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文檔簡介

捷諾達:強強聯合卓越降糖

全球首個DPP-4抑制劑和二甲雙胍的復方制劑全球糖尿病發病率預測,2010–2030IDF.DiabetesAtlas5thEd.20113糖尿病及其并發癥的治療負擔逐年增加全球第四大致死疾病開展中國家中導致失明和截肢的首要原因糖尿病會增加2到4倍的心血管疾病風險AdaptedfromInternationalDiabetesFoundation.:///home/index.cfm?node=37.AccessedonJanuary24,2007.不斷增加的糖尿病發病率糖尿病在全球范圍造成的危害246380050100150200250300350400流行病學Number(millions)200720254HbA1c每下降1%減少的風險

(P<0.0001)1%糖尿病相關死亡心肌梗死微血管并發癥外周血管導致的截肢或死亡UKPDS:提高HbA1c控制率

可減少糖尿病并發癥風險21%14%37%43%Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.AdaptedwithpermissionfromStrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.Adjustedincidence

per1000personyears(%)MeanHbA1c(%)N=4585并發癥發生率相對風險N=36425STENO-2:大多數患者的HbA1C

沒有達標

(<6.5%)Conventionaltherapywastreatmentformultipleriskfactorsfromtheirgeneralpractitioneraccordingtothe1988recommendationsoftheDanishMedicalAssociation.IntensivetherapywasmultifactorialinterventioninvolvingstricttreatmentgoalsbybehaviormodificationandastepwiseintroductionofpharmacologictherapyoverseenbyaprojectteamattheStenoDiabetesCenter.ReprintedwithpermissionfromGaedePetal.NEnglJMed2003;348:383–393.平均患病時間

7.8年6UKPDS:血糖隨著單藥治療時間延長而逐漸惡化新診斷的超重2型糖尿病患者.傳統治療

=飲食治療;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudyAdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:854–865.單藥治療:胰島素、磺脲類或二甲雙胍傳統治療(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲雙胍(n=181)胰島素(n=199)369098760隨機化后時間〔年〕平均HbA1c(%)7FPG=fastingplasmaglucose

AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.ADOPT:單藥治療失敗率隨著時間延長而增加Kaplan-Meier評估單藥治療累積失敗率(FPG>180mg/dL)第5年單藥治療的累積失敗率(%)年格列苯脲二甲雙胍羅格列酮有風險的患者數羅格列酮139312071078957844324二甲雙胍139712051076950818311格列苯脲133711149587816172188ADOPT:單藥治療,大局部患者HbA1c沒有達標(<7%)AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.羅格列酮、二甲雙胍或格列苯脲單藥治療PercentageofpatientswithHbA1c<7%P=0.03P<0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)9ADOPT:單藥治療,羅格列酮或格列苯脲會增加體重

二甲雙胍組患者體重降低AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.年治療差異

(95%CI)羅格列酮vs二甲雙胍,6.9(6.3to7.4);P<0.001羅格列酮

vs格列苯脲

2.5(2.0to3.1);P<0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)病人數41173439306826462263851

0889092949698100012345體重

(kg)102型糖尿病血糖管理的概要糖尿病發病率及其并發癥的增長非常迅速通過提高血糖控制率,可以減少糖尿病并發癥的發生HbA1C(<6%)越接近正常值,并發癥越能控制地更好目前的血糖控制并不充分,表現在:大局部患者單藥治療時血糖不能達標隨著治療時間延長,單藥治療的達標率逐漸下降未滿足的治療需求尋找一種全面的血糖管理模式,提高血糖達標率,同時減少副作用的發生11長病程

T2DMIGT胰島素抵抗診斷為T2DMNGTB細胞功能受損100%100%2型糖尿病的病理生理學糖尿病的患者被診斷時已損失

~50%的B細胞功能B細胞功能受損導致高血糖的發生,也是血糖逐漸升高和病情惡化的主要原因

,而不是胰島素抵抗在被診斷為糖尿病前,患者就已出現B細胞受損和胰島素抵抗肝糖過度生成NGT=normalglucosetolerance,IGT=impairedglucosetolerance,T2D=type2diabetesBellD.TreatEndocrinol2006;5:131-137;ButlerAEetal.Diabetes2003;52:102-110;DelPratoSandMarchettiP.DiabetesTechTherp2004;6:719-731GastaldelliA,etalDiabetologia2004:47:31-39;MitrakouA,etal.NEnglJMed1992;326:22-29;HalterJB,etal.AmJMed1985;79S2B:6-1212現有口服藥物的作用靶點降低血糖雙胍類TZDsTZDs雙胍類腸延緩碳水化合物吸收磺脲類格列奈類胰腺β細胞增加胰島素分泌

