7透析用留置針注冊審查指導原則（公開征求意見稿）本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對透析用留置針（以下簡稱“留置針”）注冊申報資料進行準備，同時也為技術審評部門提供參考。本指導原則是對留置針的一般要求，注冊申請人應依據產品特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，據此對注冊申報資料內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則規定的留置針通常由導管組件、針管組件兩部分組成。導管組件一般由導管、導管座、軟管（如有）及其他組件組成，針管組件一般由針管、針座及其他組件組成。留置針常見由高分子材料、奧氏體不銹鋼材料等制成，無菌提供，一次性使用。本指導原則適用的留置針僅用于單次血液透析過程中穿刺動靜脈內瘺建立血液通道。按現行《醫療器械分類目錄》規定，該產品分類編碼為10（輸血、透析和體外循環器械）-02（血液分離、處理、貯存器具）-03（動靜脈穿刺器）。管理類別為第三類醫療器械。本指導原則不適用于動脈留置針、靜脈留置針和其他用途留置針。二、注冊審查要點注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時還需符合以下要求：（一）監管信息應準確填寫申報產品申請表、產品列表、既往溝通記錄、主文檔授權信（如適用）以及其它管理信息等。留置針的產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《輸血、透析和體外循環器械通用名稱命名指導原則》等文件的規定。需依據《醫療器械注冊與備案管理辦法》、《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，重點考慮產品的工作原理、結構組成、主要組件的原材料等因素，劃分不同注冊單元，如產品的主要組件導管和/或軟管的原材料信息（包括增塑劑）不同等。申請表的結構及組成需列明產品所有結構組件，特殊功能組件（如防針刺組件等），以及主要組件（如導管組件等）的原材料信息（原材料中若含有增塑劑應注明），一次性使用，滅菌方式（采用輻射滅菌的還需明確射線類型）等。產品列表應列出擬申報型號、規格、結構及組成，以及每個型號規格的標識（如器械唯一標識等）和描述說明（如尺寸、原材料等）。（二）綜述資料1.產品描述描述留置針設計依據、工作原理、作用機理（如適用）、結構及組成、各組件原材料（若包含生物材料或衍生物，描述物質來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式；若包含活性藥物成分或藥物，應描述其名稱、預期使用目的、主要作用方式、來源）、交付狀態及滅菌方式，列明結構示意圖、使用方法及圖示（如適用）、特殊性能（如防針刺組件等），以及區別于其他同類產品的特征等內容。必要時提供圖示說明。型號規格：存在多種型號規格的應當明確區別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征和技術參數等內容。包裝說明：提供留置針包裝相關的信息，特別應當說明其無菌屏障系統（包括與滅菌方法相適應的最初包裝）的信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。研發歷程：闡述留置針的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供相應信息，說明選擇其作為研發參考的原因。與同類和/或前代產品的參考和比較比較說明申報產品與已上市器械（即同類產品和/或前代產品）的異同，比較的項目包括預期用途、工作原理、結構組成、原材料（包括增塑劑等）、滅菌方式、性能指標、作用方式、貨架有效期以及適用范圍等，建議以列表方式列出。如與參考的同類產品和/或前代產品存在差異，需結合差異及產品風險管理資料、安全和性能基本原則清單要求，分析差異是否需要進行額外的安全性和有效性評價。2.適用范圍2.1適用范圍：應當明確留置針僅用于單次血液透析過程中穿刺動靜脈內瘺建立血液通道。2.2預期使用環境：明確留置針預期使用的地點（如醫療機構、血液透析中心）。2.3適用人群：僅用于已經建立內瘺的維持性血液透析患者。2.4禁忌證。3.申報留置針全球上市歷程如適用，應當提交下列資料：3.1上市情況截至提交注冊申請前，留置針在各國家或地區的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區上市時有差異（如設計、標簽、技術參數等），應當逐一描述。3.2不良事件和召回如適用，應當以列表形式提供留置針上市后發生的不良事件、召回的發生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發生的原因，以及對安全性、有效性的影響3.3銷售、不良事件及召回率如適用，應當提交申報留置針近五年在各國家（地區）銷售數量的總結、不良事件、召回比率。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料，參照GB/T42062《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》。