最有診斷價值的檢測樣本，對毛霉病診斷有重要意義。

（-）微生物學診斷

1.真菌直接鏡檢：顯微鏡下觀察到寬大（直徑7?15pmI無（少）隔、

近直角分支的透明菌絲提示毛霉菌絲。可采用革蘭染色、氫氧化鉀（KOH）

涂片、熒光染色或六按銀染色。痰或支氣管肺泡灌洗液（BALF）標本可直

接涂片，若查到毛霉樣菌絲，則高度懷疑毛霉感染。壞死組織或活檢組織

壓片后進行熒光染色，發(fā)現毛霉樣菌絲可以作為毛霉病確診證據。

2.真菌培養(yǎng)、鑒定及體外藥敏試驗：可對合格的下呼吸道標本、壞死組織

或活檢新鮮組織進行真菌培養(yǎng)。血培養(yǎng)一般無法培養(yǎng)出毛霉目真菌（血培

養(yǎng)陽性提示污染可能性大）o用于培養(yǎng)的組織切勿加入福爾馬林，也不宜

過度研磨。

毛霉目真菌的形態(tài)差異較大，根據培養(yǎng)物形態(tài)特征可鑒定至屬水平。進一

步鑒定至種水平可以借助DNA測序方法或基質輔助激光解吸電離飛行時

間質譜。

毛霉目真菌對大多蜥真菌藥物存在天然耐藥或不敏感，一般不需要對其

進行常規(guī)體外藥敏試驗。體外藥敏結果僅供臨床參考。治療失敗者可對分

離真菌進行體外藥敏檢測。體外藥敏試驗多采用美國臨床與實驗室標準化

研究所（CLSI）M38第3版（2017）或歐洲藥敏試驗委員會（EUCAST）

方案的微量肉湯稀釋法。商品化方法可以選擇E?test方法。目前無毛霉目

真菌體外藥敏試驗臨床折點，需參考其最小抑菌濃度進行判斷。

（二）組織病理學診斷

對活檢組織進行組頻理學檢查是毛霉病確診的重要手段。推薦對組織進

行過碘酸希夫（PAS）染色或六胺銀染色，可使真菌成分更為清晰。毛霉

感染的組織中可見毛霉樣菌絲（寬大、易折疊、壁薄菌絲）。毛霉目真菌

的菌絲有時難以和曲霉菌絲區(qū)別，需要專業(yè)人員辨認，也可以進一步采用

免疫組化方法或分子生物學方法對二者進行區(qū)分。

（三）分子生物學診斷

對于疑難重癥病例，懷疑感染（包括毛霉感染）且常規(guī)方法檢查陰性時,

可以采集非污染組織標本、血液、腦脊液、漿膜腔積液以及BALF等進行

mNGS檢查。mNGS無偏性的特點,在相對罕見的毛霉感染以及混合感

染診斷層面具有一定作用，尤其通過mNGS將病原菌鑒定至種級別，可

對臨床用藥起到指導作用。就mNGS報告解讀而言,毛霉目真菌中橫梗

霉科、毛霉科、根霉科、小克銀漢霉科等多個科有導致人類疾病的報道,

血液檢測中發(fā)現上述菌種且序列數較多支持感染的可能。但對于mNGS

檢出的毛霉目真菌低序列（一般＜10條），尤其是非無菌部位，不能排除

試劑污染或環(huán)境來源污染，應進一步開展研究，建立此類樣本的mNGS

報告基線，臨床醫(yī)生更要結合患者臨床表現、常規(guī)微生物學和組織病理學

檢查結果綜合判斷。

國內已建立從福爾馬林固定石蠟包埋組織中快速鑒定毛霉目真菌的熒光

原位雜交方法以及『步鑒定到屬及種水平的實時定量PCR體系，可精準

檢出組織中的致病性毛霉。

六、臨床診斷

對于來自無菌部位取材的組織或其他標本，采用病原學或組織病理學診斷

方法發(fā)現毛霉目真菌可以確診毛霉病。

毛霉病臨床診斷依據：（1）宿主因素；（2）臨床表現：肺部出現特征性影

像學表現，或急性面部疼痛（可放射至眼部1鼻部潰瘍焦痂、病變從鼻

竇擴散到骨及眼眶，或頭顱CT或MRI有特征性表現（3通生物學證據：

痰、BALF、支氣管刷取物、鼻竇穿刺吸取物病原學診斷發(fā)現毛霉目真菌。

同時具備宿主因素、臨床表現和微生物學證據為臨床診斷毛霉病。只具備

宿主因素和臨床表現為擬診毛霉病。

七、治療

（-）治療原則

毛霉病的治療首先要積極處理基礎疾病，包括控制血糖、組正酸中毒、提

高粒細胞水平、盡可能減少或停用糖皮質激素或免疫抑制劑藥物、停用去

鐵胺等。

毛霉病治療的重要原則是在條件允許的情況下及早進行外科治療，包括局

部清創(chuàng)、感染組織或臟器的切除。

毛霉病的系統(tǒng)性抗真菌藥物治療也是十分必要的，可選藥物包括兩性霉素

B脂質制劑及脫氧膽酸鹽、泊沙康嚶和艾沙康嚶等。

(二)目標治療

1.兩性霉素B脂質制劑及脫氧膽酸鹽：傳統(tǒng)兩性霉素B制劑是兩性霉素B

脫氧膽酸鹽(amphotericinBdeoxycholate,AmBD)，但因其不良反

應大，耐受性差，在毛霉病治療國際指南中較少推薦。脂質制劑改善了耐

受性問題，是毛霉病治療的優(yōu)先選擇。兩性霉素B脂質制劑包括脂質體

(liposomalamphotericinB,L-AmB\脂質復合物(amphotericinB

