第五章原蟲感染第五章瘧原蟲感染

1．結合瘧原蟲生活史簡述瘧疾發(fā)病機制。2．說出瘧疾的流行病學特點。3．概述瘧疾的臨床表現。4．說出瘧疾的治療原則及藥物預防措施。5．能正確指導易感者預防瘧疾。學習目標第五章瘧原蟲感染瘧疾

瘧疾(malaria)是由瘧原蟲引起的經按蚊叮咬傳播的傳染病。臨床上以周期性發(fā)作的寒戰(zhàn)、高熱、大汗、間歇，以及貧血和脾大為特點。第五章瘧原蟲感染【鏈接：瘧疾的歷史瘧疾俗名打擺子，是一很古老的疾病，遠在公元2000年前《黃帝內經·素問》中即有《瘧論篇》和《刺論篇》等專篇論述瘧疾的病因、癥狀和療法，并從發(fā)作規(guī)律上分為"日作"、"間日作"與"三日作"。常山及青蒿治瘧，古書已有記載。Malaria源于17世紀意大利人認為沼澤地區(qū)的惡濁空氣（malaria）引起瘧疾。治瘧良藥金雞納樹皮于1600年在秘魯發(fā)現。第五章瘧原蟲感染1880年法國人Laveran在瘧疾病人血清中發(fā)現瘧原蟲；1897年英國人Ross發(fā)現蚊蟲與傳播瘧疾的關系。瘧疾廣泛流行于世界各地。目前仍然是嚴重威脅人類健康的疾病之一，據世界衛(wèi)生組織統計，目前仍有92個國家和地區(qū)處于高度和中度流行，尤其是在貧困國家和地區(qū)。現在全球每年有3億至5億人患瘧疾，其中約300萬人死亡。】第五章瘧原蟲感染一、病原學

寄生于人體的瘧原蟲有間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、惡性瘧原蟲和卵形瘧原蟲四種。其生活史基本相同，在人體內進行無性繁殖，在按蚊體內進行有性繁殖。當體內帶有瘧原蟲子孢子的按蚊叮咬人體，子孢子隨按蚊的唾液進入機體，侵入肝細胞內進行裂體增殖，釋放大量裂殖子進入血循環(huán)，侵犯紅細胞。據瘧原蟲子孢子多型性假說，間日瘧及卵形瘧子孢子有兩個遺傳表現型：速發(fā)型子孢子迅速發(fā)育成熟，侵入紅細胞，引起癥狀；遲發(fā)型子孢子在人體肝細胞內經一段時間休眠后才發(fā)育成熟，而后侵入紅細胞引起復發(fā)。三日瘧及惡性瘧無遲發(fā)型子孢子，故無復發(fā)。侵入紅細胞的瘧原蟲不斷裂體增殖，導致被寄生的紅細胞破裂、釋出裂殖子及代謝產物，引起瘧疾發(fā)作。瘧原蟲在紅細胞內經過數代裂體增殖后，部分裂殖子發(fā)育成雌雄配子體，如被按蚊叮咬后進入蚊體內，開始有性繁殖第五章瘧原蟲感染

圖5-1瘧原蟲生活史第五章瘧原蟲感染二、流行病學

1．傳染源瘧疾病人及帶蟲者是瘧疾的傳染源。當裂殖子在紅細胞內經數代增殖后發(fā)育成成熟的雌雄配子體時才具傳染性。瘧疾患者發(fā)作次數愈多，傳染性愈強。復發(fā)者出現癥狀時血中即有成熟的配子體。流行區(qū)的輕癥患者及帶蟲者，沒有明顯臨床癥狀，血中也有配子體。這類人員也可成為傳染源。傳染期：間日瘧1～3年；惡性瘧1年以內；三日瘧3年以上，偶達數十年；卵形瘧2～5年。2．傳播途徑瘧疾的自然傳播媒介是按蚊，經按蚊叮咬皮膚為主要傳播途徑。少數因輸入帶瘧原蟲的血液或使用被含瘧原蟲的血液污染的注射器傳播瘧疾。偶見通過胎盤感染胎兒。按蚊的種類很多，我國以中華按蚊、微小按蚊、嗜人按蚊等為主要傳播瘧疾的媒介按蚊。第五章瘧原蟲感染3．人群易感性非流行區(qū)人群對瘧疾普遍易感。多次發(fā)作或重復感染后，再發(fā)癥狀輕微或無癥狀，表明感染后可產生一定免疫力，但不持久。高瘧區(qū)新生兒可從母體獲得保護性IgG抗體，3個月后抗體消失而易感，2歲以內發(fā)病率最高。高瘧區(qū)成人發(fā)病率較低，以兒童和外來人口發(fā)病率高，癥狀較重。4．流行特征瘧疾分布廣泛，主要流行在熱帶和亞熱帶，其次為溫帶。我國除青藏高原外，遍及全國。一般北緯32°以北(長江以北)為低瘧區(qū)；北緯25°～32°間(長江以南，臺北、桂林，昆明連線以北)為中瘧區(qū)；北緯25°以南為高瘧區(qū)。間日瘧分布最廣；惡性瘧次之，以云貴、兩廣及海南為主；三日瘧散在發(fā)生。本病流行受溫度、濕度、雨量等生態(tài)環(huán)境以及按蚊生長繁殖情況的影響，以夏秋季發(fā)病最多。熱帶、亞熱帶終年流行，不受季節(jié)影響。第五章瘧原蟲感染三、發(fā)病機制

