cellularsignaltransductionand

dissease

細胞信號轉導與疾病

1、細胞信號轉導2、細胞信號轉導系統的組成、功能調節3、細胞信號轉導異常與疾病內容提要：第十一章細胞信號轉導與疾病

一、細胞信號轉導的概念：（concept）

第一節細胞信號轉導cellularsignaltransduction細胞對外界刺激做出應答反應的基本生物學方式。

細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外信息分子的刺激，經細胞內信號轉導系統轉換而影響其生物學功能的過程。二、細胞信號轉導系統的組成：（composing）1、配體（信號）2、接收信號的受體或離子通道、黏附分子3、信號轉導通路4、靶蛋白第十一章細胞信號轉導與疾病1、配體：（ligand）

能與受體特異性結合的物質被稱為配體，如激素、神經遞質、生長因子、細胞因子、代謝物、藥物、毒素等，一種配體常可以有兩種以上的受體。

2、受體：（receptor）靶細胞中能識別配體，并與其特異結合后,引起一定生物效應的蛋白質。絕大多數受體具有信號轉導功能。

三、有關概念第十一章細胞信號轉導與疾病四、細胞信號轉導的基本過程和機制（一）、信號的接收和轉導信號→化學物理受體核受體膜受體細胞信號轉導通路（級聯反應）誘發特定的應答反應→cascade第十一章細胞信號轉導與疾病

G-protien-coupledreceptor,GPCReceotortyrosinekinase,RTK

細胞因子受體超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族死亡受體家族（TNFR,Fas）離子通道型受體以及黏附分子等

膜受體：

類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族孤兒受體核受體：第十一章細胞信號轉導與疾病（二）膜受體介導的信號轉導通路舉例G蛋白的結構第十一章細胞信號轉導與疾病

結構上的共同特征是由單一肽鏈7次穿越膜，構成7次跨膜受體。G蛋白耦聯受體第十一章細胞信號轉導與疾病

①、在膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介作用，由α、β和γ亞單位組成的異三聚體,介導跨膜信號轉導。G蛋白的分類

(Classification)

G

GDP

兩類,約150余種：

其中Gα亞基有21種，是決定G蛋白功能的主要亞基,β亞基有5種，γ亞基有11種。第十一章細胞信號轉導與疾病GGDP②、小分子G蛋白—小肽，介導胞內信號轉導

如；Ras，Ras是通過與其共價相連的異戊二酰基錨定在膜上的一種分子較小、單體鳥氨酸結合蛋白。當RasGα與GDP解離而與GTP結合并被激活時，Ras蛋白被活化，介導胞內信號轉導。并最終激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen–activatedproteinkinase,MAPK）后者磷酸化細胞核轉錄因子,調節細胞增殖所需基因的打開與關閉。

第十一章細胞信號轉導與疾病GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP與Gα相結合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP第十一章細胞信號轉導與疾病受體

G

GDP

G

GTP

效應蛋白G

GTP效應蛋白

G

GDPG蛋白活性的調節第十一章細胞信號轉導與疾病

L型鈣通道磷酸化→心肌收縮力↑（腺苷酸環化酶）1、Gs→AC↑→cAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化→糖原↑（核外）PKA→（核內）cAMP反應元件結合蛋白磷酸化促進與靶基因中的cAMP反應元件結合→激活靶基因轉錄

2、Gi→AC↓→cAMP↓PKA→蛋白磷酸化第十一章細胞信號轉導與疾病cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化腺苷酸環化酶＋

受體α2受體

M受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

轉錄CREBCRE第十一章細胞信號轉導與疾病4、Gq→PLCβ↑PLCβDAG↑→PKC↑→基因表達與細胞增殖↑平滑肌鈣通道磷酸化→激活電壓依賴性鈣通道→胞外鈣內流↑

IP3→平滑肌和心肌內質網/肌漿網上IP↑→鈣通道開放，Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白激酶↑

3、G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2→花生四稀酸↑GPCR磷脂酶D→磷脂酸和膽堿↑

（二酰基甘油）第十一章細胞信號轉導與疾病

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway第十一章細胞信號轉導與疾病5、激活MAPK家族成員的信號通路刺激

生長因子，絲裂原，GPCR應激，促炎細胞因子，生長因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKαβγJNK1,2,3/SAPK生物效應生長、分化、發育炎癥反應、凋亡、生長、分化第十一章細胞信號轉導與疾病Gproteincoupledreceptor(GPCR)canactivateMAPK第十一章細胞信號轉導與疾病6、PI-3K-PKB通路

磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase）活化后→PDK蛋白激酶→PKB（蛋白激酶B），參與糖代謝的調節和細胞的變形和運動、促進細胞存活、抗凋亡。7、離子通道途徑

