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文檔簡介
藥物制劑新技術廣州中醫藥大學中藥藥劑教研室1醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術【學習目的與要求】1.掌握單凝聚法、復凝聚法的微型包囊技術:固體分散技術;脂質體制備技術;2.熟悉緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑的含義、作用特點、基本制法3.了解其他新技術(磁性制劑、前體制劑)應用價值;
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術第一節概述
常釋系統:偏重制劑工藝、表觀質量、理化性質
長效與靶向系統:偏重劑型因素與體內動態研究的精密化給藥系統,關注劑型中的藥物在體內的:定向、定量、恒速、控速,高效、速效、長效。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術長效系統:緩釋系統:用藥劑學手段使藥物在體內緩慢非恒速一級釋放;控釋系統:具緩釋系統特點,更精密化的緩慢恒速釋藥過程靶向系統:根據生理特征設計:定向性,藥物在病灶部位定向釋放發揮最佳藥效。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術四種給藥體系長期共存依據藥物性質和需要制備各種劑型藥劑學手段:物理、化學、機械等方法、醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術藥物新技術Β-環糊精包合技術微型包囊技術固體分散技術—速效制劑長效制劑靶向給藥系統醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術第二節環糊精包合技術一、Β-環糊精性質:二、Β-CD包合的作用三、Β-CD包合物的制備四、Β-CD包合物的質量評定醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
一、結構特點與性質:主分子:
環狀中空圓筒形的立體結構,空腔(0.6-1nm)
客分子:
容納疏水性藥物或基團兩端開口處親水性:又能以分子形式溶解在水中。
分子膠囊:
一個環糊精分子類似一個藥用空膠囊醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術環糊精種類:β-CD、α–CD、γ-CD應用:β-CD在大量生產和包含能力上較α–CD、γ-CD要優越得多。價格也較低,但后兩者在水中的溶解度要比β–CD優,價格也較貴。因此,如果是研究增加難溶性藥物溶解度方面則以α-CD為優;如果是研究環糊精包合物方面,仍以β–CD應用最多。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術二、Β-CD包合的作用1.增加穩定性;2.增加溶解度3.液體藥物粉末化4.掩蓋不良氣味5.調節釋藥速率6.提高生物利用度
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三、Β-CD的制備(一)飽和水溶液法:方法步驟:1。Β-CD
+水飽和溶液;可溶性藥物難溶性液體難溶性藥物+有機溶劑溶解醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2。Β-CD含藥溶液攪拌30分種以上,得到Β-CD包合物;3。固體包合物—濾取—水洗—干燥4。液體包合物—濃縮——固體—干燥舉例:冰片-Β-CD包合物:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、研磨法Β-CD+水(1:2-5)—研勻+藥物—研磨成糊狀—低溫干燥—有機溶劑洗凈—干燥。(三)、冷凍干燥法醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術四、Β-CD包合物質量評定包合物的溶解性能、包合率、收得率驗證檢查:1。X射線衍射法:以包合物X衍射新物相峰對照空白Β-CD衍射峰的不同及峰的相對強度;2。熱分析法:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3。薄層色譜法4。顯微法5。熒光光譜法6。紫外分光光度法醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術第三節微型包囊技術一、含義特點應用二、囊心物與囊材三、制備方法及制備原理四、質量評定醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一.含義特點應用:(1)微型膠囊、微囊、微囊劑:用囊材(高分子材料)將囊心物(藥物微粉、微滴)包裹而成藥庫型微小膠囊。(2)微囊化:制備微囊的過程(3)包囊術:制備微囊的技術
(4)微囊的粒徑:1-5000μm,通常:5-200μm醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
2.微囊的形狀:粒狀或圓形
3.微囊的特點
(1)具有透膜和半透膜性質:
囊心物質可借壓力、PH值、酶、溫度、提取方法等完全釋放;
小分子透過、大分子不透過,用于酶制劑的特殊用途(防止酶制劑在胃中失活及抗原抗體反應),
(2)使藥物長效化;醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(3)掩蓋不良嗅味;(4)
降低胃腸道的副作用(5)
可作為中間原料制成多種劑型,
(6)改善藥物的可壓性和流動性(7)
使液體藥物變固態,(8)
提高藥物的穩定性(如易氧化藥物包囊后與外界環境隔絕)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3。
存在問題(1)平均粒徑分布的精密控制(2)
囊壁的柔軟性(3)
囊壁表面電位的控制(4)
靶點的釋藥速率控制(5)
使抗原性減至最小而組織相溶性增至最大;(6)制備較復雜,缺乏適合所有藥物的包囊法醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術二、囊心物與囊材(一)、囊心物(芯料、核料、內相)組成:
主藥:固體、液體、油狀
附加劑(穩定劑、稀釋劑、控釋的阻滯劑、加速劑等)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、囊材(包料、衣膜、壁殼、外相)組成:天然膠高分子材料半合成高分子合成材料
增塑劑
合成高分子材料
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1.天然膠類囊材:特點:
水溶性、成膜性好、穩定;(1)
明膠:水中溶解成膠體溶液,帶兩性電荷,等電點以上荷負電、等電點以下荷正電。可降解,無抗原性;
必須以水為介質進行包囊;
無法用于遇水易分解的或水溶性藥物;用量:3—10%醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(2)
阿拉伯膠:水中膨脹膠溶由糖苷酸及阿拉伯酸的Ca、K、Mg鹽組成,均溶于水,油水界面羧基電離而帶負電荷;與明膠等量配合使用:與白蛋白配合作復合囊材,濃度:3—10%含過氧化酶,故80Co加熱30分種再包微囊醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(3)
海藻酸鹽:褐藻中稀堿提取的多糖。利用其Ca鹽不溶于水,可用CaCl2
固化成囊滅菌易引起斷鍵,而使粘度降低帶負電荷可與明膠配比醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.