瘧疾的臨床發(fā)病與瘧原蟲在紅細胞內裂體增殖有關。當被感染的紅細胞破裂，大量裂殖子、瘧原蟲的代謝產物和紅細胞碎片進入血液，引起異性蛋白反應，并且誘導細胞因子。二者共同作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞，引起寒戰(zhàn)、高熱及大汗等臨床表現。待大部分裂殖子被吞噬細胞吞噬，小部分裂殖子侵入其他紅細胞，血漿內異性蛋白消失后，瘧疾發(fā)作停止。當侵入紅細胞的裂殖子再次裂體增殖，引起周期性瘧疾發(fā)作。各種瘧原蟲在紅細胞內裂體增殖周期不同：間日瘧和卵形瘧48小時，三日瘧72小時，惡性瘧36～48小時。經過反復發(fā)作或重復感染，機體獲得一定的免疫力，此時血中仍有小量瘧原蟲增殖，但不出現瘧疾發(fā)作而成為帶瘧原蟲者。惡性瘧的發(fā)病機理尚未完全明確，通常認為，惡性瘧原蟲的裂體增殖在毛細血管中進行，大量受感染的紅細胞相互凝集，常引起毛細血管阻塞，周圍組織出血、壞死，可見于腦、肺、腎等處，引起兇險發(fā)作，如腦型瘧疾。

第五章瘧原蟲感染瘧疾反復發(fā)作，紅細胞大量被破壞，引起機體貧血。瘧原蟲在人體內增殖引起強烈的吞噬反應，全身單核-巨噬細胞系統顯著增生，肝脾腫大。第五章瘧原蟲感染四、臨床表現

潛伏期：間日瘧及卵形瘧為13～15天；三日瘧為24～30天；惡性瘧為7～12天；多數瘧疾患者起病急驟。間日瘧和卵形瘧初發(fā)者可有低熱、畏寒、疲倦、頭痛、食欲減退、輕度腹瀉等前驅癥狀。（一）典型發(fā)作其過程分為三個階段。第五章瘧原蟲感染1．發(fā)冷期突發(fā)畏寒，劇烈寒戰(zhàn)、面色蒼白、口唇與指甲發(fā)紺、皮膚如雞皮樣，脈搏快而有力，持續(xù)10分鐘～2小時，同時體溫迅速上升。2．發(fā)熱期發(fā)冷停止后，繼以高熱，通常可達40℃以上。面色潮紅、頭痛、全身酸痛、口渴、皮膚干熱，脈搏有力，呼吸加快。持續(xù)2～6小時。發(fā)熱過高者可出現煩躁不安、抽搐等癥狀。3．出汗期發(fā)熱后期全身大汗，體溫驟然下降至正常，除感疲勞外，其它癥狀消失。持續(xù)1～2小時。第五章瘧原蟲感染如此癥狀可反復周期性發(fā)作。間日瘧48小時發(fā)作一次，三日瘧72小時發(fā)作一次。惡性瘧起病急緩不一，熱型不規(guī)則，常先出現間歇性低熱，繼以弛張熱或持續(xù)高熱；間隔時間不一，可每日或間日發(fā)作，常無明顯緩解間歇。嚴重者可致兇險發(fā)作。卵形瘧發(fā)作與間日瘧類似，但病情較輕，發(fā)作持續(xù)時間較短。【鏈接：影響瘧疾典型發(fā)作的因素間日瘧和卵形瘧在初發(fā)時發(fā)熱常不規(guī)則，發(fā)作數次后才呈周期性發(fā)作；同種瘧原蟲重復感染或異種瘧原蟲混合感染；瘧疾病程后期等。】第五章瘧原蟲感染（二）其他癥狀和體征