GPCR＋配體可直接或間接調節離子通道的活性，參與對神經和心血管組織功能的調節。

雖然其它膜受體均具有各自的傳導通路。由于細胞的受體數量遠遠多于細胞內的信號轉導通路，導致有不同受體共用信號轉導通路的現象。第十一章細胞信號轉導與疾病（二）、核受體及其信號轉導途徑

核受體（nuclearreceptor）：位于胞漿或核內，與配體結合后啟動信號轉導并影響基因轉錄的細胞內受體。屬配體依賴的轉錄調節因子。按結構與功能可將其分為：

①.類固醇激素受體家族：糖、鹽皮質激素、性激素受體等。

除雌激素受體位于核內，其余均位于核外與熱休克蛋白（heatshockprotein,HSP）結合存在，處于非活化狀態。

②.甲狀腺素受體家族：甲狀腺素、維生素D和維甲酸受體等。此類受體位于核內，不與HSP結合，配體入核與受體結合后，激活受體調節基因轉錄。第十一章細胞信號轉導與疾病第二節細胞信號轉導系統的調節

1、通過配體調節：細胞外信號與受體結合可導致受體激活，細胞內信使分子能激活細胞內受體和蛋白激酶。

2、通過G蛋白調節：G蛋白是一類能與GTP或GDP結合，具有GTP酶的活性蛋白。由α、β、γ、三個亞基組成，激活的G蛋白能介導多種受體引發的跨膜信號轉導。是跨膜信號轉導過程中的“分子開關”。一、控制信號轉導蛋白活性的方式第十一章細胞信號轉導與疾病3、通過可逆磷酸化調節：

一些信號在細胞內傳遞是通過磷酸化的級聯反應來進行的。例如；絲裂原激活的蛋白激酶家族。二、受體Up-regulationDown-regulation同特異性調節:

特異性調節：由于甲狀腺素可使心肌β2受體明顯↑→甲亢患者→心悸。⑴、同特異性調節與異特異性調節：1、受體數量的調節

當配體濃度發生明顯而持續變化時，可已改變自身受體或其他受體的數量第十一章細胞信號轉導與疾病⑶、膜受體介導的內吞與受體的再循環

⑵、受體合成或/和分解速度

在高濃度激動劑長時間作用下→膜受體的內化降解↑→受體數量↓→受體對配體的敏感性↓配體GsGsβ抑制蛋白PPβ抑制蛋白PPKAGRK內吞受體磷酸化低pH溶酶體降解β2腎上腺素受體的磷酸化、內吞和再循環第十一章細胞信號轉導與疾病

受體磷酸化-脫磷酸化是調節受體親和力的最普遍和最重要的方式。

2、受體親和力調節⑴、受體的磷酸化：

在受體介導的信號轉導通路中激活的蛋白激酶可反過來使同種或異種受體磷酸化，導致受體與配體的親和力降低。能使受體磷酸化的蛋白激酶分為受體特異性的蛋白激酶—G-蛋白耦聯受體激酶(G-protein-coupledreceptorkinasesGRKs)，該酶只能使GPCR磷酸化.和非受體特異性的蛋白激酶—PKA和PKC，它們可無選擇性的磷酸化含有PKA和PKC作用位點的受體，如PKC可使表皮生長因子（EGF）受體第654位的蘇氨酸殘基磷酸化→該受體的親和力↓等。

第十一章細胞信號轉導與疾病⑵、受體的寡聚體化

當由單體形成相同或不同寡聚體時與配體結合的親和力增高。如；生長因子受體或細胞因子受體。⑶、受體的變構

受體發生變構可使受體的親和力降低或升高。如GABAA受體是GABA門控的離子通道，由α、β、γ、δ、ρ5個亞單位構成。它不僅該能與GABA結合，還能與巴比妥類、苯二氮卓類和乙醇結合。苯二氮卓類與GABAA受體結合后→與GABA結合部位變構→受體與GABA結合的親和力增高。第十一章細胞信號轉導與疾病

信號轉導通路對靶蛋白調節的最重要的方式也是可逆性的磷酸化調節。

信號轉導通路中激活的蛋白激酶(如PKA、PKC、MAPK家族成員等)或磷酸酶能通過對各種效應蛋白(如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸蛋白、骨架蛋白等)進行可逆的磷酸化修飾，快速調節它們的活性和功能，導致神經的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉運、代謝變化等效應。跨膜信號轉導通路還可通過對轉錄因子的可逆磷酸化修飾調節轉錄因子的活性。三、信號對靶蛋白的調節第十一章細胞信號轉導與疾病第二節信號轉導異常的原因和發生環節一、原因（一）、生物學因素