半合成高分子材料:特點:粘度大,成鹽后溶解度增加,易水解、故要新鮮配制、不宜高溫
(1)
CMC-Na:水溶性,帶負電荷;與明膠配合作復合囊材:用量:CMC-Na(1%-0.5%)-明膠(3%)以2:1體積混合成復合囊材
與AI2(SO4)2凝聚成CMCAI成囊材醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(2)
MC水溶性,粘性強,與明膠PVP等配合作復合囊材常用濃度:1%--3%(3)CAP:可溶于PH6以上的水溶液與明膠可作復合囊材,其濃度(3%);
利用堿性溶液中溶解、在強酸中不溶的特性進行包囊、固化醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(4)EC:水不溶性,溶于乙醇,帶負電荷,常與明膠配合包囊遇強酸易水解,故對強酸性藥物不宜醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3.全合成高分子材料:特點:成膜性及化學穩定性好
(1)PVP,PEG、PVA、聚酰胺等.(2)可生物降解的合成聚合物:穩定、成球性好、可注射聚乳酸(PLA)、聚碳酯、PLA-PEG嵌斷共聚物等,醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術4。囊材增塑劑:使囊膜有彈性
PG甘油
常用量:明膠體積的10—20%鄰苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三、制法(一).物理化學法水相分離凝聚法單凝聚法
復凝聚法
溶劑—非溶劑法
(有機相分離)
復乳包囊法(液中干燥法)
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二).化學法
界面縮聚法
輻射法
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(三).物理法噴霧法噴霧干燥法噴霧凍結法滴入凍結法流化床包衣或空氣懸浮法多孔離心法靜電沉積法鍋包衣法醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一、物理化學法
1.相分離—凝聚法(1)單凝聚法
方法與原理:系將藥物分散于囊材水溶液中,以強電解質或強親水性非電解質為凝聚劑,凝聚劑與囊材膠粒上的水合膜中的水結合,使體系中囊材的溶解度降低而產生相分離,使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊,然后利用囊材的某些理化性質使微囊固化,最終成為不可逆微囊。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
1.
囊材:明膠、CAP等
2.介質是水(去離子水);
3.適用:水不溶性固體或液體藥物工藝流程
1.以明膠為囊材:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術藥物(囊心物)
混懸液或乳濁液
10%AC溶液
50℃攪拌(調節PH3.5-3.8)滴加60%Na2SO415℃稀釋液水洗囊為成囊體系的3倍)
分散乳化3%—5%明膠水溶液(囊材)凝聚囊沉降囊(可逆)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
15℃以下37%甲醛溶液
(20%NaOH調PH8-9)胺縮醛反應(明膠與甲醛交聯固化)
固化囊(不可逆囊)過濾、水洗至無甲醛味
微囊
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術以CAP為囊材油性藥物10gCAP40g60℃水1600ml
液體石蠟100mlCAP混懸液
10%NaOH調
PH9.7CAP溶解液乳化液乳化醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術乳化液60℃20%NaSO4液450ml
滴加、不斷攪拌凝聚囊冷卻至10℃后放置30分鐘沉降囊加入冰醋酸10ml、濾過固化囊水洗、空氣中干燥微囊
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
(2)復凝聚法
方法與原理:系利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材,將囊心物分散在囊材的水溶液中,在一定條件下,相反電荷的高分子材料互相交聯后,溶解度降低,自溶液中凝聚析出成囊。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術機理:
(包封)
(明膠)(負電荷高分子材料)(有機酸胺鹽復合物(交聯物橋)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1.囊材:明膠—阿拉伯膠復合囊材為例:明膠帶有-NH3+,-COO-只需PH值變化可達到目的阿拉伯膠水溶液分子鍵中僅具-COO-
與阿拉伯膠形成不溶性鹽復合物。明膠帶有-NH3+、-COO-又可與甲醛交聯而固化2.
復凝聚法工藝流程:
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術藥物2.5-5%明膠液
2.5-5%阿拉伯膠液(混合)
分散乳化混懸液或乳劑(O/W)50-55OC5%Ac溶液調節pH4-4.5[明膠等電點以下]
凝聚囊
30-40OC水稀釋、用量為成囊體系1-3倍沉降囊醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術10OC以下37%甲醛液(固化劑)
20%NaOH液(調節固化所需pH8-9)固化囊水洗至無甲醛微囊
制劑醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3、影響成囊的主要因素:單凝聚法成囊體系中介質水、明膠、硫酸鈉三者產生凝聚的組成范圍三元相圖。復凝聚法中的介質水、明膠、阿拉伯膠三者組成與產生凝聚現象的關系—三元相圖醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術明膠、水和硫酸鈉單凝聚三元相圖醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術明膠、阿拉伯膠在PH4.5用水稀釋的復凝聚三元相圖醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(1)PH值:
主要因素,控制成囊pH、固化pH值
pH3.5以上形成的囊粒小
pH3,5以上形成的囊粒大(2)濃度:
濃度升高,促進膠凝;濃度降低致一定程度時不能膠凝正、負電荷囊材濃度均應在5%或3%以下(3)水稀釋:凝聚后需用成囊體系的1-3倍量進入復凝聚區醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(4).溫度控制:溫度升高不利膠凝;
溫度越低越易膠凝
凝聚溫度:50-55℃
固化的溫度:5℃以下(5).電解質:凝聚劑
強親水性電解質:陰離子起主要作用,膠凝作用強弱次序:SO4=>C6H5O73->C4H4O62->C2H3O2->Cl-
陽離子:Na>K>Rb>NH4>Li
強親水性非電解質:乙醇、丙酮醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(6)其它影響因素:囊心物與囊材應有適當比例;藥物太少形成空囊,囊中無物;速度:控制PH調節時的加酸速度,使兩者緩慢發生凝聚而成膜均勻;攪拌:不斷攪拌下加入阿拉伯膠使酸均勻分散.醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.溶劑-非溶劑法囊心物相:水溶性、親水性的固體或液體藥物;必須不溶于溶劑相和非溶劑相囊材相(溶劑相、內相):聚合物溶液+藥物混懸于囊材中、在非溶劑相中不溶;非溶劑相:對聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術∴溶劑-非溶劑法:在某種聚合物的溶液中,加入一種對該聚合物不可溶的液體(非溶劑),引起相分離而將囊心物包成微囊。常加包囊促進劑聚烯烴類促進相分離、防粘醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術舉例:維生素C微囊:1.處方(1)處方(2)維生素C粉QS維生素C粉ECQSEC環己烷QS正己烷聚烯烴類QS二甲苯乙醇液2.制法:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1.EC
80℃的環己烷(囊材溶劑)維生素C聚合物溶液攪拌攪拌下降至室溫EC液滴析出VC微囊聚烯烴類醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.