發(fā)作3～5次后，脾臟輕度腫大，質軟，有壓痛。反復發(fā)作后脾臟明顯變大，質硬。肝輕度腫大，有壓痛，血清轉氨酶可增高。瘧疾反復發(fā)作者，可有不同程度的貧血，惡性瘧較明顯。第五章瘧原蟲感染（三）兇險發(fā)作

多見于惡性瘧，偶見于間日瘧與三日瘧。1．腦型多急起高熱，劇烈頭痛、嘔吐、譫妄、昏迷、抽搐，少數患者有精神錯亂等，可見腦膜刺激征及錐體束征。嚴重者可發(fā)生腦水腫，呼吸循環(huán)衰竭而死亡。2．肺型常發(fā)生于惡性瘧病程第5天左右，表現為急性肺水腫，繼而出現急性呼吸衰竭。發(fā)生急性肺水腫前均有腦、腎并發(fā)癥，出現昏迷、抽搐、尿毒癥等表現。第五章瘧原蟲感染3．胃腸型臨床表現類似急性胃腸炎，以腹瀉為主。常伴惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。4．過高熱型急起持續(xù)高熱，體溫可達42℃，皮膚緋紅、干燥，呼吸急促、煩躁、譫妄、抽搐，迅速昏迷，可于數小時內死亡。四）其它類型1．輸血瘧疾常發(fā)生于輸血后7～10天，由于輸入帶瘧原蟲的血引起。臨床癥狀與蚊傳瘧疾相似，但較輕。治療后一般不發(fā)生遠期復發(fā)。第五章瘧原蟲感染（2．嬰幼兒瘧疾寒戰(zhàn)不明顯，熱型不規(guī)則，可為弛張熱或持續(xù)高熱。常伴有消化道癥狀；貧血、脾腫大明顯。病死率較高。（五）并發(fā)癥黑尿熱又稱溶血尿毒綜合征，為急性血管內溶血，可能是人體對瘧原蟲所釋放的蛋白質或抗瘧藥物產生過敏反應，以及患者紅細胞內缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶而引起大量紅細胞破壞溶解，形成醬油色的血紅蛋白尿。起病急驟，有寒戰(zhàn)、高熱、腰痛、醬油色小便。患者大多有明顯貧血、黃疸、肝脾腫大、脈細速、出汗。嚴重者可致急性腎功能衰竭。第五章瘧原蟲感染五、診斷與鑒別診斷（一）診斷1．流行病學資料有瘧疾流行區(qū)居住和旅游史；或近期有輸血史。2．臨床表現周期性發(fā)冷、發(fā)熱、出汗和間歇期無癥狀，是臨床診斷的有力證據。但應注意瘧疾的不典型發(fā)作、兇險發(fā)作和并發(fā)癥等特殊情況。第五章瘧原蟲感染3．實驗室檢查

（1）血象：白細胞正常或偏低，單核細胞增多。紅細胞和血紅蛋白量不同程度降低，惡性瘧尤為顯著。（2）瘧原蟲檢查：周圍血涂片染色后鏡檢瘧原蟲是目前診斷瘧疾的最可靠方法。一次檢查陰性而臨床上無法排除者，應反復血涂片檢查，厚片法較薄片法陽性率高。必要時作骨髓涂片檢查，其檢出率較周圍血涂片高。（3）DNA探針雜交法、PCR法等技術檢測瘧原蟲DNA具有較高的特異性，主要用于科研和疑難患者的確診。（4）血清學檢查：約發(fā)病一周后出現陽性，對瘧疾回顧性診斷、獻血員檢查、流行病學調查、防治效果考核等有一定輔助價值。第五章瘧原蟲感染（二）鑒別診斷

臨床癥狀不典型者應與敗血癥、急性血吸蟲病、傷寒、副傷寒、鉤端螺旋體病鑒別；腦型與胃腸型瘧疾應與乙型腦炎、中毒型菌痢和急性胃腸炎鑒別。血或骨髓涂片找到瘧原蟲，則可明確診斷。第五章瘧原蟲感染【鏈接：病例摘要某男，36歲，于夏季寒戰(zhàn)高熱六天。第一天寒戰(zhàn)高熱，劇烈頭痛，出汗，退熱后活動自如，隔日又同樣發(fā)作，服用氯喹及伯氨喹啉五天后發(fā)現醬油樣小便，量少。查體：鞏膜輕度黃染，脾肋下2.0cm。化驗：血象，RBC2.0×1012/L、Hb50g/LWBC11.0×109/L分類計數無異常。非蛋白氮：50μmol/L，尿檢：尿Hb(+)。分析本病例最可能的診斷是什么？】第五章瘧原蟲感染六、治療