1、通過膜受體激活細胞內傳導通路

屬Ⅰ型膜蛋白受體的Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）是一類病原體識別相關的受體,其胞內部分與IL-1受體同源,當病原體感染機體后可通過該家族成員激活細胞內信號轉導通路。第十一章細胞信號轉導與疾病2、直接干擾細胞內的信號通路

霍亂毒素選擇性的催化Gsα亞基的精氨酸201核糖→Gsα的GTP酶活性↓→不能使結合的GTP水解成GDP→Gsα處于不可逆性激活狀態

→AC↑

→cAMP↑（達100倍）→小腸上皮細胞膜蛋白構型改變

→水分子與氯離子轉運到腸腔增多

→腹瀉與脫水，重者發生循環衰竭。

（二）、理化因素

1、化學性因素：如；多環芳烴類化合物-鳥氨酸加合物→小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密碼子突變，→Ras的GTP酶活性↓→Ras處于與GTP結合的持續激活狀態，→Ras–Raf（又稱MAPKkinasekinase,MAPKKK）-MEK(又稱MAPKkinase,MAPKK)-ERK(extracellular-signalregulatedkinase細胞外信號調節激酶。)通路→細胞異常增殖。第十一章細胞信號轉導與疾病2、物理性因素：

機械刺激、電離輻射也可激活細胞內的信號轉導通路。研究發現適當的機械刺激可促進細胞的生長、分化和功能。但刺激強度過大或作用時間過長，可對細胞造成損傷。如；心肌的牽張刺激和血流切應力對血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signalregulatedkinase）等。（三）、遺傳因素：

染色體異常和編碼信號轉導的基因突變，其表現形式呈現異質性，或缺失、或插入突變或點突變。突變可發生在結構基因也可發生在基因的調節序列，突變的結果為：

1、信號轉導蛋白的數量改變

基因高表達或信號轉導蛋白的降介減少→增多反之減少第十一章細胞信號轉導與疾病

2、信號轉導蛋白功能改變

⑴、失活性突變可出現受體與配體結合障礙、酶活性喪失（酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK））、核受體的轉錄調節功能喪失等；結果導致靶細胞對特定信號不敏感。如促甲狀腺激素受體(TSHR)的失活性突變可使甲狀腺細胞對TSH不敏感→TSH抵抗怔→甲狀腺功能減退。

某些信號轉導蛋白在突變后獲得了自發激活和持續性激活，又稱為組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）。如；常染色體顯形遺傳的甲狀腺機能亢進患者中發現有TSHR的激活性突變，使甲狀腺素↑→甲亢。

⑵、功能獲得性突變第十一章細胞信號轉導與疾病（四）、免疫學因素1、

受體抗體的產生原因和機制

由于患者體內產生了抗某種自身抗體而導致的疾病被稱為自身免疫性受體病，屬自身免疫性疾病。如重癥肌無力和自身免疫性甲狀腺病后者可分為毒性甲狀腺腫（Graves病，表現為甲亢）及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（甲減）橋本病，其機制目前尚未清楚。2、抗受體抗體的類型

⑴、刺激性抗體：

⑵、阻斷性抗體：

第十一章細胞信號轉導與疾病

機體在缺血、缺氧、炎癥創傷等持續應急狀態下，自穩調節紊亂并導致神經遞質、激素、細胞因子、炎癥介質等大量釋放，可引起某些信號轉導通路的過度激活和某些信號轉導障礙。（五）、內環境因素二、信號轉導異常的發生環節

在信號轉導通路中任何一個環節從無論是在信號的發放、接收、還是信號在細胞內的傳遞直至作用靶蛋白出現效應出現障礙時，都會影響最終的效應。第十一章細胞信號轉導與疾病第三節

細胞信號轉導異常與疾病

一、受體、信號轉導障礙與疾病

受體數量減少或親和力降低可導致靶細胞對配體的敏感性降低，而受體缺失或失活可使靶細胞對特定配體完全喪失反映能力，這是導致某種激素的抵抗癥的主要原因。而受體后信號轉導蛋白的缺陷可使特定的信號轉導過程減弱或中斷，又不能啟動其它轉導通路代償，將會造成靶細胞對該信號的敏感性降低或喪失，導致相關的代謝和功能障礙，引起疾病。第十一章細胞信號轉導與疾病

胰島素受體（insulinreceptor,IR）為酪氨酸蛋白激酶型受體。該受體是由50多種跨膜受體組成的超家族。胰島素insulin與IR受體結合后導致受體的酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，TPK）激活，該酶通過胰島素受體底物(IRS)激活PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多條信號轉導通路發揮作用：例胰島素抵抗性糖尿病Leprechaunism綜合癥Rabson-Mendenhall綜合癥A型胰島素抵抗癥第十一章細胞信號轉導與疾病

