藥品GMP認證檢查評定標準（續(xù)1）廠房與設施（19條）1*1501進入潔凈室（區(qū)）的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈度級別。1、現(xiàn)場檢查潔凈室是否存在縫隙；2、檢查空調(diào)系統(tǒng)的流程圖、送風口、回風口布局圖；3、現(xiàn)場檢查空調(diào)系統(tǒng)及配套設施。無菌潔凈室的送、回風過濾器的框架不得采用易脫屑、產(chǎn)塵、長菌的材質(zhì)。4、根據(jù)所生產(chǎn)藥品的要求，檢查初、中、高效過濾器的設置。5、查廠房空氣凈化級區(qū)分布圖，看布局是否合理。2*1505產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風。3*1601潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位應密封。現(xiàn)場檢查潔凈室(區(qū))的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。4*1801潔凈室（區(qū)）的水池、地漏不得對藥品產(chǎn)生污染，100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設置地漏。檢查水池、地漏清潔的文件規(guī)定；現(xiàn)場檢查水池、地漏的樣式及封閉情況；現(xiàn)場檢查水池、地漏的清潔狀況；檢查水池、地漏的清潔記錄。現(xiàn)場檢查100級或局部100級潔凈室(區(qū))內(nèi)是否設置地漏。5*190210,000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越空氣潔凈度較低級別區(qū)域。確認10，000級潔凈室(區(qū))是否使用傳輸設備；現(xiàn)場檢查傳輸設備是否穿越較低級別區(qū)域。6*1903潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應設置緩沖設施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向應合理。檢查車間的平面布局及人流、物流走向圖中的緩沖設施及人流、物流情況；現(xiàn)場檢查潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間的緩沖設施；現(xiàn)場檢查潔凈室(區(qū))內(nèi)的人流、物流。7*2201生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等加工或灌裝不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行。檢查用于檢定的菌株哪些是強毒性、哪些是弱毒性，是否混放在一起，或同時在同一實驗室內(nèi)進行檢定實驗。8*2202生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等貯存應嚴格分開。原液、半成品、成品貯存條件是否符合規(guī)定。9*2204強毒微生物操作區(qū)應與相鄰區(qū)域保持相對負壓，應有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。檢查用于檢定的菌株種類（三類：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌；四類：白色念珠菌、枯草芽孢桿菌），均不屬于《中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法》中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。操作區(qū)應設有高壓滅菌鍋或化學清潔裝置等對廢棄物進行原位清毒處理。10*2206各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施應符合特殊要求。已查清目前公司使用的原料，未涉及高致病因子的操作。對照《通則》清潔級小鼠所帶病原體和病毒都不屬于強毒微生物（一類、二類），二類中有提及“流行性出血熱病毒”，在清潔級小鼠病毒檢測中為必檢項目，應為陰性。11*2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設備應專用，應在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行。檢查用于粗制操作的設備、容器具是否為專用。包括量筒、血清瓶、燒杯等等是否有明顯標識。12*2211生物制品生產(chǎn)的廠房與設施不得對原材料、中間體和成品存在潛在污染。1、用于生產(chǎn)設備：包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過濾系統(tǒng)、水系統(tǒng)、除菌過濾及超濾設備、洗瓶及灌封系統(tǒng)、凍干機等均應定期進行維修、保養(yǎng)和驗證。2、設備衛(wèi)生的清潔及滅菌記錄應完整，包括使用的消毒劑、消毒方式等信息。3、在文件中應體現(xiàn)對于進行活生物體操作過程和結(jié)束后，對可能污染的區(qū)域和物品，應及時原位消毒清潔。（現(xiàn)場人員的培訓）；4、生產(chǎn)中產(chǎn)生的污物和廢棄物，主要是帶有活生物的污染物應原位消毒處理，需運至別處，須放置在密閉容器內(nèi)，用專用運輸工具走污物通道。13*2215以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品應使用專用設備，應與其它生物制品的生產(chǎn)嚴格分開。與*2207類似14*2218操作有致病作用的微生物應在專門的區(qū)域內(nèi)進行，應保持相對負壓。主要還是針對第一類、第二類強毒性微生物而言。15*2219有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)應有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放，濾器的性能應定期檢查。明確萬級無菌區(qū)和萬級非無菌區(qū)為各自獨立的空調(diào)系統(tǒng)，病毒滅活前與滅活后的生產(chǎn)設施、設備、用具應嚴格分開。主要是針對強毒性微生物而言。16*2220使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產(chǎn)時，對其排出污物應有有效的消毒設施。主要還是針對第一類、第二類強毒性微生物而言。