（一）抗瘧原蟲治療1．一般瘧疾的治療目前認為殺滅裂殖體與殺滅配子體的藥物合用效果較好，以氯喹與伯氨喹啉聯合應用為首選。①磷酸氯喹：首劑1g，6～8小時后再服0.5g，第2～3天每日各服0.5g，3日總量2.5g；②磷酸伯氨喹啉：每次39.6g，每日一次，連服8天。主要用于間日瘧、三日瘧及卵形瘧控制復發(fā)。惡性瘧雖無復發(fā)問題，亦需服用2～4天，以殺死配子體防止傳播。第五章瘧原蟲感染2．耐氯喹瘧疾的治療可根據患者的具體情況選用下列藥物，同時加服伯氨喹啉（劑量同上）①甲氟喹：750mg口服，1次頓服；②磷酸咯萘啶：總劑量1.2g（基質），第1日0.4g分2次口服，第2、3日各0.4g頓服；③青蒿素：首劑1g，第2、3日各服0.5g；或用蒿甲醚針劑，首劑300mg肌內注射，第2、3日各再肌內注射150mg；或用青蒿琥酯，成人第1天100mg，每日服1次，第2～5日50mg，每日服2次，總量為600mg。3．兇險發(fā)作型瘧疾的治療①氯喹：用于敏感株感染治療。基質10mg/kg于4h內靜脈滴注，繼以5mg/kg于2h內滴完。每日總量不超過25mg/kg；第五章瘧原蟲感染②二鹽酸奎寧：用于耐氯喹株感染。500mg置等滲糖水中4h內靜脈滴注。12h后可重復使用。密切注意血壓。清醒后改為口服；③磷酸咯萘啶：按3～6mg/kg計算，用生理鹽水或等滲糖水250～500ml稀釋后靜脈滴注，成人每分鐘60～80滴/分，可重復應用；④青蒿琥酯：600mg加入5%碳酸氫鈉0.6ml，搖勻2分鐘至完全溶解，再加入5%葡萄糖水5.4ml，最終成青篙琥酯10mg/ml。按1.2mg/kg計算每次用量。首劑注射后4、24、48小時各再注射1次。參見《藥理學》。第五章瘧原蟲感染（二）對癥治療1．一般對癥對高熱者可用物理降溫，多飲水．如有嘔吐、腹瀉可適當補液。發(fā)作多次或慢性病人宜給高營養(yǎng)飲食。2．兇險發(fā)作型瘧疾應積極防治昏迷、腦水腫、驚厥、低血糖、低血容量、呼吸衰竭、心力衰竭及腎功能衰竭；應用低分子右旋糖酐，可能對改善微血管堵塞有一定幫助。慎用腎上腺皮質激素。3．黑尿熱治療黑尿熱病情危重，必須緊急處理。停用奎寧、伯氨喹啉及退熱劑。血中找到瘧原蟲，應予抗瘧洽療，可用氯喹或青蒿素。病人絕對臥床，靜脈滴入碳酸氫鈉、腎上腺皮質激素，控制溶血反應。糾正尿中毒和酸中毒，貧血嚴重者應予小量多次輸新鮮血。第五章瘧原蟲感染七、預防

1．控制傳染源根治帶瘧原蟲者，及時報告疫情；對現癥患者采用氯喹和伯氨喹啉聯合療法，及時根治。凡兩年內有瘧疾病史，血中查到瘧原蟲或脾腫大者應進行治療；或在流行高峰前1個月進行集體抗復發(fā)治療，常用乙胺嘧啶8片（基質50mg）連服2天，加伯氨喹啉2片（基質15mg）連服8天。2．切斷傳播途徑主要是采取各種措施消滅按蚊及清除幼蟲孳生場所。第五章瘧原蟲感染3．保護易感人群（1）個人防護：使用蚊帳或驅蚊劑，防止蚊蟲叮咬。（2）預防性用藥：對高瘧區(qū)的健康人群及外來人群，應酌情選用乙胺嘧啶25mg，每周一次；或氯喹口服0.3g，每周1次；或甲氟喹0.25g，每周1次。（3）免疫預防：發(fā)展瘧疾疫苗是控制瘧疾最有希望的方法。由于瘧原蟲抗原性的多樣性，給疫苗研制帶來很大困難。目前已取得階段性進展。第五章瘧原蟲感染【鏈接：瘧疾疫苗

我國自主研制的“重組瘧疾疫苗”日前獲得國家藥品監(jiān)督局及世界衛(wèi)生組織的批準，進入臨床試驗，這是我國第一個自主研制、進入臨床試驗的瘧疾疫苗。該疫苗由第