肝臟減少肝糖生成α-糖苷酶抑制劑TZD=thiazolidinedionesAdaptedfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.肌肉和脂肪組織增加葡萄糖攝取,增加胰島素敏感性13葡萄糖依賴性

胰島素

從β細胞

(GLP-1和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.高血糖DPP-4抑制劑通過增加腸促胰島激素水平改善血糖胰高糖素從α

細胞(GLP-1)

葡萄糖依賴性腸促胰島激素釋放胰腺α-cellsβ-cells胰島素增加葡萄糖攝取食物攝入消化道↑胰島素

↓胰高糖素

減少肝糖輸出失活的腸促胰島激素血糖改善DPP-4EnzymeDPP-4抑制劑(如西格列汀)XDPP-4=dipeptidylpeptidase4A1C6.5–7.5%Monotherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapyMET+GLP-1orDPP4orTZDSUorGlinideA1C7.5–9.0%DualTherapy

2-3Mos.2-3Mos.TripleTherapyMET+GLP-1orDPP4+TZDGLP-1orDPP4+SUTZDA1C>9.0%NoSymptomsDrugNaiveUnderTreatmentINSULIN±OtherAgent(s)SymptomsINSULIN±OtherAgent(s)INSULIN±OtherAgent(s)

TripleTherapyAGIα-GlucosidaseInhibitorDPP4DPP-4InhibitorGLP-1IncretinMimeticMetMetforminSUSulfonylureaTZDThiazolidinedioneA1CGoal≤6.5%MET+GLP-1orDPP4±SUTZDGLP-1orDPP4±TZDMET+GLP-1orDPP4TZDGlinideorSUTZD+GLP-1orDPP4MET+AGIMETDPP4GLP-1TZDAGIMET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUINSULIN±OtherAgent(s)

美國臨床內分泌醫師協會AACE:推薦DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍EASD/ADA最新發布立場聲明:

推薦DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍多項指南推薦早期積極聯合治療16ADA/EASD,AACE,NICE,CDS&DDGguideline17聯合治療可帶來更多益處聯合治療可以提供更強血糖控制聯合治療可以針對2型糖尿病多個病理環節適宜的聯合治療可以幫助更多患者血糖控制達標,而不增加不良反響AdaptedfromDelPratoIntJClinPract2005;59:1345-1355.

18DPP-4抑制劑和二甲雙胍的聯合治療

機制互補,較少副反響二甲雙胍DPP-4抑制劑通過腸促胰島激素作用增加胰島素分泌

改善胰島素抵抗

通過腸促胰島激素作用抑制胰高糖素分泌

減少肝糖生成

低血糖風險––心衰和水腫風險––體重減輕中性胃腸道反應

–機制副作用

=lowriskornoeffect西格列汀增加β細胞功能增加胰島素合成和分泌西格列汀通過抑制胰高糖素,間接減少肝糖輸出二甲雙胍直接作用于肝臟,顯著減少肝糖輸出糖元異生二甲雙胍增加胰島素敏感性

β-細胞功能異常

胰島素抵抗

肝糖生成增多1.AschnerPetal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.2.AbbasiFetal.DiabetesCare.1998;21:1301–1305.3.KirpichnikovDetal.AnnInternMed.2002;137:25–33.4.ZhouGetal.JClinInvest.2001;108:1167–1174.5.Dataonfile,MSD捷諾達〔西格列汀+二甲雙胍〕