17*2701根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室（區(qū)）內(nèi)設置的稱量室或備料室，空氣潔凈度等級應與生產(chǎn)要求一致，應有捕塵和防止交叉污染的措施。1、檢查空氣潔凈度級別檢測數(shù)據(jù)，是否與生產(chǎn)要求一致。2、有無捕塵設施、設施效果如何？3、用潔凈工作臺進行稱量，了解潔凈工作臺送風、回風的流向。18*3002用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室應與制品生產(chǎn)區(qū)分開。委托檢驗，檢查被委托方的實驗設施及實驗動物符合國家有關規(guī)定的證明文件。查委托協(xié)議書及備案文件。19*3003生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，應符合實驗動物管理規(guī)定。設備（6條）1*3102無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產(chǎn)批量相適應。1、根據(jù)滅菌柜的容量計算理論批次量和實際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時間內(nèi)完成滅菌。2、滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。3、自動監(jiān)測記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。2*3204無菌藥品生產(chǎn)中過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。1、禁止使用含有石棉的過濾器材。2、查濾材材質(zhì)的證明書，過濾裝置是否吸附藥物組分、釋放異物。3、查相應的管理文件和過濾系統(tǒng)的驗證資料。3*3401純化水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。1、查純化水系統(tǒng)進行監(jiān)控的SOP，是否有工藝流程示意圖，標明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應闡明系統(tǒng)運行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法、取樣點位置、編號及當系統(tǒng)運行超過設定范圍時，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2、注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3、純化水的儲存及使用點之間應采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒方法進行消毒。4、儲罐的通氣口應安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應能防止污染。5、按制水工藝流程示意圖進行現(xiàn)場檢查6、檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。7、檢查純化水系統(tǒng)檔案中制水設備、儲罐和分配管道的材質(zhì)證明；4*3402注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存應采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下保溫循環(huán)。生物制品生產(chǎn)用注射用水應在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。1、儲存是否采用80℃以上保溫、65℃以上循環(huán)或4℃以下存放；儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2.當個別使用點不得不使用軟管時，軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如軟管不宜過長，不接觸地面，不用時應掛起來，使用時應適當放水沖洗等。3.檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。4、檢查注射用水系統(tǒng)檔案中制水設備、儲罐和分配管道的材質(zhì)證明；5*3403儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕，管道的設計和安裝應避免死角、盲管，應規(guī)定儲罐和管道清洗、滅菌周期。1、儲罐和輸送管道所用材質(zhì)，應無毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認（IQ）資料中的材質(zhì)證明材料。2.貯罐應有人工清洗口。3.使用回路不應出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設除菌過濾器，如因產(chǎn)品工藝確實需要設置時，應靠近使用點并定期更換，更換頻率根據(jù)驗證結(jié)果確定。4.檢查注射用水儲罐出、回水的溫度計、壓力表、電導控制儀表等是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5.注射用水系統(tǒng)宜設在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6.檢查系統(tǒng)取樣點的標識與標準操作規(guī)程（SOP）中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報告。7.查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時采取什么糾偏措施。6*3605生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設備應與未用過的滅菌物品和設備分開,并有明顯狀態(tài)標志。1、已清潔滅菌過的物品和設備必須與污染病原體的物品和設備嚴格分開并有明顯樗。2、清潔消毒過的物品要有消毒滅菌的日期標志，清潔消毒過的設備要在其狀態(tài)標志牌上標明消毒滅菌時間。（1）消毒滅菌都要有有效時限規(guī)定。（2）所有經(jīng)過高壓蒸汽滅菌和物品上要貼有滅菌指示條。