目前發現胰島素受體基因突變導致該病的發生，基因突變的類型有五十余種，以點突變為主，具有明顯的異質性，突變后受體合成↓，受體往細胞膜運輸受阻，受體與胰島素親和力↓、PTK活性↓，受體降解↑，靶細胞對胰島素的反應↓→嚴重高血糖和高胰島素血癥外，多伴有黑色棘皮和多毛癥，面容丑陋，一般具有家族史。

3、使基因表達↑，蛋白質合成↑，促進細胞的增殖。

2、激活糖原合成酶→糖原合成↑

1、促進葡萄糖轉運蛋白4轉位到膜上→外周組織攝取葡萄糖的能力↑

第十一章細胞信號轉導與疾病二、受體、信號轉導過度激活與疾病

某些信號轉導蛋白的過度表達基因突變使某信號蛋白成為異常的不受控制的激活狀態某種抗受體抗體能夠持續性刺激受體該類疾病在成人表現為肢端肥大癥，兒童表現為巨人癥。

30%-40%的患者是由于編碼Gsα的基因發生點突變所致。其特征是Gsα的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酸227為精氨酸或亮氨酸所取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續激活狀態，AC活性升高，cAMP含量增加，垂體細胞生長——腺瘤同時GH分泌過多。

其信號轉導障礙的關鍵環節是Gsα過度激活導致的GHRH和生長抑素對GH分泌的調節失衡。第十一章細胞信號轉導與疾病三、多個環節的信號轉導異常與疾病

以高血壓導致心肌肥厚為例，說明多個環節的信號轉導異常在疾病發展中的作用。

高血壓血管的改變主要為血管收縮、血管平滑肌細胞的增殖、肥大以及結締組織含量增加所致的血管阻力增加。長期的血管阻力增加可使左心壓力負荷過重，導致左心心肌肌細胞基因表達增強，RNA和蛋白質合成增加，使心肌細胞肥大。在心肌細胞肥大的同時還可有細胞外基質成分以及血管的結構改變，稱為心肌的重建或重塑(remodeling)，它們的發生都與高血壓時促細胞增殖的信號轉導異常有關。

第十一章細胞信號轉導與疾病

高血壓時心肌肥厚的發生和發展涉及多種促心肌肥厚的信號:

⑴牽拉刺激機械性的牽拉刺激不僅可直接導致信號轉導和基因表達的改變，造成心肌細胞增殖，還能促進全身或局部分泌血管活性物質，生長因子和細胞因子等。

⑵激素信號縮血管物質分泌增多，通過GPCR，發揮很強的促進心肌細胞增殖的作用。

⑶局部體液因子牽拉刺激和一些激素信號可導致心肌組織中生長因子和細胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌增多。

上述這些信號可激活以下信號轉導通路:第十一章細胞信號轉導與疾病牽拉刺激激素信號局部體液因子激活PLC-PKC激活MAPK家族

胞內Na+、Ca2+增高

PLCβDAGIP3

PKC基因表達與細胞增殖↑

↓↓↓ERK、JNK和p38

生長分化發育炎凋生癥亡長反分應化平滑肌和心肌內質網/肌漿網鈣通道開放激活Ca-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Na+/H+交換蛋白第十一章細胞信號轉導與疾病

ERKcascadeisoneoftheimportantpathway.ReceptorTPKGrowthfactor

proteinphosphorylationPGrb2SosRasGenetranscriptionElk-1,c-fos,c-JunPMEKERK1/2AngII?GDPGTPRaf第十一章細胞信號轉導與疾病部分受體信號轉導障礙相關性疾病

分類

累及的受體主要臨床特征遺傳性受體病

家族性高膽固醇血癥LDL受體

血漿LDL升高，動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥AnHV2型受體

男性發病，多尿、口渴和多飲嚴重聯合免疫缺陷癥IL、2受體Y鏈

T細胞減少或缺失，反復感染膜受體異常第十一章細胞信號轉導與疾病核受體異常

分類

累及的受體主要臨床特征

甲狀腺素抵抗綜合征

β甲狀腺素受體

甲狀腺功能減退，生長遲緩

雌激素抵抗綜合征

雌激素受體

骨質疏松，不孕癥

糖皮質激素抵抗綜合征

糖皮質激素受體

多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓

維生素D抵抗性佝樓病

維生素D受體

佝樓病性骨損害，禿發，繼發性甲狀旁腺素增高第十一章細胞信號轉導與疾病分類