EC二甲苯乙醇混合溶劑VC聚合物溶液正己烷滴入聚合物析出VC沉淀固化過濾干燥醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3.復乳包囊法阿拉伯膠水溶液WEC乙酸乙酯有機相O增塑劑W/OW/O/W醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術阿拉伯膠水溶液EC有機溶劑相+增塑劑乳化(W/O)水相復乳W/O/W型減壓除溶劑干燥粉末微囊醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術二、化學法:系指在液相中起化學反應成囊。界面縮聚法:
機理:分散相(水相)與連續相(有機相)的界面發生單體的縮聚反應而成囊.制備方法:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
水相水1.6-己二胺、堿有機相對苯二甲酰氯環己烷縮聚反應聚酰胺縮聚物(囊材)球狀膜殼形微囊堿性(藥物)(介質、連續相)活性劑醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.輻射化學法:囊材(PVA或明膠)呈乳化狀態,伽馬射線照射囊材使發生交聯,經處理得到PVA或明膠的球狀實體微囊,將微囊浸泡于水溶性固體藥物的水溶液,再干燥,得到含藥微囊。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術物理機械法藥物在氣相中微囊化表.微行包囊方法和他們的適用性及微囊粒子大小方法適用的囊心物粒子大小um鍋包固體藥物600-5000空氣懸浮固體藥物35-5000噴霧干燥固體藥物5-600和凍凝液體藥物醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術舉例:
大蒜油微囊
【處方】大蒜油1.0g阿拉伯膠粉0.5g3%阿拉伯膠液4ml
明膠液40ml5%氫氧化鈉液適量
10%醋酸溶液適量,
37%甲醛1ml淀粉適量醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
大蒜油明膠阿拉伯膠粉水1ml乳化初乳阿拉伯膠液乳劑45℃明膠液45℃AC調節PH4.1-4.3包囊凝聚囊攪拌,冷卻沉降囊稀釋固化固化劑,調節PH7.0-7.5分散干燥大蒜油微囊醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三、微型膠囊在藥劑中的應用1.可制成多種劑型2.使藥物長效化3.利用囊材可具靶向性4.提高藥物穩定性5.液態藥物制成固態6.掩蓋藥物氣味7.對酶制劑的特殊用途醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術四、微型膠囊的質量評定1.囊形與大小2.微囊中藥物的溶出度測定3.微囊中主藥的含量測定醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術制法小結:1.物理化學法(1)水相分離—凝聚法:單凝聚法:明膠-
復凝聚法:明膠-電介質SO4
2-
適用:不溶于水的固體、液體藥物阿拉伯桃膠CAP海藻酸鹽-COO-醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(2)溶劑—非溶劑法(有機相分離法)囊心溶解分散在有機溶劑(二甲苯)中滴于不溶性溶劑(正己烷—非溶劑)適用:水溶性固體、液體藥物(3)復乳包囊法(液中干燥法):囊心+至有機溶劑乳化W/o,+至水中成W/O/W醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術第三節固體分散技術1.
對于難溶性藥物的速效重要的性質:溶解度、溶出速率、晶型2.對于速效液體藥物速效重要的性質:溶解度、穩定性醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一.固體分散體制備原理原理:根據Whitney方程:溶出速度隨分散度的增加而提高。固體分散體:使藥物粒子形成分子、膠體、或超細狀態的高分散體,改善難溶性藥物溶解性能,提高難溶性藥物的溶解度醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(一)固體分散體的類型
按藥物在載體中的分散狀態分:
1.低共熔體:藥物以細微晶狀態與載體共熔,再迅速冷卻固化呈高度分散的固體分散體。2.固態溶液(固溶體)藥物以分子狀態溶解于固體載體中形成均相體系。3.共沉淀物(玻璃態固熔體)藥物以分子狀態分散于無定形載體中,不具有明顯的熔點而具有玻璃樣性質。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)
固體分散體的制備方法1.熔融法:低共熔體載體:PEG等適用藥物:對熱穩定的藥物制法:關鍵:藥物與載體熔點相近冷卻迅速固化時間長些藥物載體熔融混勻低共熔體急劇冷卻固化醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.溶劑法—共沉淀物載體:PVP適用藥物:對熱不穩定、揮發性制法:關鍵:分散體中有機溶劑要揮干否則易引起重結晶藥物載體溶解有機溶劑蒸干溶劑共沉淀物醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3.溶劑—熔融法適用藥物:劑量小、液體、有機溶劑溶解度大的藥物載體:PEG6000制法:藥物有機溶劑溶解5-10份藥物溶劑載體熔融物熔融100份載體迅速冷卻固化醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術存在的問題1。久貯分散體藥物自發聚集成晶核、亞穩定晶型穩定型晶型醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術第四節靶向給藥體系靶向給藥系統(TargetedDrugsSystemTDS)是以生物藥劑學理論設計的精密化給藥體系,即根據人體部位特殊生理結構和功能,運用能聚集于病灶部位(靶組織)的載體將藥物結合制成藥物+載體的新型藥物,又稱藥物載體系統(drugcarriersystem)。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一、含義:運用載體將藥物有目的的濃集于某特定的組織或部位的給藥系統。二、特點:1。病灶部位濃度高、正常細胞內濃度較低,提高療效降低毒性。
2。在病灶部位維持時間長醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三、靶向制劑分類:按制備方法不同可分為:(一)、主動靶向:“導彈”藥物,其特點是藥物加載“歸巢”裝置(homingdevices)包括抗原抗體結合、體外操縱、向淋巴性靶向三種形式。常用的特異性載體有抗體、激素、糖殘基、受體配體、磁性材料、基因、紅細胞等,醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、被動靶向:
藥物被無特異性載體載入進入血液后不能直接釋放入全身循環,而是迅速被體內網狀內皮系統(RES)的肝細胞(Kupffe細胞),脾的單核吞噬細胞系統(mononuclearphagocytesystem,MPS)作為外源性異物吞噬、降解。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術被動靶向的靶:是體內溶酶體系統,易集中于RES豐富的肝、脾部位,其次是肺和淋巴結,而較少進入骨胳、心肌和神經組織