物料（8條）1*3901藥品生產(chǎn)所用物料應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它有關標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1.原、輔料是否符合國家藥品質(zhì)量標準/企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準。2.包裝材料（包括內(nèi)、外包裝材料）是否符合標準。3.企業(yè)可通過驗證建立物料的內(nèi)控標準，無任何標準的物料不得用于藥品生產(chǎn)。2*3905物料應按批取樣檢驗。1．查相應的管理文件。2.購進物料時，是否附供貨商的質(zhì)量檢驗報告書。3.抽查某批物料的進貨量、樣本數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器，看是否按批、按書面規(guī)定取樣；檢查取樣后，被取樣物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗室）情況。4.留樣觀察樣品的登記和貯存。5.現(xiàn)場考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點、用規(guī)定的方法取樣，避免取樣的物料受到污染或污染其他物料。3*4201待驗、合格、不合格物料應嚴格管理。不合格的物料應專區(qū)存放，應有易于識別的明顯標志，并按有關規(guī)定及時處理。如采用計算機控制系統(tǒng)，應能確保對不合格物料及不合格產(chǎn)品不放行。1.檢查相應的管理文件。2.分區(qū)管理的設施、條件和標識。3.色標管理（除綠色表示放行、黃色表示待檢、紅色表示不合格外，另有相應文字說明）的實施是否切實可靠。4.退貨是否有有效隔離并有相應處理及記錄。5.不合格品的有效隔離的設施、標識、處理記錄。6.不合格物料的專區(qū)存放，基本原則是有效隔離。7.有明顯的狀態(tài)標識（色標管理）。8.及時處理并有相應記錄。4*4401麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（包括藥材）的驗收、貯存、保管應嚴格執(zhí)行國家有關規(guī)定。1.劇毒品的管理應嚴格按照國家有關規(guī)定執(zhí)行。2.是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的存放時限。3.查相關的管理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。5*4402菌毒種的驗收、貯存、保管、使用、銷毀應執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定。1、應對菌、毒種實行統(tǒng)一管理，有嚴格的管理制度，建立詳細收發(fā)登記帳。2、菌、毒種經(jīng)檢定合格后，根據(jù)其特性選用適宜方法保存。6*4405應建立生物制品生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。種子批系統(tǒng)應有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種應為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。1、檢定所用的菌株應從市藥檢所購得；2、菌毒種的保存必須專庫、專門人員保管，且須有嚴格的領用管理制度。7*4601藥品標簽、說明書應與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。1.相關的管理文件，包括印刷版本的管理及對供貨商的特殊要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯。2.建立標簽標準，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質(zhì)、規(guī)格、核對用編碼（在印刷包裝材料邊上一定位置印刷一種色塊，當混入其他大小相同，但內(nèi)容不同的印刷包裝材料時，易于檢查出來）或計算機條碼等。3.抽查標簽標準，看標簽是否按文件要求管理，即有起草、復核、批準等手續(xù)。8*4704標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。1、查領、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。從實際批生產(chǎn)記錄中查標簽數(shù)額平衡情況。2.查是否有已打批號或包裝過程中出現(xiàn)的廢標簽的處理規(guī)程。3.檢查是否有成批或量大的不合格標簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定銷毀時應詳細記錄被銷毀標簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、質(zhì)量保證部門（QA）監(jiān)控員簽字等。4.按規(guī)程進行現(xiàn)場檢查。5.包裝操作中用于印刷標簽的設備應加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內(nèi)容與包裝操作的實際情況相符合。6.批包裝記錄中應附一張已打印批號的標簽的樣本，如包裝過程中使用了二個不同批號的標簽，則應分別各附一張樣本。衛(wèi)生（2條）1*4904原料藥生產(chǎn)更換品種時，應對設備進行徹底的清潔。在同一設備連續(xù)生產(chǎn)同一品種，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔。2*5304在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，沒有經(jīng)過明確規(guī)定的去污染處理，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的操作區(qū)域。與生產(chǎn)過程無關的人員不得進入生產(chǎn)控制區(qū)，必須進入時，應穿著無菌防護服。“生物制品生產(chǎn)日內(nèi)”是指“這一天”生產(chǎn)車間進行了活生物體操作和生產(chǎn)活動，凡進入含有活生物體操作區(qū)、未按規(guī)定程序采取去除污染措施（包括脫去污染防護服、口罩、手套、防護帽和鞋，消毒手，消毒有可能污染部位等）的人，不能走出該活菌或活病毒操作區(qū)，更不允許到其他操作區(qū)。驗證（5條）1*5701企業(yè)應有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，應根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。