食管癌及胃食管結(jié)合部癌治療進(jìn)展解讀2025食管癌是全球常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。鱗狀近年來(lái)的發(fā)病率逐漸上升[2]。2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討CancersSymposium,AS共同探討領(lǐng)域內(nèi)最新研究結(jié)果和發(fā)展趨勢(shì)。本次食管癌及胃食管結(jié)合部癌圍手術(shù)期及晚期治療以程序性死亡受體-1(programmeddeath-1,PD-1)/程序性死亡受體本次大會(huì)報(bào)道了多項(xiàng)有關(guān)食管鱗狀細(xì)胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC)新輔助免疫治療聯(lián)合其他治療方案的臨床研究[5-8]究。研究納入了146例cT1N2～3MO或cT2～4aN0～3MO期局部晚期ESCC患者，1:1:1隨機(jī)分配到3個(gè)新輔助治療組。A組：信迪利單抗 13%、60%和47.3%;B組和C組的pCR率顯著高于A組[A組vs.B率分別為8.7%、31.1%和36.4%,術(shù)后并發(fā)癥整體可控。值得注意的是，用更為關(guān)鍵?總體來(lái)看，信迪利單抗聯(lián)合放化療新輔助治療局部晚期食管癌具有顯著優(yōu)勢(shì)，但仍需進(jìn)一步監(jiān)測(cè)EFS以驗(yàn)證其長(zhǎng)期療效。信迪利單抗作為國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，在國(guó)際舞臺(tái)上展示了其療效和安全性。該研究例數(shù)(例)pCR率(%)RO切除率(%)MPR率(%)信迪利單抗+化療(白蛋白紫杉醇+卡鉑)-阿得貝利單抗+化療(紫杉醇+順鉑)阿得貝利單抗+化療(白蛋白紫杉醇+卡鉑)效性和安全性，其納入了36例ESCC患者，接受2個(gè)周期的新輔助免疫治療聯(lián)合化療(阿得貝利單抗+紫杉醇+順鉑)。最終，32例患者接受了手術(shù)治療，主要終點(diǎn)為pCR率。結(jié)果顯示，所有患者的pCR率為13.9% (5/36),RO切除率為90.6%,且有19.4%(7/36)患者術(shù)后發(fā)生了≥3級(jí)TRAEs。盡管pCR率相對(duì)較低，但該研究提供了初步的安全性和輔助治療中的應(yīng)用。該研究納入了36例局部晚期ESCC患者，34例接受了手術(shù)治療，所有手術(shù)均實(shí)現(xiàn)了RO切除。研究的主要終點(diǎn)pCR率為pCR率。此外，術(shù)后≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為17.6%(6/34)。綜上，這2項(xiàng)研究分別探討了阿得貝利單抗聯(lián)合不同化療方案在局部晚期ESCC新輔助治療中的作用。雖然2項(xiàng)研究的pCR率存在差異，但都顯示了抗在一定比例的≥3級(jí)TRAEs,但整體上這些治療方案是可接受的。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并探索如何優(yōu)關(guān)于局部晚期食管癌的新輔助免疫治療聯(lián)合化療的方案選擇，一項(xiàng)Meta案在pCR方面表現(xiàn)最佳；卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑方案則在實(shí)現(xiàn)主要病理緩解(majorpathologicalresponse,MPR)率上最佳；信迪利單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑方案不僅在疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)和客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)上表現(xiàn)食管癌一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。然而，為進(jìn)一新輔助治療研究目前通常使用pCR率、EFS等作為主要終點(diǎn)。然而總生存期(overallsurvival,OS)是評(píng)估長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵指標(biāo)，但由難度大及變量控制復(fù)雜，在新輔助治療研究中直接測(cè)量OS具有挑戰(zhàn)性。因此，一個(gè)廣受關(guān)注的問(wèn)題是，局部晚期食管癌的新輔助治療短期pCR這個(gè)問(wèn)題目前仍需要更多的數(shù)據(jù)支持。已有OS進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)Meta分析[10]指出，可手術(shù)切除的食管癌患者中，接受新輔助化療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-freesurviva與OS之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性[Kendall'sTau=0.797,95%CI(0.782,0.812)],特別是在對(duì)新輔助化療反應(yīng)良好的患者中更為顯著。另一項(xiàng)Meta分析[11]評(píng)估了無(wú)病生存期(disease-freesurvival,DFS)能否表明DFS是一個(gè)有效的替代終點(diǎn)[直接手術(shù)vs.化療后手術(shù)：Kendall'sTau=0.73,95%CI(0.71,0.75Tau=0.76,95%CI(0.74,0.77);化療后手術(shù)vs.放化療后手術(shù)：Kendall'sTau=0.87,95%CI(0.78,0.92)]。