針對糖尿病發病的三個核心因素,強效降糖20比照單藥治療,捷諾達〔西格列汀+二甲雙胍〕

可使活性GLP-1水平升高更多撫慰劑二甲雙胍1000mg西格列汀100mg西格列汀100mg+二甲雙胍1000mg01020304050–2–101234時間(餐前/餐后)小時總GLP-1水平(pM)PredoseMealMigoyaEM,etal.ClinPharmacolTher.2010;88:801-808.01020304050–2–101234時間(餐前/餐后)小時活性GLP-1水平(pM)PredoseMeal21西格列汀與二甲雙胍聯合治療的合理性兩藥聯合比單藥治療可以更好地控制血糖兩藥聯合作用協同,機制互補二甲雙胍減少肝糖輸出,改善胰島素抵抗西格列汀通過增加GLP-1水平抑制胰高糖素進而減少肝糖輸出西格列汀促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌兩藥聯合不增加體重兩藥聯合低血糖發生風險低AdaptedfromWilliams-Hermanetal,PosterpresentationIDF19thWorldDiabetesCongress,SouthAfrica,2006;NauckMA,etalDiabetesObesMetab2007;9:194–205.22小結多數T2DM患者不能通過單藥治療使血糖得到良好和長久控制胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗和肝糖輸出增加是2型糖尿病核心病理環節西格列汀與二甲雙胍是理想的聯合治療方案23捷諾達〔西格列汀+二甲雙胍〕聯合治療全球與中國臨床試驗24捷諾達〔西格列汀+二甲雙胍〕臨床試驗概覽試驗編號對照藥物樣本量治療時間初始聯合PN036二甲雙胍+安慰劑109124/52/104周PN079二甲雙胍+安慰劑125018/44周PN066吡格列酮+安慰劑52632周添加治療PN020二甲雙胍+安慰劑70124/104周PN024二甲雙胍+格列吡嗪117252/104周PN053二甲雙胍+安慰劑19018/30周PN801二甲雙胍+安慰劑18618周PN803二甲雙胍+格列美脲103530周PN074(中國)二甲雙胍+安慰劑39524周25捷諾達初始治療

〔079研究〕第1天隨機分組第44周篩選期PhaseAPhaseB篩選第1周18周a二甲雙胍4周內由500mgbid滴定至1000mgbid.不能耐受最大劑量患者允許將劑量下調至西格列汀/二甲雙胍FDC50/500mgbid或二甲雙胍500mgbid.

R26周第18周T2DM,年齡

18–78歲,

停用AHA

≥4月,HbA1c≥7.5%西格列汀

50mgbid+二甲雙胍

1000bida(n=626)二甲雙胍1000mgbida(n=624)C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65226捷諾達降HbA1c可以到達最大3.6%

〔079研究〕西格列汀/二甲雙胍FDC二甲雙胍HbA1c較基線改變值〔%〕*與二甲雙胍組相比,P<0.001C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65227捷諾達血糖控制顯著優于吡格列酮

〔066研究〕-1.86%-1.39%0-1-2基線

8.9%8.9%HbA1c較基線改變值(%)西格列汀/二甲雙胍吡格列酮差異=-0.47%(-0.66,-0.28)P<0.01Sitagliptin/metforminFDC(4周內從50/500mgbid滴定至50/1000mgbid),吡格列酮45mgqd.在第1周,sitagliptin/metforminFDC(50/500mgbid)使FPG下降-40.5mg/dl,吡格列酮組下降-13.0mg/dl。治療32周WainsteinJ,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011Nov7.doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01530.x.n=261n=265FDC:復方固定制劑2806121824303846546270789110466.577.588.59Sita=sitagliptin;Met=metformin捷諾達2年持久穩定控制血糖

〔036研究〕Time(weeks)24-WeekPhaseContinuationPhaseExtensionPhaseHbA1c(LSmeanchange%)Sita100mgq.d.(n=22)Met500mgb.i.d.(n=26)Met1000mgb.i.d.(n=53)Sita50mgb.i.d.+Met500mgb.i.d.(n=64)Sita50mgb.i.d.+Met1000mgb.i.d.(n=77)29捷諾達可使更多患者血糖控制達標〔104周〕

〔036研究〕SITA=sitagliptin;MET=metformin010203040506070ProportionofpatientswithanA1C<7%(%)32%28%45%45%60%SITA100mgQD(n/N=16/50)MET500mgBID(n/N=18/64)MET1000mgBID(n/N=39/87)SITA50mg+MET500mgBID(n/N=43/96)SITA50mg+MET1000mgBID(n/N=63/105)30在二甲雙胍單藥治療后,捷諾達繼續下降HbA1c1.8%

