**********科技有限公司管理規程標題：藥品受托生產企業審計評估管理規程 起草日期編碼SMP-04-013-00審核日期起草部門質量部批準日期生效日期新建立版本00分發部門：質量部、生產部、質保中心1.目的：建立藥品受托生產企業評估管理規程，規范藥品受托生產企業的遴選及評估流程，確保委托生產藥品的質量可控。2.范圍：藥品受托生產企業的選擇及評估。3.責任人：總經理、質量負責人、質量受權人、生產負責人、質量部經理、QA。4.內容：4.1受托生產企業遴選：4.1.1總體要求：選擇受托生產企業時應當綜合評估受托生產企業的生產能力、質量保證及控制能力、風險識別及防控能力、安全環保控制能力等各個方面的情況，按照質量優先、合規首選的原則，選擇符合委托藥品的生產與質量管理需求的受托生產企業，通過委托生產合同和質量協議明確雙方責任與義務，建立有效溝通機制，保證雙方質量管理體系有效銜接，確保生產過程及藥品質量持續符合法定要求。4.1.2企業資質、規模、信譽評價：4.1.2.1企業資質：受托生產企業應依法取得藥品生產許可證，嚴格遵守藥品管理法律法規，具備與受托生產藥品相適應的生產線和質量控制能力，應根據要求通過GMP符合性檢查或有藥品監管部門出具的同意受托生產審查意見書。4.1.2.2企業規模：受托生產企業應具有一定的規模，具有一定數量的專業技術人員，應在業界有一定的認可度，受托生產企業同類型產品應在市場具有一定的占比，且銷售穩定，質量穩定，常年經營狀況良好。4.1.2.3企業信譽評價：應選擇企業信譽好的受托生產企業，避免選擇企業運營出現異常、存在不良信用記錄的受托生產企業，可通過國家藥品監督管理局網站、各省藥品監督管理局網站獲取企業是否具有下列不良信用記錄：a.近一年內存在兩批次以上藥品抽檢不合格的；b.近三年內監督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；c.近五年內存在嚴重違反藥品監管法規行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的；d.三年內存在被國內外藥品監管機構給與行政書法或者責令不合格藥品召回情況的。4.1.3同類型、同劑型產品的生產規模、生產經驗、匹配性：4.1.3.1受托生產企業應具有與委托生產產品同類型、同劑型的產品，且具有一定的生產線數量，一定的生產經驗；4.1.3.2受托生產企業應當具有與受托生產藥品相匹配的組織機構與人員，配置生產及質量管理人員數量應當與受托生產藥品的生產需求量相適應；4.1.3.3受托生產企業應具備符合擬受托生產產品需求的廠房、設施、設備；4.1.3.4受托生產企業應建立與持有人相適應的供應商管理程序，應建立物料和產品的管理規程，應能保證物料和產品的運輸、儲存符合相應的質量管理規范的要求；4.1.3.5受托生產企業的廠房、設施和設備、儀器儀表現有的確認與驗證需能夠滿足受托生產藥品的需求；4.1.3.6受托生產企業應能夠接受持有人對委托生產全過程進行指導和監督，確保能夠按照注冊工藝生產出符合注冊標準的藥品；4.1.3.7受托生產企業應具有充足的質量保證人員，質量保證人員應該充足，技術人員配比（主要是QA和QC人員占比）較高，一般是10%-15%以上，應能滿足企業年度產能的管理需求，擁有與受托生產產品相匹配的檢驗能力的實驗室；能夠保存所有與受托生產產品直接相關的生產質量文件和記錄，并確保所有文件和記錄的真實、完整、可追溯，可以隨時查閱。4.1.4既往接受檢查情況及風險管理：4.1.4.1受托生產企業應能提供本企業質量內審、自檢、質量管理評審開展情況以及及時跟蹤并執行最新政策法規情況的材料。4.1.4.2受托生產企業應當結合藥品風險，配合持有人定期組織對委托生產質量管理、生產管理等情況進行回顧，原則上每季度不少于一次風險研判，并制定相關糾正預防措施，持續健全質量管理體系。4.1.4.3受托生產企業應當建立增加共線生產產品及時告知持有人的管理機制，并應當進行共線生產風險評估，制定相應可行的污染控制措施。4.1.4.4受托生產企業應制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓和演練。