1.驗證組織機構中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負責人及質(zhì)量管理部門負責人必須對驗證負責，但驗證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件需本公司質(zhì)量管理部門簽名認可。2.制訂驗證總計劃：企業(yè)應制訂驗證總計劃（ValidationMasterPlan），闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。驗證總計劃應包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。對質(zhì)量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。3.是否按驗證總計劃制訂了各系統(tǒng)及工藝驗證計劃并實施驗證。4.驗證后應建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。5.回顧性驗證不要求有事先制訂的驗證方案，但要求有說明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、HVAC等）的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結(jié)報告，查偏差調(diào)查處理報告。2*5702藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容應包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。1.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）。1.1按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄，查壓差表校準記錄。1.2查廠房驗證方案、驗證報告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設計與實測結(jié)果；查驗證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計劃；平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。1.3抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標時的處理措施。1.4查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試的結(jié)果。1.5產(chǎn)塵工序的捕塵設施，檢查是否有捕塵處理設施，以避免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。1.6回風不宜直接與新風管相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，從而造成污染（系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風管進入室內(nèi)，造成污染）。2.工藝用水系統(tǒng)。2.1飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)；2.2飲用水應符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并檢查水質(zhì)定期測試的結(jié)果；2.3純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）記錄，特別要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性；2.4驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應有制水工藝流程圖，包括各功能段設置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率；2.5純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果；2.6檢查年度總結(jié)報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批做過增補試驗，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；2.7《中國藥典》2000版對純化水無微生物要求，但我國GMP規(guī)范（1998年修訂）要求工藝用水不得低于飲用水標準，我國飲用水微生物標準為細菌總數(shù)＜100個菌/ml；總大腸菌群＜3個/L。因此，應采取措施對純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制。歐洲藥典甚至要求純化水的細菌內(nèi)毒素控制在0.25EU/ml以內(nèi)。因此，原料藥生產(chǎn)廠對純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心。3.生產(chǎn)工藝驗證。3.1工藝驗證的基礎是工藝設備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設定要求。3.2在工藝驗證中應對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中。與質(zhì)量無關的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設備減到最少而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。3.3查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。3.4檢查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產(chǎn)的偏差。3.5無菌產(chǎn)品驗證應檢查驗證試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。3.6如系無菌原料藥，還應注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：