。
被動靶向變主動靶向:在無特異性載體上再加載特異載體,還可延長藥物的半衰期起到延效作用醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術按制備劑型分類:脂質體磁性制劑毫微型膠囊靶向給藥乳劑醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一、脂質體(Liposome)含義:藥物包封于類脂質雙分子層的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑。脂質體結構:類脂質雙分子層的生物膜結構醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術特點:
1。靶向性、淋巴定向:被動靶向:細胞內酶分解脂質體膜,藥物釋放到達靶部位。2。細胞的親和性與組織相容性3。長效作用4。高效低毒醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
(一)、脂質體結構分類:
1.單室脂質體:球徑約≤25nm,水溶性藥物被一層類脂質雙分子所包封;脂溶性藥物分散于雙分子層中.2.多室脂質體:多層的類脂雙分子層被水溶性藥物水膜隔開的聚合體,脂溶性藥物分散于多層雙分子層中.3.大多孔脂質體:單層,包封藥量大醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、脂質體結構原理:1.是人工細胞膜2.是類脂質(卵磷酯、膽固醇)混合物分子相互間隔、定向排列的雙分子層組成的膜材。
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(三)、
脂質體的作用特點1.到達靶部位的定向性2.與細胞膜的親合性3.長效4.
低毒5.可隨治療要求改變表面性質6.可改變動力學性質醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(四)、脂質體的制法
1.薄膜分散法—制成單室或多室2.注入法—大多孔脂質體3.超聲波分散法—單室脂質體4.冷凍干燥法—不耐高溫的藥物醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1.薄膜分散法(1)脂溶性藥物:類脂+脂溶性藥物+有機溶劑溶解置玻璃瓶中旋轉蒸發成膜,加緩沖液溶解,即得;(2)水溶性藥物:類脂+有機溶劑溶解玻璃瓶中旋轉蒸發成膜;水溶性藥物+緩沖液溶解后再加入玻璃瓶中,即得。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.注入法磷脂+脂溶性藥物有機溶劑溶解注入50-60Co的磷酸鹽緩沖液中,攪拌除去有機溶劑大多孔脂質體高壓均質單室脂質體。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3.超聲波分散法(1)水溶性藥物+磷酸鹽緩沖液;(2)脂溶性藥物+脂質+有機溶劑(3)混合(1)和(2);(4)攪拌蒸發除去有機溶劑;(5)超聲波超聲處理,得到單室脂質體醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術4.冷凍干燥法(1)按超聲法制備好脂質體,(2)加凍結保護劑(3)冷凍干燥(控制溫度、真空度)(4)干燥脂質體,用前用水型介質分散即重新形成脂質體。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(五)、脂質體在醫療上的應用1.作為抗癌藥物的載體2.為抗寄生蟲藥物和抗生素的載體3.為酶和激素的載體4.其它應用醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(六)影響脂質體載藥量的因素1。脂質體形成的粒經大小2。類脂質磷脂與膽固醇的比例3。脂質體電荷:造成同電荷相斥可包封更多水溶性藥物4。藥物溶解度醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(七)脂質體的質量評定
1。粒經大小及形態2。包封率3。滲漏率4。主藥含量5。藥物體內分布的測定醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術二、磁性制劑將藥物與磁鐵性載體包于或分散,在機體中利用體外磁場效應引導藥物在體內定向移動和定位聚集的靶向給藥制劑。
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(一)磁性制劑的靶向性原理:利用體外磁場效應引導藥物進入靶組織定位。利用較大磁性微球(幾十~幾百μm)注入血液中引起局部栓塞,藥物在栓塞部位逐漸釋放而獲得定位定向。3.磁性小微球(幾十或幾μm),注入血管后被RES系統吞噬清除,使其在治療淋巴系統白血病及前所述肝癌、腎癌等疾病的治療有顯著定向性。
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)特點:1。降低用藥量,腫瘤患者優勢2。降低肝脾腎等系統損害,集中在腫瘤部位3。提高療效,4。磁性物質可阻擋倫琴射線,可加載放射性物質進行照射而用于局部造影,5。阻塞腫瘤血管,使腫瘤壞死。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、磁性制劑的組成磁性微粒:磁流體:Fe3O4—載體,定期排出,
骨架材料:明膠、白蛋白、葡聚糖、
聚苯乙烯、硅酮、聚丙烯酸
藥物:多抗癌藥物,應具有一定水溶性,不與骨架材料和磁流體起反應。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(三)制法1。磁性微球制法:(1)加熱固化法:白蛋白+Fe3O4
+藥物+水+棉子油超聲制成混懸液、均化液再滴加至棉籽油中,攪拌,分離即得。(2)交聯劑固化法(1)項下超聲均化液混懸于乙醚中,加交聯劑2,3-丁二酮、或甲醛乙醚溶液醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術新進展:Treleaven將單克隆抗體與磁性聚苯乙烯微球結合,單克隆抗體特異性與癌細胞結合而載入了磁性微球,使癌細胞也具有了磁性,起到導向作用。還有以脂質為骨架材料制備磁性脂質微球及以天然紅細胞作磁性載體材料等。目前磁性材料主要用于抗癌藥物載體。我國已列入科研計劃項目的有甲氨蝶啶、阿霉素、順鉑、5—Fu等磁性微球、磁性毫微球等。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
2。磁性微囊:囊膜吸附法內包囊法3。磁性片劑:藥物與磁性物及附加劑糊和制片、包控釋衣即得4。磁性膠囊:將磁性物質裝于:膠囊內或摻入囊殼中或用磁鐵制備膠囊。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術存在問題:在生理方面,較大微球在局部引起栓塞,較小微球都將在到達靶組織之前被清除。另一問題是,磁性微球制備要求技術高,涉及技術面廣醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三、毫微囊(Nanocapules,