lipidcomplex,ABLC)和膠狀分散體(amphotericinBcolloidal

dispersion,ABCD,即膽固醇硫酸酯)3種制劑，目前中國大陸地區(qū)已

上市的有和但不同的脂類制劑其藥動學和藥效學具有較

L-AmBABCDO

大差異，兩性霉素B不同制劑的特點比較。

國外指南針對國外兩性霉素B脂質制劑推薦劑量為L-AmB3~5mg-kg-1

-d-1;ABCD3?4mgkg-1d-1,治療無效時可增加至6mg-kg-1-d-1o

我國國產兩性霉素B脂質制劑與國外制劑存在一定差異，用藥劑量以說明

書為準，用藥早期可選用較低劑量，同時密切監(jiān)測不良反應。對于重癥毛

霉病患者，劑量遞增給藥方案可能增加預后不良的風險，2019年國際毛

霉病指南建議在使用L-AmB或ABLC時直接使用目標劑量以使患者盡快

獲益。

AmBD對毛霉病治療療效肯定，但由于其不良反應限制了其應用。免疫功

能正常或沒有嚴重基礎疾病、腎功能正常的毛霉病患者，尤其是皮膚毛霉

病患者可以選用。推薦劑量為0.5~0.7mg-kg?1?d?1，成人一日劑量不超

過1mg-kg-1-d-1o

AmBD不良反應主要有：急性輸液反應（寒戰(zhàn)、發(fā)熱等\低血鉀、腎損

害、心律失常和白細胞減少等。兩性霉素B脂質制劑同樣存在類似不良反

應，其發(fā)生率低于AmBD。ABCD應用的前3天應特別關注輸液反應。兩

性霉素B治療出現的以上不良反應多為可逆性，及時停藥后可以恢復，治

療時注意監(jiān)測。

2.艾沙康理：艾沙康陛有靜脈制劑和口服制劑。臨床上使用前體藥物臻酸

艾沙康嚶，進入人體后可在酯酶的作用下轉化為艾沙康嚶。口服藥物的生

物利用度高，不受進食的影響。艾沙康嚶通常不需進行血藥濃度監(jiān)測。

艾沙康嚶靜脈制劑或口服制劑治療毛霉病其治療療效與兩性霉素B類似。

我國已經批準艾沙康嚶口服制劑用于治療毛霉病。患者已經存在腎功能不

全時更推薦艾沙康嚶作為首選藥物。艾沙康嚶劑量為第1?2天200mg,

每日3次；第3天及以后，200mg,每日1次。盡管存在肝損傷報道，

但發(fā)生率不高于其他嚶類藥物。臨床使用時注意其使用禁忌證和藥物之間

的相互作用。對艾沙康嚶過敏者禁用。艾沙康理可縮短Q-T間期，家族性

Q-T間期縮短者應禁用。艾沙康嚶通過肝臟細胞色素P450酶的同工酶

CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯(lián)合應用時會影響艾沙康噬血

藥濃度，需要注意相互作用風險。

3.泊沙康嗖：泊沙康性有靜脈制劑和口服制劑。口服制劑包括口服混懸液

和腸溶片。口服混懸液的生物利用度個體差異較大，受食物、胃內pH值

和胃腸動力情況等影響。腸溶片則有更高和更加穩(wěn)定的生物利用度，在治

療毛霉病時優(yōu)于口月房昆懸液。口服泊沙康嗖治療時應進行泊沙康嗖血藥谷

濃度監(jiān)測，口服混懸液建議首次血藥谷濃度監(jiān)測的采血時間為用藥后第7

天。

泊沙康嚶靜脈制劑或腸溶片也可以用于已經存在腎功能不全的毛霉病患

者。泊沙康嚶靜脈制劑和腸溶片劑量為第1天，300mg,每日2次；第

2天及以后300mg每日1次。也可選用泊沙康嚶口服混懸液,200mg,

每日4次或400mg,每日2次，需與餐同服。臨床使用時注意其使用禁

忌證和藥物之間的相互作用。泊沙康嚶可有過敏、肝損傷、心律失常和

Q-T間期延長的不良反應，但相對少見。已知對泊沙康嚶過敏者禁用，既

往有心律失常尤其是QT間期延長或心功能衰竭者慎用。泊沙康嚶是肝臟

細胞色素P450酶的同工酶CYP3A4的強效抑制劑，可增加通過CYP3A4

酶代謝藥物的血藥濃度，需要注意相互作用風險。

4.聯(lián)合治療：毛霉病的聯(lián)合治療可以選擇兩性霉素B（脫氧膽酸鹽或脂質

制劑）與嚶類藥物（艾沙康嚶或泊沙康理1

首選治療時，一般選擇單藥治療。但近期小樣本臨床研究中顯示對于造血

干細胞移植者,兩性霉素B脂質制劑聯(lián)合艾沙康理或泊沙康喋比單用兩性

霉素B脂質制劑治療失敗率更低。

（三）挽救治療

首選藥物療效不佳或不能耐受時需要更換藥物，開展挽救治療。

若首選治療為兩性霉素B脂質制劑或AmBD,療效不佳或出現腎損害等嚴

重或無法逆轉副作用時，換用艾沙康嚶靜脈制劑、泊沙康喋靜脈制劑或腸

溶片或口服混懸液。

若首選治療為艾沙康嚶或泊沙康嚶，療效不佳或出現嚴重或無法逆轉副作

用時,可換用兩性霉素B脂質制劑或AmBD。

若首選治療為AmBD,出現嚴重或無法逆轉副作用時，可換用兩性霉素B

脂質制劑、艾沙康喋或泊沙康喋。

（四）序