〔053研究〕HbA1c(n=92)(n=95)與撫慰劑差異1.0%P<0.001LSmeanchange;FullAnalysisSetPopulation061218

8.08.48.89.2HbA1c(%)

Sitagliptin100mgPlacebo?TrademarkofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA經過生活方式干預、二甲雙胍劑量向上滴定〔≥1500mg/d〕、撫慰劑導入2周,共有190例受試者按隨機分組〔平均HbA1c為9.2%,糖尿病平均病程7.9年〕接受撫慰劑或西格列汀100mgqd治療18周與二甲雙胍相比,捷諾達血糖達標率>2倍

〔020研究〕3132符合方案人群第52周時較基線的改變兩治療組均為–0.67%到達非劣效于磺脲類的主要假設磺脲類a+二甲雙胍(n=411)西格列汀b+二甲雙胍(n=382)HbA1c,%±SE周6.26.46.66.87.07.27.47.67.806121824303846528.08.2a格列吡嗪緩釋片≤20mg/天;

b西格列汀100mg/天聯合二甲雙胍(≥1500mg/天).

LSM=最小二乘均值.SE=標準誤.改編自NauckMA,.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205捷諾達與格列吡嗪聯合二甲雙胍療效相當〔024研究〕捷諾維

+二甲雙胍(捷諾達

):10人6.3人達標(HbA1c<7.0%)1.2009-2011年全國糖尿病血糖控制狀況調查。2.024Study.IntJClinPract,April2010,64,5,562–5762009-2011年全國糖尿病血糖控制狀況調查:中國近65%的2型糖尿病患者HbA1c≥7.0%10人中僅3.5人達標(HbA1c<7.0%)2年末的達標率。而格列吡嗪+二甲雙胍為59%捷諾達卓越的降糖療效,更易達標(HbA1c達標率63%)

〔024研究〕捷諾達可以使更多患者到達復合終點〔52周〕

〔024研究,與格列吡嗪聯合二甲雙胍相比〕34N=388N=415實現A1c下降0.5%以上,體重無增加,無低血糖的患者比例LS=leastsquares;SE=standarderror.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.WeekLSMean(±SE)HbA1c,%6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430

(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)西格列汀

100mg+二甲雙胍

(n=443)格列美脲a+二甲雙胍

(n=436)–0.47–0.54捷諾達與格列美脲聯合二甲雙胍降低HbA1c相當〔803研究〕在二甲雙胍單藥治療不能充分控制血糖的

2型糖尿病患者中加用西格列汀的

平安性和有效性研究074研究〔中國〕37研究設計撫慰劑雙盲治療階段單盲撫慰劑8周二甲雙胍劑量穩定階段接受二甲雙胍單藥治療<10周和/或A1C≥7.5%且≤11.0%接受基于二甲雙胍的二聯治療〔TZD除外〕并且A1C≥7.0%且≤9.0%接受二甲雙胍1000mg/天或1700mg/天治療≥10周并且A1C≥7.5%且≤11.0%S停用AHAA1C≥7.5%且≤11.0%FFSG≥130mg/dl且≤260mg/dl進入聯合治療V2/V3進行性血糖補救治療標準第1天后到第6周結束,FPG>270mg/dL第6周后到第12周結束,FPG>240mg/dL第12周后FPG>200mg/dL西格列汀100mg每日一次二甲雙胍劑量保持穩定〔500mg每日兩次或850mg每日兩次〕二甲雙胍滴定篩選二甲雙胍劑量增加階段訪視1訪視2訪視3第-2周訪視4第1天訪視5第6周訪視6第12周訪視7第18周訪視8第24周R方案PN074〔10/09/08〕38患者基線特征所有隨機化人群西格列汀

N=197安慰劑

N=198年齡(years)54.1±9.055.1±9.8BMI(kg/m2)25.3±3.125.3±3.6HbA1c(%)8.5±0.98.5±0.9

8%72(36.5)72(36.4)>8%and≤9%76(38.6)69(34.8)>9%and≤10%33(16.8)43(21.7)>10%16(8.1)14(7.1)≤median(8.4%)112(56.9)103(52.0)>median(8.4%)85(43.1)95(48.0)FPG(mg/dL)173.4±39.3173.9±40.02-hourPMG(mg/dL)258.0±58.0258.7±63.2T2DM病程(年)6.4±4.47.3±4.6CSRPN074〔03/28/11〕39在二甲雙胍治療后,捷諾達顯著降低HbA1c0.9%第24周時的FAS人群/LOCFA1C〔%〕