器具、設備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告。

容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)。

生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄。

無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。3.7原料供貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。4.清潔驗證4.1如果多個產(chǎn)品使用某些共用設備，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的中間體或原料藥做清潔驗證。應根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗證的合格標準。4.2少量有機物殘留及水分仍能促進微生物生長，可能經(jīng)一段時間后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應在適當?shù)臅r間間隔監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。4.3設備的清潔程度可用化學或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應包括“目測合格”。4.4清潔驗證合格標準的制訂原則。

FDA不打算為清潔驗證設立一個通用方法或限度標準。那是不切實際的。因為藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的。

企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設備實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。合格標準由企業(yè)自己確定。

化學原料藥清潔驗證，參見《原料藥GMP檢查指南》和《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2003年）。4.5新生產(chǎn)線的清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應檢查：

選擇的清潔參照物及理由；

取樣點位置；

清潔達到的標準；

取樣的方法；

是否只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性），進行檢驗，證明達到清潔標準。4.6有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。4.7清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應進行方法驗證。3*5703關鍵設備及無菌藥品的驗證內(nèi)容應包括滅菌設備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。檢查直接影響藥品質(zhì)量的關鍵設備（包括重要檢驗儀器）的驗證情況，應注意試驗的依據(jù)和原理的正確性。1.供貨商提供的安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）方案，可供參考，但需企業(yè)驗證主管部門認可，按驗證管理規(guī)程經(jīng)質(zhì)量保證部門（QA）批準后實施。2.設備驗證的概念是設備的安裝確認（IQ）、運行確認（OQ），因此檢查的范圍應是安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）。3.檢查設備所帶計量儀表是否按規(guī)定校準。4.檢查安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）資料，看設備能力指標是否達到供貨商技術資料或設計單位的標準。5.使用適當替代品或正常原料，進行工藝驗證，檢查方法可參考5702條。4*5801生產(chǎn)一定周期后，應進行再驗證。按以下各點，檢查企業(yè)再驗證實施情況：1.法規(guī)規(guī)定的再驗證。1.1企業(yè)對再驗證應有明確規(guī)定，如：高效過濾器的檢漏試驗，通常一年一次；無菌分裝或無菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗，通常一年一次，標準參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2003）有關章節(jié)。1.2與驗證相關的儀表和儀器，應按國家有關規(guī)定定期校準。2.對驗證其他形式的說明2.1可以按產(chǎn)品（可計量指標）、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進行調(diào)查，查什么系統(tǒng)已發(fā)生變化，應進行大檢修或做適當調(diào)整，然后針對具體情況制訂驗證計劃進行再驗證，這即是變更性再驗證。2.2可采用年度總結(jié)的形式，進行趨勢分析，如正常生產(chǎn)中收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，說明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)運行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進行系統(tǒng)的再驗證。其實際意義與回顧性驗證相似。2.3因不經(jīng)常生產(chǎn)、所生產(chǎn)批次有限，或使用經(jīng)過驗證的工藝，但設備已有某種變更，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時，可開展同步驗證。同步驗證所得的原料藥，應進行適當?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。此外，應對留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進行考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量。5*5901驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。1.某一系統(tǒng)所有驗證活動完成后，是否同時完成相應的驗證報告。2.驗證各個階段的工作全部完成后，是否有一份驗證小結(jié)。特別要注意偏差、處理和評估意見。3.按驗證總計劃完成驗證后，是否有一個項目的總結(jié)報告。藥品GMP認證檢查評定標準（續(xù)4）原創(chuàng)生命力實戰(zhàn)老K談管理體系生命力2024年04月05日07:00廣東文件（4條）1*6201生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應包括：品名、劑型、處方和確定的批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。