腫瘤藥物篩選演講人：日期:目錄CATALOGUE篩選原理與策略靶點發現與驗證藥物模型構建體外與體內實驗體系臨床前研究評估技術挑戰與創新方向01篩選原理與策略PART分子作用機制分類靶向藥物篩選通過分析腫瘤細胞的基因、蛋白質等分子特征，尋找與之特異性結合的藥物，實現對腫瘤細胞的精準打擊?；熕幬锖Y選免疫療法篩選基于藥物對腫瘤細胞增殖、分化、凋亡等生命過程的廣泛干擾，篩選出具有顯著抑制腫瘤細胞生長的藥物。通過激活或抑制機體免疫系統，篩選出能夠增強患者自身免疫力，有效清除腫瘤細胞的藥物。123高通量篩選技術路徑體外高通量篩選利用腫瘤細胞系或原代細胞進行大規模的藥物篩選，快速篩選出具有潛在抗腫瘤活性的藥物。01體內高通量篩選將候選藥物直接應用于動物模型，通過觀察動物體內腫瘤的生長情況來評估藥物的療效。02虛擬篩選運用計算機模擬技術，對藥物與靶標之間的相互作用進行預測，篩選出具有潛在活性的藥物分子。03個性化醫療匹配邏輯代謝組學分析通過檢測患者體內代謝產物的變化，評估藥物對機體代謝的影響，為藥物的優化使用提供支持。03通過檢測患者體內蛋白質的表達情況，為藥物的選擇和劑量的調整提供依據。02蛋白質組學分析基因檢測指導用藥根據患者的基因型，預測藥物在體內的代謝、療效和不良反應，為患者提供個性化的用藥方案。0102靶點發現與驗證PART生物標志物識別方法通過高通量蛋白質組學技術，比較正常組織與腫瘤組織或細胞系之間的蛋白質表達差異，尋找潛在的腫瘤標志物。蛋白質組學技術分析腫瘤組織與正常組織代謝產物的差異，尋找具有特異性的代謝標志物。代謝組學技術利用基因芯片或測序技術，檢測腫瘤組織或細胞系中基因變異、表達異常等，發現與腫瘤相關的基因標志物?；蚪M學技術利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術，對候選基因進行敲除、突變等操作，驗證其在腫瘤發生發展中的功能?；?蛋白功能驗證技術基因編輯技術通過免疫共沉淀、蛋白質芯片等技術，研究候選蛋白質與其他蛋白的相互作用，揭示其在信號通路中的作用機制。蛋白質相互作用技術構建候選基因或蛋白的動物模型，觀察其在體內對腫瘤生長、轉移等的影響，進一步驗證其功能。動物模型驗證將基因組、轉錄組、蛋白質組等多組學數據進行整合和深度挖掘，發現潛在的腫瘤標志物和藥物靶點。多組學數據庫應用數據整合與挖掘利用生物信息學方法，對多組學數據進行通路分析，揭示腫瘤發生發展的關鍵通路和調控機制。通路分析基于多組學數據和機器學習算法，構建腫瘤預后預測模型或藥物敏感性預測模型，為臨床治療提供指導。預測模型構建03藥物模型構建PART癌細胞系選擇選擇代表性癌細胞系，包括原發性和轉移性，涵蓋多種癌癥類型。藥物敏感性測試利用高通量篩選技術，測定癌細胞系對藥物的敏感性，確定有效藥物。細胞毒性評估評估藥物對正常細胞的毒性，篩選出具有較低副作用的藥物。細胞系篩選模型開發類器官與PDX模型構建類器官模型利用干細胞技術，構建具有三維結構和生理功能的類器官模型，模擬人體環境。01PDX模型將患者來源的腫瘤組織移植到小鼠體內，構建人源腫瘤異種移植模型，提高藥物篩選的準確性。02模型驗證通過組織學、分子生物學等手段，驗證類器官和PDX模型與人體腫瘤的相似性。03計算模擬預測系統機器學習算法利用大數據和機器學習算法，對藥物篩選結果進行優化和預測，提高篩選效率。03通過數學模型，模擬藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，評估藥物的藥效和安全性。