注冊申請人在產品注冊上市前，需對風險管理過程進行評審。評審需至少確保：風險管理計劃已被適當地實施，綜合剩余風險是可接受的。評審結果需形成風險管理報告。制定該文件時，應充分考慮申報留置針的組件及原材料、臨床使用方式、可能的臨床風險等。留置針的風險包括但不限于以下內容：①原材料的生物學和化學危險（如原材料不符合標準要求，動物源性物質生物安全性不合規；外購件的質量指標要求偏低或控制水平較低；原材料的合成單體、增塑劑、加工過程的添加劑、粘合劑等溶出或殘留可能帶來的安全性風險等）。②設計、生產加工過程可能產生的危險（如設計不良和加工缺陷可能會導致機械性溶血；生產工藝操作參數設定不合理導致微粒污染和漏液；生產凈化環境不達標，導致產品具有熱原反應；滅菌過程不合規，環氧乙烷殘留量超標等）。③產品包裝可能產生的危險（如包裝材料的密封性能及阻菌效果不合格；包裝容易被腐蝕致使產品污染；包裝無法滿足滅菌、運輸、貯藏的要求；包裝標識不清等）。④微生物污染（如滅菌過程未經確認或未進行常規控制，最終產品未達規定的無菌保證水平；運輸儲存過程中包裝被破壞、污染，造成產品污染等）。⑤產品不正確使用可能產生的危險（如產品被多次使用或交叉使用；帶防針刺性能的產品未正確啟動其防針刺組件；接口錯誤、沒有排盡管路中的空氣、回血操作不當、軟管破裂沒有及時發現；超過產品使用時間使用；局部壓力較大導致脫落、漏液等）。⑥宣稱的特殊功能失效的風險（如適用）。2.醫療器械安全和性能基本原則清單說明留置針符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。3.產品技術要求應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》等相關規定要求，結合設計特征及臨床應用來制訂產品技術要求。技術指標引用標準應當為現行有效版本，所有組件、材料對應關系應明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。3.1型號/規格及其劃分說明列明規格型號，提供結構組成示意圖，如含有特殊性能組件還應列明其結構圖，必要時還需提供剖面圖。明確各組件名稱，寫明具體滅菌方式、初包裝材質、有效期等要求。應描述各型號規格之間區別，包括尺寸、結構等。列明各組件的原材料信息，對直接或間接接觸人體和血液的原材料還需注明符合的醫用材料標準或牌號，原材料使用增塑劑的應列明增塑劑。3.2性能指標留置針各組件應有適宜的性能指標，可以參考的標準包括：YY/T0328《一次性使用動靜脈穿刺器》、YY/T1282《一次性使用靜脈留置針》、YY0258.1《血管內導管一次性使用無菌導管第一部分通用要求》等，特別注意產品流量的設置應能夠符合臨床血液透析的要求。常見性能指標包括：3.2.1物理和使用特性常見項目：微粒污染、尺寸、色標、流量、密封性、潤滑劑（如有）、導管組件（有效長度、外表面、側孔、配合、抗彎曲性、峰值拉力、連接強度、圓錐接頭、軟管和管夾（如適用）、接口（如有）等）、針管組件（表面、清潔度、耐腐蝕性、針尖、連接強度、針柄、護套等）、X射線可探測性（如適用）、排氣接頭、回血、防針刺組件（如適用）等。如包含特殊組件、結構，應規定其結構、尺寸和性能要求。3.2.2化學性能常見項目：還原物質（易氧化物）、金屬離子、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）等。3.2.3其他性能常見項目：無菌、細菌內毒素等。3.3術語（如適用）3.4檢驗報告及典型性樣品提交符合相關要求的產品檢驗報告，各組件性能都應檢測。檢驗的典型性型號是包含全部原材料和組件、結構最復雜、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產品。提供典型性型號說明。細菌內毒素檢測時宜選擇內腔面積最大的型號。具有特殊結構、性能的組件應進行檢測。4.研究資料以臨床實際應用為導向根據留置針適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述。留置針人體使用時間應綜合性能研究、毒性殘留物研究、臨床操作規范等來制定。從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、滅菌工藝研究等內容。設計驗證應包括對不同組件的分析、設計和驗證的內容，以及針對性設計輸出文件。研究資料的項目、方法至少包含產品技術要求相應條款，驗證為可作為后者的制定依據和理由。驗證方法和結果分析應具有科學性（考慮驗證時間等），所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當的對照品作為比較。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴格使用環境。研究項目使用的液體介質應具有科學性，充分考慮研究的目標物質、臨床使用時實際接觸液體等特性來確定。至少應包含但不限于以下內容：4.1產品性能研究應當提供留置針化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因等。