4.1.5受托生產企業的選擇還應當注意：受托生產企業應配備專職負責溝通對接持有人的專業團隊會人員，雙方共同推進意愿較強，高層管理人員對委托生產業務重視程度明顯；同等條件下，為方便經常性的現場溝通和利于風險防控，應優先選擇省內藥品生產企業作為受托生產企業；應選擇制藥業比較發達，產業上下游配套相對健全和集中區域的藥品生產企業作為受托生產企業。4.1.6遴選結果決定：持有人質量管理部門組織遴選，可考慮同步評估兩家以上符合上述要求的受托生產企業，質量負責人提出遴選意見后，應當組織相關關鍵負責人進行集中討論，經討論決定選擇好受托生產企業后，應報企業負責人做出批準決定，同時由質量部通知遴選決定好的受托生產企業。4.2對受托生產企業的審計評估：4.2.1審計類型：首次審計、定期審計、有因審計；4.2.1.1首次審計：為持有人委托生產前，對受托生產企業的生產能力，質量保證及控制能力、風險識別及防控能力、擬委托生產產品生產線或車間藥品生產許可及GMP符合性檢查等方面進行全面審計。4.2.1.2定期審計：為持有人基于季度風險研判結果和駐廠監督受托生產情況，對受托生產企業開展的周期性審計，該審計以委托生產藥品為主線，圍繞生產、質量保證情況等重點內容進行檢查。4.2.1.3有因審計：為委托生產藥品出現重大偏差，藥品不良反應聚集性信號、重大質量事故、監管部門告誡、抽檢不合格或市場反饋問題增多等情況時，對受托生產企業開展的針對性審計調查。4.2.2定期審計評估頻次：持有人對受托生產企業的定期審計評估，對正常生產已上市的藥品，每年應不少于一次，或根據季度風險研判進行。4.2.3審計評估人員：審計評估應當由質量管理部門會同相關部門開展，審核前根據委托生產藥品實際情況確定審核人員，審計評估人員至少2人，應當具有相關的法規和委托生產藥品相關的專業知識、具有足夠的質量評估和現場質量審核的實踐經驗。4.2.4工作程序：實施審計評估前，持有人應當根據審計評估類型、委托品種特點及生產工藝、受托企業質量體系運行、雙方質量協議的履行等情況，結合藥品安全風險警示信息以及既往檢查、檢驗、不良反應監測、投訴舉報等信息，確定對受托生產企業的審計評估類型、審計評估頻次及審計評估重點，制定審計評估方案，確保審計評估活動覆蓋委托生產全過程。審計評估期間委托生產藥品宜為動態生產。首次審計評估應當包括受托生產企業遴選審核內容及以下審計評估要點所有內容。4.2.5審計評估要點：4.2.5.1企業合規性：持有人應當對受托生產企業審計評估周期內涉及受托生產線藥品生產許可及藥品GMP符合性檢查以及國內外藥品監管部門各類檢查的問題、缺陷情況和采取的糾正預防措施進行確認。現場審計評估時重點關注受托生產企業是否存在以下不良信用記錄情形：a.近一年內存在兩批次產品抽檢不合格的；b.近三年內監督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；c.近五年內存在嚴重違反藥品監管法規行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的。如存在以上不良信用記錄情形，持有人應當向所在地區域監管分局如實報告，并提交對受托生產企業藥品GMP符合情況的現場審計評估報告、對受托生產企業檢驗能力的評估報告以及對受托生產企業前期違法違規行為整改情況的評估報告。4.2.5.2機構與人員：4.2.5.2.1受托生產企業是否建立了與受托生產藥品相適應的管理機構，是否有組織機構圖，各管理機構職責權限是否明晰；是否配備了與受托生產藥品生產規模相適應的、足夠數量并具備相應資質能力（含學歷、培訓和實踐經驗）的人員。4.2.5.2.2是否明確規定了每個崗位的職責，交叉的職責是否有明確規定，每個人承擔的職責是否適量；受托生產藥品相關人員是否明確并理解與各自職責相關的要求，是否接受了必要的培訓。4.2.5.2.3是否設置了獨立的質量管理部門，質量受權人是否獨立履行受托生產藥品出廠放行職責，不受企業負責人和其他人員的干擾；是否能確保每批出廠放行的委托生產藥品的生產、檢驗均符合相關法規、藥品注冊管理和質量標準要求。4.2.5.2.4企業負責人、生產負責人、質量負責人和質量受權人的變更是否及時通知了持有人，是否按照《藥品生產監督管理辦法》的要求進行藥品生產許可證變更。