02藥效動力學模擬分子對接模擬利用計算機模擬技術，預測藥物與靶點的相互作用，篩選潛在藥物。0104體外與體內實驗體系PART體外藥效學評價標準細胞增殖抑制率測定藥物對腫瘤細胞增殖的抑制程度，包括IC50值、細胞存活率等。02040301細胞周期阻滯分析藥物對腫瘤細胞周期的影響，如G0/G1期阻滯、S期阻滯等。細胞凋亡率檢測藥物對腫瘤細胞凋亡的誘導程度，通過流式細胞術等方法測定。腫瘤相關信號通路抑制評估藥物對腫瘤細胞內信號通路的調控作用，如PI3K/Akt、MAPK等。衡量藥物在動物體內被吸收進入血液循環的程度。生物利用度分析藥物在動物各組織器官中的分布情況，確定主要靶器官。組織分布01020304描繪藥物在動物體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。藥物濃度-時間曲線研究藥物在動物體內的主要代謝途徑及代謝產物。藥物代謝途徑體內藥代動力學分析評估藥物單次大劑量給藥后的毒性反應，包括LD50等。急性毒性試驗毒性測試分級指標觀察藥物長期給藥對動物的毒性影響，包括生長、臟器功能等。長期毒性試驗針對藥物的特殊毒性進行測試，如遺傳毒性、生殖毒性等。特殊毒性試驗探討藥物產生毒性作用的機制，包括受體結合、信號傳導等。毒性作用機制05臨床前研究評估PART藥效動力學（PD/PK）關聯藥效動力學（PD）研究PD/PK關聯研究藥物代謝動力學（PK）研究通過體外和動物實驗，評估藥物對腫瘤細胞的直接殺傷作用，包括抑制腫瘤生長、誘導細胞凋亡等。闡明藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，確定藥物的有效濃度和給藥頻率。將藥效動力學和藥物代謝動力學數據結合起來，建立數學模型，優化給藥方案，提高藥物療效和降低毒性。安全性評價國際規范臨床前安全性評價按照國際通行的GLP規范，進行急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性等實驗研究，確保藥物在有效劑量內對人體安全無害。安全性評價策略安全性評價結果根據藥物的特點和臨床需求，制定個性化的安全性評價策略，包括風險評估、風險控制和風險監測等措施。及時整理和報告安全性評價結果，為藥物研發決策提供科學依據，保障受試者的權益和安全。123IND申報數據整合按照IND申報要求，全面收集臨床前研究數據，包括藥效、藥代、安全性等方面的數據，并進行系統整理。數據收集與整理對收集的數據進行嚴格的質量審查，確保數據的真實性、完整性和可靠性，以滿足監管要求。數據質量控制將不同來源、不同類型的數據進行整合和分析，形成完整的數據鏈和證據鏈，為IND申報提供有力支持。數據整合與分析06技術挑戰與創新方向PART對單個腫瘤細胞進行基因測序，揭示腫瘤內部不同細胞之間的異質性，為精準治療提供依據。腫瘤異質性應對策略基于單細胞測序技術在體外培養腫瘤組織，保持其原有的生物學特性，用于藥物篩選和療效評估。腫瘤組織原代培養技術建立腫瘤異質性的數學模型，模擬腫瘤內部不同細胞間的相互作用，優化藥物篩選策略。腫瘤異質性數學模型耐藥性突破技術路線藥物組合優化基于耐藥機制，合理組合多種藥物，通過協同作用提高治療效果，降低耐藥性。03深入研究耐藥產生的分子機制，為開發新的耐藥逆轉藥物提供理論依據。02耐藥機制解析靶點篩選與驗證尋找新的耐藥相關靶點，通過抑制這些靶點來逆轉耐藥性。01構建高通量藥物篩選平臺，實現快速、準確地