性能研究通常選擇結構最復雜、包含全部性能的最大和最小尺寸產品進行。4.1.1設計特征應列明留置針各部件的名稱、材料、結構和功能，提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究文件。列出產品部件所使用全部材料（包括增塑劑、著色劑等添加劑）名稱。4.1.2密封性、管夾密閉性（如適用）留置針作為血液通路應有一定的密封性，建議明確臨床使用時可能承受的最大壓力，在不低于該壓力下觀察5.5小時，檢測產品各部位的密封性。然后，施加適宜壓力觀察管夾閉合對管路密封性能的影響。4.1.3穿刺、排氣、回血性能留置針的針管應滿足臨床使用的需要，可以順利穿刺皮膚進入血管。如可參考YY/T1282《一次性使用靜脈留置針》規定方法來評估留置針的刺穿力，分析該力值與臨床實際治療的適用性。觀察留置針穿刺進入模擬血管后（模擬血管應有符合人體常規的血壓、血液流速），可以順利排氣和回血，且在未連接透析管路之前的一定時間內，留置針各部位無滲漏。4.1.4導管抗彎曲性留置針穿刺進入人體血管后會在體內停留一段時間，建議根據其在血管停留5.5小時，合理得出導管可能的彎曲次數并進行導管彎曲，然后檢測導管密封性、流量等使用性能，以驗證導管抗彎曲性。4.1.5使用時間和流量性能驗證分別選擇剛生產、到達有效期產品，觀察其排氣、回血性能后，檢測其在37℃時運行模擬血液溶液的流量，循環5.5小時，全程觀察最低和最高流量（通常血液透析時流量200mL/min-500mL/min）的穩定性和無泄漏（包括留置針本身以及與管路連接部位），選擇多個時間點檢測流量，分析所測數值與臨床實際應用的適用性。循環結束后，取下留置針進行產品技術要求規定的性能驗證。驗證項目至少包括：密封性、連接強度、導管相關性能、軟管相關性能（如適用）、特殊組件性能（如適用）。4.1.6防針刺性能對于包含防針刺組件的留置針，可參照《輸注產品針刺傷防護裝置要求與評價技術審查指導原則》和GB/T42063《銳器傷害保護要求與試驗方法一次性使用皮下注射針、介入導管導引針和血樣采集針的銳器傷害保護裝置》等文件，開展設計驗證并提供研究資料。4.1.8X射線可探測性（如適用）對于宣稱具有X射線可探測性的，應提供留置針不透過性X射線研究資料。4.1.9特殊功能如留置針包含特殊功能，建議模擬臨床使用實際情形提供相應研究資料。4.2毒性殘留物研究留置針可能會包含各種助劑如鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）增塑劑、非DEHP增塑劑、單體、特殊原材料的化學添加物（如抗氧化劑）、粘合劑、著色劑等物質。這些物質具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產品使用安全性，建議選擇相應物質用量最大的成套使用型號，分別選擇剛生產、到達有效期產品，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等）、浸提方式和檢測方法，如模擬臨床最嚴格使用條件，在最低和最高流量37℃循環5.5小時后，參考YY/T0927《聚氯乙烯醫療器械中鄰苯二甲酸二（2－乙基己基）酯（DEHP）溶出量測定指南》或其他適用的方法（需提交方法學驗證資料），分別對浸提溶液檢測目標物質溶出總量。提供人體血液接觸目標物質的毒性分析、安全限值和來源文件，對不同體重適用人群分別進行安全性評價。4.3生物學風險評定留置針組件的原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質，常規使用過程中不得對人體產生有害影響。提交留置針所有組件使用的全部組成材料（含外購組件以及包裝材料）的化學名稱、符合的標準等基本信息。一般包括：每個材料的通用名稱和/或準確的化學名稱、選用材料（包括添加劑等）商品名或牌號。建議提供與血液接觸的各組件或原材料安全性評價資料。提交生產企業原材料驗收標準和報告。建議參考GB/T16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準要求，結合留置針為與循環血液直接接觸產品，累計接觸時間大于30天的實際情況，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學風險評價。相關資料還應當包括：生物學風險評定的策略、依據和方法，以及完成生物學風險評定所需的其他數據。4.4生物源材料的安全性研究如留置針含有動物源性材料或生物活性物質等成分，建議參考《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等文件要求，提供相關材料的生物安全性研究資料。4.5滅菌研究明確留置針所用滅菌方法的選擇理由，描述滅菌工藝和無菌保證水平，提供包含全部組件原材料、最難滅菌型號的滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料（如適用）。采用射線滅菌的，應注明其具體方式，并提供最小劑量的滅菌驗證、最大劑量滅菌后產品性能檢測和有效期驗證文件。4.6證明產品安全性、有效性的其他研究資料。5.