4.2.5.3廠房、設施與設備：4.2.5.3.1受托生產企業廠房設施和設備等生產條件和能力是否持續滿足受托生產需要，確保受托生產藥品符合國家藥品標準、經藥品監督管理部門核準的注冊標準和生產工藝要求；是否按計劃對廠房設施和設備進行維護，并結合受托生產藥品開展必要的確認和驗證。是否在完成必要的確認和驗證（包括廠房設施、設備和公用系統等）并達到預期結果后，再進行受托生產藥品的生產工藝驗證。4.2.5.3.2受托生產企業是否依法按照藥品監督管理部門核準的生產地址、生產線和生產范圍組織生產；受托生產企業是否根據受托產品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的報告；是否根據《藥品共線生產質量風險管理指南》制定可行的污染控制措施。4.2.5.3.3受托生產車間、生產線新增共線產品或者非藥品等產品時，是否確認廠房、生產設施和設備多藥品共用的可行性，及時更新共線評估報告，并采取有效的控制措施；是否將共線評估報告及時通知持有人審核和批準。4.2.5.4物料與產品：4.2.5.4.1是否將持有人提供的合格供應商納入自身合格供應商目錄，并用于相關物料入廠時的核對驗收。4.2.5.4.2如質量協議規定了受托生產企業負責物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行、儲存，受托生產企業是否建立了物料的管理規程，確保物料的正確接收、貯存、發放、使用和發運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料的處理是否按照管理規程或工藝規程執行，并有記錄。4.2.5.4.3受托生產企業是否進行了物料和產品檢驗方法學的驗證、轉移或者確認，方案和報告并經持有人審核批準。4.2.5.4.4物料和產品的檢驗是否按照持有人轉移的質量標準、檢驗操作規程進行檢驗。檢驗報告書、物料放行審核單等文件原件或復印件的移交或共享是否按質量協議執行。4.2.5.4.5物料和產品運輸、倉儲管理是否符合相應質量管理規范的要求，如發現異常情況，是否按照偏差或OOS管理進行處理，并報告持有人。4.2.5.5確認與驗證：受托生產企業對受托產品相關的設施、設備、儀器確認與驗證范圍、清潔方法是否覆蓋產品的需求；關鍵的生產工藝和操作規程是否定期進行再驗證，并達到預期效果；是否按照要求開展持續工藝確認。工藝驗證和清潔驗證的方案和報告是否經雙方批準。4.2.5.6文件管理：4.2.5.6.1是否根據持有人提供的文件資料，結合現有的生產技術條件和質量管理情況制定相應的受托生產技術文件，并經雙方審核批準。4.2.5.6.2是否對受托生產藥品建立覆蓋全過程的藥品GMP文件體系；是否按藥品GMP要求保存所有與受托生產藥品直接相關的生產質量文件和記錄，所有的文件和記錄可以隨時查詢。4.2.5.6.3是否對受托生產藥品的生產日期、產品批號、有效期的編制方法進行規定；是否對受托產品的返工、重新加工制定針對性標準操作規程。4.2.5.7生產管理：4.2.5.7.1受托生產藥品執行的質量標準、處方、生產工藝是否與注冊核準一致；如有變更，是否按照協議規定通知持有人，經批準后方可實施。4.2.5.7.2受托生產企業是否按照GMP要求進行生產，是否具備有效的降低污染、交叉污染、混淆和差錯的措施；所有質量文件和生產、檢驗記錄是否真實、可靠、可追溯。4.2.5.7.3受托生產藥品包裝標簽、說明書的存放、發放、使用及銷毀是否符合GMP的相關要求。4.2.5.7.4受托生產企業是否按照規定賦予藥品各級銷售包裝單元追溯標識，通過信息化手段實施藥品追溯，及時準確記錄、保存藥品追溯數據。4.2.5.8質量控制與質量保證：4.2.5.8.1.質量檢驗受托生產企業是否具備受托品種檢驗所需要的儀器設備，是否根據藥品監督管理部門核準的物料和產品的質量標準進行檢驗，是否進行了方法學的驗證或確認，驗證或者確認方案和報告是否經持有人審核批準。數據可靠性檢查，包括但不限于記錄填寫、計算機/PLC系統權限管理、審核追蹤、數據備份、檢驗記錄電子圖譜核對等。檢驗結果超標（OOS）和檢驗結果超趨勢（OOT）是否按照程序進行處理，是否及時通知持有人。