工藝規(guī)程（MasterFormula）的內(nèi)容通常包括：1.1品名以及代號；1.2成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查）；1.3產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；1.4所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應作說明）；1.5最終物料平衡限度，必要時，歡迎說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度；1.6主要設備一覽表及說明；1.7關鍵設備的準備（如設備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應的方法編號；1.8詳細的加工步驟（如物料的核對、預處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）；1.9中間控制方法及其合格限度；1.10半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；1.11必要的安全、避光等特別注意事項。2*6302藥品生產(chǎn)企業(yè)應有物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程。3*6303藥品生產(chǎn)企業(yè)應有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告。4*6304每批產(chǎn)品應有批檢驗記錄。抽查批生產(chǎn)記錄，是否具有可追溯性，填寫的內(nèi)容與所制定的工藝規(guī)程以及相關的標準操作規(guī)程是否相符合，內(nèi)容通常包括：3.1產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、批次量、生產(chǎn)日期；3.2操作者、復核者的簽名；3.3有關設備、生產(chǎn)操作、介質(zhì)、清場等記錄；3.4相關生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量；3.5物料平衡的計算；3.6生產(chǎn)過程的控制記錄；3.7特殊問題記錄如偏差記錄、調(diào)查、評估等內(nèi)容。生產(chǎn)管理（11條）1*6601藥品應嚴格按照注冊批準的工藝生產(chǎn)。2*6602生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程不得任意更改，如需更改時應按規(guī)定程序執(zhí)行。1.是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)。2.規(guī)程內(nèi)容是否齊全，能否作為藥品生產(chǎn)的技術標準；內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量的實際要求是否相符合。3.工藝規(guī)程的修訂，是否按制訂時的程序辦理修訂審批手續(xù)；4.操作規(guī)程的制訂，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際；5.檢查中常見的缺陷是：文件編制不符合工藝規(guī)程的基本要求，文件重復過多，形不成系統(tǒng)，文件內(nèi)容缺乏可操作性，如缺乏溫度、流量、壓力、濃度、攪拌速度、時間、淋洗次數(shù)等控制參數(shù)；6.標準操作規(guī)程的修訂，是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù)。3*6804原料藥應按注冊批準的工藝生產(chǎn)。批生產(chǎn)記錄應反映生產(chǎn)的全過程。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。4*6901藥品應按規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，并編制生產(chǎn)批號。1.是否有批號編制系統(tǒng)的標準操作規(guī)程（SOP），確保每批中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品都有特定的批號。2.批號編制系統(tǒng)的標準操作規(guī)程（SOP）是否能確保同一批號不會重復出現(xiàn)。3.批號給定后是否立即記錄（如記錄在工作日志中），批號記錄的內(nèi)容應包括給定批號的日期、產(chǎn)品名稱和批量。5*7003不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時進行。1.檢查相關的管理文件。2.同一室內(nèi)是否同時或連續(xù)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品。3.是否采取有效的設施或措施。6*7004有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應采取隔離或其他有效防止污染或混淆的設施。1.檢查相關的管理文件。2.同一室內(nèi)是否同時或連續(xù)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品。3.是否采取有效的設施或措施。7*7005無菌藥品生產(chǎn)用直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。1.檢查相關的管理文件。2.按國家標準規(guī)定不得重復使用的玻璃瓶是否回收使用。3.檢查其包裝材料的購入、領取、發(fā)放、使用記錄。8*7009無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規(guī)定。1.檢查相關的管理文件。2.查保證間隔時間內(nèi)完成滅菌或除菌過濾的設備生產(chǎn)能力，計算其能否保證在限定的時間內(nèi)完成。9*7010無菌藥品生產(chǎn)用物料、容器、設備或其他物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經(jīng)過消毒或滅菌處理。10*7015藥品生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應明確標示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應按規(guī)定的書面程序處理并有記錄。11*7101應根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水應符合質(zhì)量標準。1.查所選用的工藝用水的合理性。2.工藝用水應制訂微生物或細菌內(nèi)毒素限度標準。3.水質(zhì)控制的檢驗周期及檢驗項目。4.檢驗記錄。5.取樣點及使用點的設置及監(jiān)控記錄。質(zhì)量管理（7條）1*7401藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應負責藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，應受企業(yè)負責人直接領導，并能獨立履行其職責。1.組織機構和職責的審查。2.除質(zhì)量管理部門外，任何部門或個人均無權對物料或產(chǎn)品作出發(fā)放使用或投放市場的決定。3.企業(yè)負責人有權委托其部屬分管質(zhì)量管理部門的日常工作，但一旦出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量事故時，企業(yè)負責人仍負有法律責任。4.藥品生產(chǎn)的質(zhì)量責任由參與原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的所有部門和人員共同承擔，質(zhì)量管理部門及生產(chǎn)管理部門的主要職責參見0301條相關說明。2*7505質(zhì)量管理部門應有物料和中間產(chǎn)品使用、成品放行的決定權。1.查質(zhì)量管理部門職責。2.不合格物料、中間產(chǎn)品不能在生產(chǎn)中使用。3.查物料、中間產(chǎn)品、成品項目出現(xiàn)不合格時的處理規(guī)程及記錄，看質(zhì)量管理部門是否按要求履行職責。3*750