NC)(一)、特點:1.是一種骨架型結構的nm級膠粒:2.穩定性好;是固態膠體分散系統3.肝靶向:NC大多注射用,進入血液后立即被RES吞噬,亦易被癌細胞攝取,可使給藥量80%濃集于肝臟,并可進入肝細胞,因而NC具有良好的肝靶向。4.載體是毫微囊醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
(二)、毫微囊囊材:注射用白蛋白、明膠、人血清蛋白、牛血清蛋白、纖維素類,還可靜脈注射、
(三)、制法:似微囊的單凝聚法。流程:明膠包囊液配制,加非離子表面活性劑、加藥、磁力攪拌,加沉淀劑凝聚、加溶劑化劑(乙醇、異丙醇等)再分散、加固化劑固化,加亞硫酸鈉防止凝聚、透析除去無機鹽,干冰浴中冷凍、冷凍干燥、純化。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術研究進展:通過NC的表面修飾使NC形成主動靶向而改變其體內分布和清除率,延長半衰期:1.抗體共軛物:將抗人外周血T淋巴細胞的單抗以共價鍵形式連接到聚甲基丙烯酸,用特異性NC膜表面電荷吸附和借共價鍵聯接方式聯接特異性抗體形成藥物—毫微粒上(或非抗體包衣),醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.磁導向:即制成磁性NC(同以上介紹的磁性微球制劑)。3.非離子表面活性劑包衣NC:對不能生物降解的毫微粒進行包衣可以顯著降低在RES的被動攝取。此方面研究正在進行中。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術4.利用pH值敏感的聚合物制成NC:CAP在酸性條件下借乳化蒸發法或用鹽析法制備的NC能集中于眼組織,為眼用藥物運輸系統。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術5.利用載體材料的改變從制劑角度設計:NC的包封材料已發展了高分子聚合材料:氰基丙烯酸烷烴酯(alkylcyanoa-crylate,ACA)及其衍生物,是1986年由AlkhquriFallquh等人創造的。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術該類化合物聚合過程簡單,能在體內降解,生物相容性好,具有高度親水性,制得的NC大小較均勻,與血漿的聚結趨勢很小,故可在非RES的其它靶部位應用,是目前研究最多的一種材料。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術基丙烯酸乙酯(ECA)的生物降解速度快,氰基丙烯酸正丁酯(BCA)、氰基丙烯酸異丁酯(IB-CA)等可降低降解速度和毒性。ACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球(PACA)、聚二烴基次甲基丙二酸(PDMM)等材料均是目前研究最多的載體材料。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術羥丙基甲基丙烯酸甲酯(HPMA)這類復合材料制備NC可提高其水溶性而改變NC在體內的分布。研究表明,ACA及其衍生物的生物降解的速度與其側鏈長度成反比。因此調節幾種高分子聚合物側鏈的長度可調節釋藥速率。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術6.提高NC的包封率:也是提高NC靶向性的重要因素。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術NC的制備方法主要類似微囊制備的單凝聚法,其它微囊制備的方法也可用于NC的制備。如乳化聚合法(EmulsionPM)、鹽析固化法(SaltingoutCoagulationMethod)及界面縮聚法等。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術如PACA由乳化—聚合法制得,其制備過程還與介質的pH值等因素有關。羥丙基喜樹堿NC則由單凝聚法制得。去甲斑蟊素毫微型膠囊則采用界面縮聚法制。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術但NC的工藝技術仍處于臨床試驗階段。因為NC大多數供注射用,藥物、載體等各種原料除符合注射劑要求外,NC的粒度聚集、粒度均勻分析、包封率、滅菌、穩定性等問題仍然存在,必須對制備的毫微粒混懸液進行純化,以除去粗粒。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術在毫微粒混懸液制備中還可能帶有如下潛在的毒性物質:有機溶劑、表面活性劑等,在產品中的含量不能超過100PPM,常用的純化方法為凝膠過濾、透析、減壓蒸發及超濾、逆流濾過醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術四、靶向給藥乳劑
1.緩釋原理:復乳可以想象為在原來的一級乳滴表面又加蓋一層或多層膜,并把中層液膜視為一層半透膜,因此復乳對內相中的藥物釋放起到限速作用;2.被動靶向:微粒分散系統,選擇性儲留于淋巴系統,故對淋巴系統腫瘤及炎癥疾病有靶向作用。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3.載體:乳劑,應為納米級;4.載體材料:油相、水相多用磷脂為乳化劑形成的脂質乳劑,還有注射用pluronicF-68等。5.分散相:復乳體系是W/O或O/W的一級乳;6.注意:
外相為油相的乳劑不能用于靜脈注射.醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術五、前體藥物制劑原理:母體藥物改造修飾:把原型藥(母體藥物)與前體基團所形成的衍生物在體內經酶或非酶等生物轉化,釋放原型藥而呈現療效,這種原型藥衍生物稱為該原型藥物的前體藥物。改造目的:改進一些藥物的缺點,達到高效、低毒、靶向性、穩定性、持效性
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術制法:化學法:母體改造、修飾:靶向載體:是導入的基團:制成鹽制成酯制成酰胺醚化
DNA單克隆抗體酶
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術進展:二、藥物-大分子前體藥物制備1.大分子載體:最初以脫氧核糖核酸(DNA)作為腫瘤藥物柔紅霉素、阿霉素的載體使其被白血病細胞的攝取增加、藥物清除慢,由于藥物與組織親和力降低從而減少了心臟毒性。
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.聚合物載體:(1)天然聚合物:葡聚糖:和胰島素、抗生素、抗癌藥物結合作為靶向釋藥系統是極有效的,(2)合成聚合物:
也廣泛用作前體藥物載體,常用的有:
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術聚賴氨酸、聚谷氨酸、聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、HPMA是一種廣泛研究的促溶酶體藥物載體系統材料,該聚合物水溶性、生物相溶性優良,作為抗腫瘤藥物載體在英國正式獲得臨床試驗認可。聚L-賴氨酸(PLL)