穩定性和包裝研究提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，留置針功能可滿足臨床使用要求。有效期驗證項目通常包括產品技術要求中與有效期密切相關條款，以及包裝完整性。可采用加速老化和/或實時老化的試驗方法開展研究。加速老化研究的具體要求可參考YY/T0681.1《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》等標準。實時穩定性試驗應根據實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產品進行檢測。提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的細菌屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性。提供運輸穩定性研究資料，應證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程的環境條件不會對留置針性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。6.其他資料留置針已列入《免于臨床評價醫療器械目錄》。對符合《目錄》要求的，注冊申請人需提交申報留置針相關信息與《目錄》所述內容的對比資料、申報留置針與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比表等，具體提交資料的要求可參照《列入免于進行臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》。申報產品與對比產品存在差異的，還應提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。（四）臨床評價資料若留置針不符合《目錄》要求，或不能證明與已獲準境內注冊的產品具有基本等同性，需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交臨床評價資料。（五）產品說明書和標簽樣稿產品說明書和最小銷售單元標簽樣稿，內容應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和相關法規、規章、規范性文件、強制性標準的要求。境外注冊申請人應當提交產品原文說明書。同時還需注意：1.注明“一次性使用”字樣或者符號、滅菌方式以及滅菌包裝損壞后的處理方法，列出有效期。2.列明留置針經過驗證的使用時間、最大使用壓力。3.宣稱特殊性能的，應列明相關描述（如防針刺組件使用方法等）。4.詳細描述留置針的使用方法，包括但不限于以下內容：（1）使用器械的步驟，尤其是特殊性能的使用方法應有詳細說明；（2）使用過的器械如何丟棄的指導。（3）關于排氣等操作說明。可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來增強對使用方法的理解。5.警示和注意事項（1）明確標示“產品使用必須符合醫療部門相關操作規范及相關法規的要求，僅限于經培訓的醫生或護理人員使用”或類似的警示性語言。（2）針對產品特點的特殊注意事項，如含有天然橡膠的應注明“對天然橡膠過敏者禁用”。（3）以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原材料的，需明確標識該留置針含有DEHP。（4）按照無菌原則進行操作；使用前應檢查排氣接頭（如有）與針柄的連接處、圓錐接頭與圓錐接頭保護套的連接處是否松動；從導管組件中拔除針管組件后禁止將針管組件再次插入等。（六）質量管理體系文件按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求提交資料。參考文獻[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].[3]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].[4]原國家食品藥品監督管理總局.醫療器械通用名稱命名規則:國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].[5]國家藥品監督管理局.關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監督管理局2021年第121號[Z].[6]原國家食品藥品監督管理總局.關于發布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告:國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號[Z].[7]國家藥品監督管理局.關于發布醫療器械通用名稱命名指導原則的通告:國家藥品監督管理局通告2019年第99號[Z].[8]國家藥品監督管理局.國家藥監局關于發布骨科手術器械通用名稱命名指導原則等5項指導原則的通告:國家藥品監督管理局通告2020年第79號[Z].[9]國家藥品監督管理局.關于發布免于臨床評價醫療器