本次大會(huì)公布的一項(xiàng)研究[12]系統(tǒng)回顧了23項(xiàng)涉及可切除晚期食管癌和胃食管結(jié)合部癌圍手術(shù)期治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入1688例患者，探討了pCR是否性，亦或是TRG與OS的關(guān)聯(lián)，均未顯示出足夠的證據(jù)支持pCR可作為因子的價(jià)值，但其并不足以單獨(dú)替代OS作為衡量長(zhǎng)期療效的標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)療方案。ALTER-E005研究[13]探索了安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗在食管癌術(shù)后輔助治療中的療效和安全性。研究主要關(guān)注接受RO切除且術(shù)后6～12周沒(méi)有復(fù)發(fā)的ESCC患者。截至2024年9月，中位隨訪時(shí)間為8.9個(gè)月，盡管主要終點(diǎn)DFS尚未達(dá)到，但初步數(shù)據(jù)顯示，6個(gè)月和1年的DFS率分別為95.7%[95%CI(72.9%,99.4%)]和84.0%[95%CI (57.7%,94.6%)]。這表明在接受安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗治療的患者中，疾病控制效果顯著。在安全性方面，共有9例(30.0%)患者發(fā)生3級(jí)TRAEs,但未觀察到≥4級(jí)TRAEs。初步結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)些高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中。然而，仍需持續(xù)隨訪以進(jìn)一步驗(yàn)證這些早期發(fā)現(xiàn)，盡管免疫治療聯(lián)合化療已成為晚期食管癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但雙藥化療引發(fā)的毒副反應(yīng)引起了關(guān)注。靶向治療聯(lián)合免疫治療方案顯示出初步療效，全性。研究納入了30例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的晚期ESCC患者，其中29例首次獲得腫瘤反應(yīng)的患者被納入分析。絕大多數(shù)(96.6%)為IVb期患者，超過(guò)一半(51.7%)曾行手術(shù)治療。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期利單抗及白蛋白結(jié)合型紫杉醇，共6個(gè)周期。截至2024年9月，中位PFS為10.84個(gè)月[95%CI(7.57,14.11)]。29例患者的ORR為82.8%[95%CI(64.2%,94.2%)],DCR為89.7%[95%CI(72.6%,97.8%)]。安全性方面，TRAEs發(fā)生率為20%,總體不良反應(yīng)安全可控，以貧血、白細(xì)胞減少和外周神經(jīng)毒性為主，究顯示出安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗和單藥化療具有初步的良好療效和樣本量較小及隨訪時(shí)間較短的局限性，ORR的可信區(qū)間較寬可能是樣本量較小所致。未來(lái)還需要更大樣本量的Ⅲ期試另一項(xiàng)單臂單中心Ⅱ期研究[15]探索了雙功能抗PD-L1/TGF-β受物SHR-1701聯(lián)合化療一線治療ESCC的療效與安全性。研究最終納入24例意向性治療(intentiontotreat,ITT)患者分析，主要終點(diǎn)是ORR。經(jīng)過(guò)6個(gè)周期的SHR-1701+白蛋白紫杉醇+順鉑誘導(dǎo)治療及SHR-1701維持治療后，截至2024年3月，ORR為62.5%,DCR為87.5%,中位PFS為10.8個(gè)月[95%CI(7.8,NR)],中位OS為26.1個(gè)月[95%CI(8.6,NR)],≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為45.8%,未觀察到治療相關(guān)死亡。SHR-1701聯(lián)合化療在晚期ESCC患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性和持久的生存獲益。ORR達(dá)到62.5%,表明超過(guò)一半的患者對(duì)這種組合療法產(chǎn)生了明顯的腫瘤縮小反應(yīng)，而DCR高達(dá)87.5%,進(jìn)一步證實(shí)了其良好的疾病控制效果。此外，中位PFS為10.8個(gè)月，中位OS為26.1個(gè)月，顯示出該療法在延長(zhǎng)患者生存方面的潛力。盡管≥3級(jí)TRAEs的本次大會(huì)報(bào)道了多項(xiàng)有關(guān)ESCC一線免疫治療聯(lián)合其他治療方案的臨床研究[14-21](表2),進(jìn)一步探索免疫治療與其他療法的協(xié)同作用。其中，P344研究[16]評(píng)估了雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在晚期ESCC中的療化療的ORR和PFS短期療效及OS長(zhǎng)期獲益顯著提升。P409研究[17]顯示，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)靶向治療聯(lián)合免疫化療暫未顯著提升療效，可能因?yàn)镕GFR突變/擴(kuò)增在ESCC中的發(fā)生率較低(約5%～10%)。綜上，在免疫治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，結(jié)合抗血管生成靶向治療及放療等多種手段的聯(lián)合應(yīng)用，有望進(jìn)一步表22025年ASCO大會(huì)食管癌一線免疫治療聯(lián)合方案部分研究匯總例數(shù)(例)mPFS(月)mOS(月)SHR-1701+化療(白蛋白紫杉醇+順鉑)順鉑)(不可切除局部晚期)納武利尤單抗+化療(順鉑+5-氟尿嘧啶+多西他賽)-免疫+化療+杉醇)質(zhì)體+奈達(dá)鉑)7(局部晚期+晚期)尼妥珠單抗+免疫+化療(紫杉醇+鉑類/替加氟)38;38;晚期：16.6931.01;尿嘧啶)免疫+化(局部晚期+晚期)信迪利單抗+化療(多-2.2PD-L1低表達(dá)患者如何獲益：邁向精準(zhǔn)醫(yī)療的新篇章在癌細(xì)胞上的表達(dá)。