4.2.5.8.2.物料和產品放行（如涉及）相關質量文件和生產、檢驗記錄是否真實、可靠、全面、可追溯。是否建立了相應的物料和產品放行規程以及取樣檢驗等質量控制程序，放行前是否完成了必要檢驗，是否符合標準要求。檢驗項目需要委托第三方檢驗的，是否經持有人審核批準。所有物料和產品是否符合批準的質量標準，物料是否檢驗合格放行后用于生產。驗收、檢驗過程發現存在質量問題的，是否及時進行調查處理并告知持有人，并啟動調查程序。受托方物料或產品的留樣是否按照持有人批準的數量、儲存條件和期限進行，留樣過程中發現的任何異常是否均進行了記錄，并通知持有人。變更、偏差或存在異常趨勢數據批次的物料和產品的驗收、使用、放行記錄及調差處理記錄是否符合要求。4.2.5.8.3.變更控制是否建立藥品變更控制體系，制定實施內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求并認真實施；是否配合持有人開展相關研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別。涉及受托生產藥品處方、生產工藝、質量標準、廠房、設施、設備等變更是否及時通知持有人，是否獲得持有人批準后實施；所有變更的文件和記錄是否均已妥善保存。4.2.5.8.4.偏差處理和OOS受托產品相關的生產、檢驗、儲存、發運、穩定性考察等生產質量管理活動中發生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相關程序進行處理，并將擬采取的糾正預防措施告知持有人。對于可能影響藥品安全性、有效性和質量可控性的偏差和OOS，受托方是否在協議規定時間內通知持有人。是否制定對不符合質量標準的結果和重要的異常趨勢的處理程序，并將處理過程中產生的文件記錄按質量協議規定的方式移交持有人。4.2.5.8.5.穩定性考察穩定性考察是否按持有人審核批準的考察方案執行；是否有考察報告，并經雙方審核批準。穩定性考察過程中的不良趨勢是否按“偏差和OOS/OOT”進行分析和調查，并及時通知持有人。4.2.5.8.6.糾正和預防措施與受托生產藥品相關的偏差、檢驗結果超標、投訴、變更和藥品質量回顧分析、藥品監管部門檢查發現的問題等是否進行了調查并采取了必要的糾正和預防措施，并經持有人審核批準；受托生產企業對持有人上次審核缺陷采取的糾正和預防措施是否有效。4.2.5.8.7.投訴與不良反應受托方收到受托生產藥品相關的投訴或不良反應，是否進行了記錄，是否及時通知持有人。4.2.5.8.8.藥品儲存與發運藥品儲存、運輸是否符合藥品經營質量管理規范和藥品的貯藏條件要求，履行委托協議約定的義務；委托運輸的，是否經持有人同意，并簽訂質量保證協議，確保藥品運輸過程符合要求。受托方是否根據藥品包裝、質量特性、溫度控制等要求采取有效措施；對于冷藏冷凍藥品儲存、運輸是否按要求配備冷藏冷凍設施設備，完成運輸確認，并按照規定做好監測記錄。儲存、運輸過程中是否存在重大質量問題，如存在，受托方是否立即通知持有人并向委托方所在地和受托方所在地藥品監督管理部門報告，并主動采取風險控制措施。4.2.5.8.9.自檢受托生產企業是否按照內部程序定期自檢，自檢中發現的與受托生產藥品相關的缺陷和采取的糾正和預防措施是否及時報告持有人，并經持有人審核批準。4.2.5.8.10.計算機化系統計算機化系統是否采取相應的管理措施與技術手段，確保生成的信息真實、準確、完整和可追溯；是否按照要求進行了定期的驗證及分級管理；計算機/PLC系統管理（權限分配、數據刪除/修改、時鐘/時區修改、配方/參數修改權限管理、審核追蹤、報警記錄、數據備份周期及記錄、配方/參數設置合理性等）是否合理、完善。4.2.5.8.11.記錄與數據管理受托生產企業的記錄和數據管理是否符合數據可靠性原則，紙質及電子記錄滿足可歸屬性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性、持久性、可獲得性的原則。4.2.5.8.12.藥物警戒受托生產企業是否按照《藥物警戒質量管理規范》的要求建立了藥物警戒管理體系，是否配備了足夠的人員開展藥物警戒工作，是否制定了藥物