PLL荷陽電,易通過胞飲作用被腫瘤細胞攝取。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3。合成生物降解大分子載體:α,β-聚天冬酰氨肼(PAHy)水凝膠、如GiammonaG等將抗癌藥5-Fu包埋于PAHy中、β-聚(N-羥乙基)-DL-天冬酰氨(PHEA)等。如將阿糖胞苷鍵合于PHEA形成復合體前體藥物,具有良好控釋效果醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三.酶系統前體藥物療法(Antitodydirectedenzymeprodrugtherapy,ADEPT):近幾年來,將能夠催化激活前體藥物為高度抗腫瘤活性藥物的酶與藥物制成酶前體藥物,再以單克隆抗體為載體導向腫瘤組織,醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術在腫瘤部位無活性的前體藥物經酶催化激活母體活性藥物分子發揮抗腫瘤作用。這種抗體導向的酶前體藥物稱為ADEPT法,是目前一種新型腫瘤單克隆抗體導向治療技術。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術第六節緩釋與控釋制劑主要內容:一、緩釋控釋系統作用特點二、口服緩釋控釋制劑設計要求三、速效劑量和緩釋控釋劑量比例計算四、體內生物利用度的研究技術五、常用緩釋控釋材料六、制法及實例分析
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術二、熟悉以下概念1.治療指數(therepeuticindex,TI)2.
生物半衰期t1/2(halftime)3.最小有效濃度水平Minimumeffectivelevel(MEL)4.最小毒性濃度水平MinimumToxicLevel(MTL)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術5.Cmax血藥濃度峰6.Cmin血藥濃度峰谷7.Tmax達峰時間8.體內動態:藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一、緩釋系統與控釋系統含義與特點緩釋:指藥物從劑型中釋放的速度被減緩,藥物在體內達到治療濃度峰的時間被推遲。控釋:不僅包括含緩釋作用的概念,還包括藥物從釋藥系統釋放的速率控制在某一定值。兩者區別:主要體現在釋藥特征和體內血藥濃度變動的動力學特征方面。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術釋藥特征
一級釋藥速率釋藥速度受藥物濃度影響有血藥濃度峰谷初始快一級,隨后一級釋藥血藥濃度在一定時間還不能維持在一個恒定的水平上零級或(慢一級)釋藥速度在一定時間內與釋藥量無關基本無峰谷現象初始快一級隨后零級釋藥血藥濃度在一定時間內能持在一個恒定的水平上緩釋系統控釋系統醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統動力學參數吸收程度AUC吸收速率ka釋放速率kr′消除速度K′kr′>>Ka和K
吸收程度AUC吸收速率ka釋放速率kr0
消除速度KKr0=K
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統給藥方案一日一次、數日一次可維持24h或更長的穩態Css,皮下控釋長達數月醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統藥物TI小,1h>t1/2>10h局部刺激性藥物不宜藥效劇烈者慎重考慮胃腸道特定部位主動吸收者不宜TI小、t1/2短局部刺激性藥物、藥效劇烈者、胃腸道特定部位主動吸收者,如控釋技術可靠,可考慮制控釋劑
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統劑量組成速釋部分Df
迅速建立有效血藥水平緩釋部分Ds
速釋部分Di迅速建立有效血藥水平控釋部分Dm
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統口服劑型類型不溶性骨架溶融型骨架親水膠骨架混合型骨架不溶性骨架溶融型骨架親水膠骨架混合型骨架醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統膜控型微孔包衣膜控釋包衣滲透泵膜胃溶性包衣膜腸溶性包衣同緩釋,還有:子宮用藥眼用、皮膚給藥、開孔膜控型醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋系統控釋系統劑型工藝分類緩釋乳劑、微囊、微丸、注射用油溶液、混懸型注射劑、多層緩釋片、磁性緩釋、藥樹脂緩釋、胃內漂浮緩釋、化學方法緩釋同緩釋滲透泵劑型
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術二、口服緩釋控釋制劑的設計要求
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(一)考慮藥物的理化性質藥物的晶型、溶解度、分配系數
藥物密度與體積等在胃腸道中的穩定性(水解、酶代謝等)藥物的pka值與生物膜通透性之間的關系體內吸收與血漿蛋白的結合率等醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)考慮生理因素藥物在體內ADME:胃排空速率、個體差異、晝夜節律、藥物在不同病種人體中的運行狀態等影響;對于吸收易受生理條件影響的藥物、溶解度易受體液pH值影響的藥物和胃腸道吸收不好的藥物難以控制釋藥速率者,設計時應慎重選擇劑型和方法。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(三)考慮藥動學性質
t1/2為3~6h的藥物較為理想;若t1/2>10h,制成長效制劑已無意義。肝臟首過效應大的藥物制成長效制劑時應重視其生物利用度與該藥常釋制劑生物利用度進行對照試驗。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(四)考慮藥理學性質安全性:謹慎考慮藥物的局部刺激性、藥效作用劇烈的藥物及TI小的藥物,一般不宜制成長效劑型.原因是:如果制劑條件控制失敗造成藥物突釋超出治療窗。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(一)、緩釋制劑的設計依據1.依據藥動學原理(ADME)通過工藝減小藥動學參數Krˊ、Ka、k
釋藥室吸收室中央室消除KrˊKaK醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術釋藥速率kr′不同對體內藥時曲線的影響醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術消除速度常數k不同對藥時曲線的影響醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術吸收速率ka不同對藥時曲線的影響醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.依據藥物的劑量D(Dose)(1)劑量對藥—時曲線的影響:
D大,Cmax大,藥效高;