但目前對(duì)于PD-L1低表達(dá)的患者應(yīng)用PD-L1抑制劑能否獲益這一問(wèn)題，仍尚存爭(zhēng)議。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)此前已批準(zhǔn)帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于化療后晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC,且不考慮腫瘤PD-L1的表達(dá)狀態(tài)如何本次大會(huì)公布的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[24]深入探討了這一問(wèn)題。研究納入了8項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較免疫治療聯(lián)合化療與單純化療在PD-L1低表達(dá)ESCC患者中的療效差異。研究評(píng)估了這些試驗(yàn)的PFS和OS的風(fēng)險(xiǎn)比 (hazardratio,HR)及其95%CI。結(jié)果顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高PD-L1表達(dá)組的PFS和OS較低表達(dá)組有顯著提升，該結(jié)果符合使用聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療比鉑類+5-氟尿嘧啶方案PFS獲益更顯著,但OS提升并不顯著。通過(guò)優(yōu)化化療方案來(lái)提升治致。為了最大化PD-L1低表達(dá)患者的治療效益，研究者不斷尋找額外的術(shù)的進(jìn)步，有望進(jìn)一步優(yōu)化PD-L1低表達(dá)患者的治療策略。這一切都將方面的潛力。研究包括2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1為接受同步/維持放療+安羅替尼治療的轉(zhuǎn)移性ESCC患者。隊(duì)列2則針對(duì)局部晚期ESCC患者，并進(jìn)一步分為對(duì)照組(含接受放療/放化療的患者)和觀察組(含接受同步/維持共納入150例患者(隊(duì)列1有38例，隊(duì)列2觀察組112例)。結(jié)果顯示，隊(duì)列1的ORR和DCR分別為50.0%[95%CI(33.4%,66.6%)]和86.8%[95%CI(71.9%,95.6%)],晚期患者中位PFS為9.2個(gè)月[95%CI(7.5,11.0)],中位OS為24.0個(gè)月[95%CI(21.6,26.4)]。隊(duì)列2觀察組ORR和DCR分別為44.6%[95%CI(35.1%,54.3%)]和97.3%[95%CI(92.4%,99.4%)],局部晚期中位PFS為20.1個(gè)月[95%CI(NR,NR)],但中位OS尚不成熟。安全數(shù)據(jù)仍在收集，≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率分別為10.5%(4/38)和10.7%(12/112)。總體結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合放療對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC顯示出良好的療效和可控的安全性，尤其是在局出較長(zhǎng)的PFS。較高的DCR表明這種聯(lián)合療法在控制疾病進(jìn)展方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，盡管兩組之間的ORR相似，但隊(duì)列2觀察組的DCR明顯更高，這可能提示聯(lián)合治療方案在局部晚期患值更大。但作為回顧性研究，可能存在選擇偏性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，OS尚未成熟，長(zhǎng)期安全性和耐受性仍待進(jìn)一本次會(huì)議亦對(duì)多項(xiàng)胃食管結(jié)合部癌晚期治療研究[道(表3)。納武利尤單抗和帕博利珠單抗聯(lián)合化療在胃食管結(jié)合部癌晚期治療中均被證明能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，并提高生活質(zhì)量。本次大會(huì)中，CheckMate649研究[27,31]公布了最新的5年隨訪結(jié)果及在中國(guó)患者中的數(shù)據(jù)分析。研究將納入的患者隨機(jī)分為3組，治療方案分別為納武利尤單抗+化療、單純化療和納武利尤單抗+伊匹木單抗。5年隨訪結(jié)果顯示，納武利尤單抗+化療組相較于單純化療組，患者OS持續(xù)改善，特別是在中國(guó)人群中死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%[HR=0.63,95%CI(0.46,0.85)],且中位PFS延長(zhǎng)至8.3個(gè)月[單純化療組為5.6個(gè)分(combinedpositivescore,CPS)≥1和≥5的患者PFS和OS均亦有獲益。安全性方面，國(guó)內(nèi)患者接受納武利尤單抗+化療后，3/4級(jí)TRAEs發(fā)生率≤7%,未觀察到5級(jí)事件。因此，認(rèn)為納武利尤單抗聯(lián)合例數(shù)(例)mPES(月)mOS(月)奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)卡培他濱+奧沙利鉑)安慰劑+化療(5-氟尿嘧啶+順鉑/卡培他濱+奧沙利鉑)免疫+靶向--進(jìn)一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為該患者群之一。此外，靶向治療聯(lián)合免疫治療及化療也是值道的研究中，該治療方法顯示出良好的抗腫瘤效尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗和SOX方案一線治療PD-L1低表達(dá)胃食管結(jié)合部癌的單臂Ⅱ期研究[29]納入了27例PD-L1CPS<5的胃食管結(jié)合部癌患者，初步ORR為70.4%[95%CI(49.8%,86.2)],DCR為92.6%[95%CI