較基線的改變

〔LS,95%CI〕

=-0.88%;p<0.001CSRPN074〔03/28/11〕40亞組分析:二甲雙胍1700mg/天患者HbA1c水平A1C〔%〕〔最小均方平均值±SE〕FAS人群/LOCF061218247.27.47.67.88.08.28.48.6西格列汀安慰劑周

=-0.94%

p<0.001CSRPN074〔03/28/11〕41亞組分析:二甲雙胍1000mg/天患者HbA1c水平A1C〔%〕〔最小均方平均值±SE〕FAS人群/LOCF061218247.27.47.67.88.08.28.48.6西格列汀安慰劑周

=-0.83%

p<0.001CSRPN074〔03/28/11〕42二甲雙胍治療后,捷諾達繼續降低HbA1c1.06%

〔基線水平>8.4%組〕第24周時的FAS人群/LOCFA1c〔%〕較基線的改變〔LS,95%CI〕〔95%CI〕CSRPN074〔03/28/11〕43二甲雙胍治療后,捷諾達顯著降低FPG、PMG水平第24周時的FAS人群/LOCF

=-33.3mg/dL;p<0.001西格列汀安慰劑

=-20.9mg/dL;p<0.001FPG〔mg/dL〕PMG〔mg/dL〕N=163N=173N=195N=191CSRPN074〔03/28/11〕44捷諾達與單藥治療不良事件發生相似不包括接受血糖補救治療后的數據〔APaT〕西格列汀

N=197n(%)安慰劑

N=198n(%)差異(95%CI)出現≥1種AE56(28.4)60(30.3)-2.0(-10.9,7.0)出現藥物相關AE12(6.1)8(4.0)2.1(-2.4,6.8)出現嚴重AE7(3.6)5(2.5)1.0(-2.7,5.0)出現嚴重藥物相關AE0(0.0)1(0.5)死亡0(0.0)0(0.0)因AE終止8(4.1)4(2.0)2.0(-1.5,6.0)因藥物相關AE終止3(1.5)1(0.5)因嚴重AE終止6(3.0)1(0.5)2.5(-0.1,6.0)因嚴重藥物相關AE終止0(0.0)0(0.0)CSRPN074〔03/28/11〕45捷諾達不增加低血糖和GI不良反響西格列汀

100mg

N=197安慰劑

N=198與安慰劑的差異百分數p-值n(%)n(%)低血糖1(0.5)3(1.5)-1.1(-4.0,1.4)0.295所有胃腸道AE8(4.1)5(2.5)腹痛3(1.5)0(0.0)1.5(-0.4,4.4)0.084腹瀉4(2.0)1(0.5)1.5(-1.0,4.6)0.179惡心0(0.0)0(0.0)嘔吐1(0.5)0(0.0)0.5(-1.4,2.8)0.327不包括接受血糖補救治療之后的數據〔APaT/DAO〕腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適和胃痛低血糖可能無病癥也可能有病癥CSRPN074〔03/28/11〕46捷諾達:良好控制體重試驗編號組別樣本量體重變化(kg)PN02024wkssita464-0.70plb237-0.60PN05318/30wkssita96NA/-0.60plb94NA/-0.50PN80118wkssita94-0.40plb92-0.80PN02452-104wkssita588-1.50glip584+1.10sita248-1.60glip256+0.70CharbonnelB,etal.DiabetesCare.2006;29-2638-43.RazI,etal.CurrMedResOpin.2008;24:537-50.ScottR,etal.DiabetesObesMetab.2008;10:959-69.NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.2007;9:194-205.SeckT,etal.ClinPract.2010;64:562-76.治療2年,捷諾達可以降低體重、減少低血糖發生〔024研究,相比格列吡嗪聯合二甲雙胍〕體重變化(kg)2年內低血糖發生的累計次數*(95%CI)LSMeansChangeinBodyWeight(kg)

inBetweenTreatmentGroupsSitagli

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