D小,Cmax小,藥效低;醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術劑型中劑量不同對藥時曲線的影響醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(2).不同比例的Ds、
Df
對藥時曲線影響:∵在體內的血藥濃度劑量D0:
D0=Df+Ds∴Df、Ds的不適當比例易造成低Cmin或超出MTL區域。
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術四、長效制劑體內生物利用度的研究技術(FDA)內容:進行單劑量試驗和多劑量穩態試驗,達到穩態后進行血藥濃度波動性研究以及體內外試驗相關性研究;目的:保證緩釋、控釋的特征和生物有效性評估。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(一).單劑量給藥生物利用度試驗:目的:與常釋標準參比制劑比較,提供長效制劑藥物在體內的吸收模型。測定方法可歸納為血藥濃度測定、藥理效應法。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術試驗結果應提供的內容(1)生物利用度(F值):根據待測長效制劑與標準參比制劑的AUC計算F值。(2)受試者經時過程的血藥濃度數據及經計算機擬合的血藥濃度—時間曲線。(3)生物利用度研究參數:吸收量、Cmax、Tmax。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(4)吸收模型:是一室模型還是二室模型(5)盡可能提供其他動力學參數如t1/2、V、Kec(腎消除速率)、MRT(平均體內殘留時間)、MAT(平均吸收時間)、MDT(平均體內釋藥時間)。(6)比較常釋標準參比劑和長效劑的藥—時曲線,判斷緩釋特征。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、多劑量穩態給藥生物利用度試驗目的:1.確定長效制劑達穩態時的EBA、
RBA、2.血藥濃度的波動程度(FluctuationDegree)并提供波動系數F(FluctuationIndex)及維持時間。3.進行波動度(FD)研究,提供穩態藥—時曲線及Cmax和Cmin。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術FD的計算方法:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術FI的計算方法醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(三)、體內外相關性研究藥物的體外溶出特性與體內藥物吸收特性的相關性決定了制劑的有效性。相關性好,說明體外實驗結果對評價藥物在體內行為有重要意義。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術相關性研究常用方法溶出度三維地形圖
Wagner-Neleson法統計矩分析法反卷積分法(deconvolution)線性系統分析法Loo-Riegelman法
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術不同藥廠生產的相同藥物的釋放量、pH、時間三維圖的比較醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術Wagner-Neleson法應用條件:藥物的藥動學符合單室模型基本原理:吸收的藥物量=血漿中藥物量+消除的藥物量使用范圍:大多數緩釋,控釋制劑的藥物輸入函數都可用該法求出醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術三、速效劑量和緩釋控釋劑量比例的計算緩釋制劑的劑量比例計算
控釋制劑的劑量比例計算
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1.速釋部分血藥濃度峰時與ka、k的關系式為:∵Cf=(e-kt-e-kat)(一)緩釋制劑的劑量比例計算
(Df、DS以及Kr′)∴(1)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.緩釋部分血藥濃度峰時與釋藥速率和消除速率Kr′、K的關系:(2)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術設K>>Kr′
∴Kr′
=ke-ktmax(3)
∴
Df=Db-Ds˙
k
r′˙tfmax
(4)
S醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3.如已知某藥理想的血藥濃度Copt,則血藥濃度劑量Db可用下式求出:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術緩釋劑量:速釋劑量:
總給藥劑量:D0=Ds+Df(5)
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術舉例:1。某抗生素一次口服100mg可獲得理想血藥濃度,現欲設計其每12小時給藥1次的緩釋片,試按以上設計方法確定其速釋劑量、緩釋劑量、總劑量、緩釋速率常數、Cp,tp。(已知K=0.1h-1,Ka=3.0h-1,F=1、V=10L)。解:已知:Db=100,tsmax=12h醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2。某抗生素一次口服100mg可獲較理想的血藥濃度,5小時后藥物降至峰值的1/2以下,現欲設計每10小時給藥一次的緩釋片,已知:ka=2.5h,V=10L,F=0.8,按以上條件:1.確定其速釋劑量Df
、緩釋劑量Ds、總劑量Do和緩釋速度常數kr’
;2.計算Cp(Cf)、t1/2
、AUC醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(二)、控釋制劑的劑量比例計算零級一級一級
A:藥物吸收部位B:體內組織或體液E:消除控釋部分Dm體內過程如下:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術控釋給藥劑量的計算步驟計算平均最佳血藥量計算理想血藥水平劑量估算控釋劑量和釋藥速率估算速釋劑量求出總劑量醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術如已知普通制劑每次服用劑量為X0日服τ次,可用下式估算平均穩態血藥濃度和平均血藥量X:
(8)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1。根據預期的血藥濃度計算,假設最佳血藥濃度Copt并希望與該藥穩態血藥濃度Css相等,則有:(6)(7)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術速釋劑量Df:
Df=Ds/KT(9)如果控釋部分釋藥時間為T,則控釋劑量Ds為:(8)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2.速釋與空釋兩部分同時釋藥的設計:如果上述給藥方案是理想的給藥方案,則可認為X是理想的血藥濃度劑量Db,則有:一(10)Db=CoptV/F和Kro=KDb(11)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術理論上,控釋劑量的設計原則是使控釋部分的釋藥速度與體內消除速度相等。消除速度為KX,穩態時為,則有:則:(Dm為控釋部分劑量;T為控釋部分的設計釋藥時間)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術設該藥在體內符合單室模型,則產生理想血藥濃度所需的速釋部分劑量為:為速釋部分達峰峰時:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術當速釋部分與控釋部分同時釋藥時,實際速釋劑量Df為:從而總劑量:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術舉例:已知某要最佳血藥濃度為4mg/L,K=0.2h-1,V=10L,F=1,釋藥時間為10h,是設計零級釋藥的控釋制劑。由(7)Kr0=Copt·V·K/F得:=4×10×0.2/1=8mgh-1由(8)ds=Kr0·T得:=8×10=80mg由(9)得:Df=Ds/kT=80/(0.2×10)=40∴10小時控釋釋藥達到上述Copt,需要設計Df40mg、Ds80mg。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術五、常用緩釋控釋材料纖維素衍生物類非纖維素多糖丙烯酸樹脂共聚物乙烯基聚合物類生物溶蝕性材料天然膠及提取物醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術纖維素衍生物類甲基纖維素MC乙基纖維素EC羥甲基纖維素HMC羥乙基纖維素HEC羥丙基纖維素HPC羥丙基甲基纖維素HPMCCMC-Na、CAP醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術非纖維素多糖類乙酰殼聚糖葡聚糖半乳糖甘露聚糖醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術丙烯酸樹脂共聚物
甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物甲基丙烯酸二甲氨基乙酯—中性甲基丙烯酸酯共聚物丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術乙烯基聚合物類聚乙烯吡咯烷酮PVP聚乙二醇400-1000、1500-6000、聚乙烯醇PVA聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯聚硅氧烷、聚丙烯乙烯—丙烯酯共聚物聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術生物溶蝕性材料十八烷醇硬脂酸、單硬脂酸甘油酯GMS甘油—硬脂酸酯殼聚糖、脫乙酰殼多糖鄰苯二甲酸二乙酯鄰苯二甲酸二辛酯氫化植物油等醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術天然膠及提取物
蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蟲膠、果膠、明膠、西黃芪膠、海藻酸鈉、膽甾醇等醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術六、緩釋制劑的制法一、藥劑學方法制備二、化學法制備=醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術一、藥劑學方法制備1.
減小溶出速度:依據Noyes-Whitney溶出度方程設計:=KSCs=(Cs-Ct)醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術D:擴散系數V:溶出介質容積S:固體藥物表面積Cs固體藥物的溶出度Ct:t時間藥物在溶液中的濃度:擴散層厚度所以:醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術控制藥物粒子大小:使S,則Cs、Krˊ
制成油液型注射劑:使Cs、Kr,制成親水膠擴散片:原理:片表面與消化液交界處由于水合作用吸水膨脹形成凝膠層,使表面藥物通過凝膠層擴散釋放使、Cs、Kr,,繼而凝膠層逐步增厚使藥物延緩釋放。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術(一)骨架型片劑
含義:藥物與1種或多種骨架材料及其它輔料制成的片狀固體制劑。類型:
1。不溶性骨架片2。溶蝕性骨架片3。親水膠骨架片醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術1。不溶性骨架片
特點:(1)不溶性骨架材料為高分子聚合物、無毒塑料:EC、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架材料。(2)形成相嵌藥物的微孔,藥物從微孔中擴散而釋放
(3)難溶性藥物不易制成不溶性骨架片醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術制法:藥物+骨架材料混勻直接壓片骨架材料乙醇溶解與藥物濕法制粒壓片
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2。制成溶蝕性骨架緩釋劑:
利用熔蝕性材料與藥物混勻制片,藥物隨材料在消化液中逐漸溶蝕、降解、消失的這一過程緩慢分散、溶出,(Cs、Kr,)
常用材料:熔蝕骨架物質蠟質—硬脂酸、蜂蠟、脂肪酸—氫化植物油、酯類—蔗糖單(雙)硬脂酸酯醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術
制備:
藥物+輔料熔融的蠟質冷卻至半固體狀,制粒、壓片。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術3。親水膠骨架片特點:(1)表現出釋藥速率先快后慢,不需另加速釋部分;
(2)Kr,與骨架溶蝕速度有關,與生理因素、PH、胃腸蠕動速度影響較小。醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術常用材料:親水性膠體物質—MC、CMC-Na、HPMC、PVP、天然膠等制法特點:不加速釋劑量不加粘合劑壓片親水性高分子骨架材料醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術制法:(1)高分子材料+稀釋劑+藥物混勻、制粒、壓片(2)高分子材料+稀釋劑、乙醇制粒、加入藥物壓片(3)全粉末直接壓片
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術2。依據Fick擴散定律設計:
—=(C1-C2)D:擴散常數q:擴散孔道橫切面d:兩介質間的隔膜厚度Q:分配系數C1:固體藥物的溶出度C2;t時間時藥物在介質中的濃度
醫院常見藥物介紹——第20章_藥物制劑新技術包衣緩釋-控制d值,制成不溶性骨架緩釋片—控制q;無活性塑料含有無數微孔,體液進入骨架控隙,藥物溶解向體液擴散適于水溶性藥物的制備制成微囊——控制d(囊膜厚度)、q(微孔孔經和彎曲度)以控制Krˊ
醫院常見藥
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