Nature子刊（IF=122.7）綜述：自身免疫性疾病靶點的“進化史”前

言自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)“自相殘殺”的結果，核心機制是免疫系統(tǒng)自我識別功能紊亂，導致炎癥反應和組織損傷。目前已知的自身免疫性疾病超過100種，常見的包括類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等。過去30年，靶向調(diào)節(jié)免疫反應的信號通路成為治療自免疾病“炙手可熱”的方法。自免疾病領域不僅市場增速快，而且時常見證“百億美元分子”重磅藥物的誕生。據(jù)BioSpace統(tǒng)計，2024年全球藥品銷售額TOP10中，4款為自免類藥物，合計銷售額達440億美元，包括賽諾菲/再生元的Dupixent，艾伯維的Skyrizi、Humira，強生的Stelara。可謂是前有“藥王”阿達木，后有來者度普利尤！近日，引領藥物發(fā)現(xiàn)領域研究的“風向標”：NatureReviewsDrugDiscovery(IF=122.7)在線發(fā)表題為“Trendsinthedrugtargetlandscapeforautoimmunediseases”的綜述文章，分析2020年-2024年間自身免疫疾病藥物靶點的發(fā)展趨勢。自免在研藥物暴增47%，卷紅眼的領域文章對近五年在研的92個自免相關靶點或靶點組合進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)正在開的的自免藥物數(shù)量從2020年的131種增加到2024年的193種，“暴增”47%。熱門自免靶點統(tǒng)計圖（源自文獻doi:10.1038/d41573-025-00061-7）通過圖片還可以了解2020-2024年間，在研和上市自免藥物數(shù)量的動態(tài)變化。近5年至少有4款自免“first-in-class”藥物上市，分別靶向IL-13、IL-31、IL-36及TYK2，適應癥主要為皮膚類自免疾病，如適應性皮炎、結節(jié)性癢疹、銀屑病。TNF超家族的靶點研發(fā)進展取得顯著進展。2020年，該家族靶點除TNFα外，僅有CD40-CD40L進入臨床Ⅲ期。而到2024年，靶向OX40、TL1A、RANK、BAFF等靶點的藥物也都進入臨床Ⅲ期。如TL1A靶點有3款用于治療炎癥性腸病的藥物進入Ⅲ期，分別為Duvakitug（賽諾菲）、RG6631（羅氏）和Tulisokibart（默沙東）。靶向白介素的創(chuàng)新研究有多種因素推動，比如選擇性更高（IL-17A/F抑制劑）、活性持續(xù)時間更長（GSK的長效IL-15抑制劑）以及新技術的應用（如禮來靶向IL-17的口服藥）。IL-4、IL-18、IL-33具有成為首創(chuàng)靶點的潛力。IL-1受體相關激酶IRAK4備受關注，因為它有望用一種藥抑制整個IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。這些白介素因子靶點與銀屑病和哮喘有關。TSLP靶點也備受關注，因為它作用于2型炎癥激活因子IL-4、IL-5和IL-13。TYK2抑制劑正受到越來越多的關注。TYK2作用在免疫反應的下游，與IL-12和IL-23信號通路相關，參與銀屑病、克羅恩病的發(fā)病過程。與JAK抑制劑相比，TYK2抑制劑不會影響造血功能。目前有多種聯(lián)合治療策略用于進一步擴寬治療方案，如同時靶向IL-17和TNF，或使用雙激酶抑制劑（JAK1、JAK2、JAK3與TYK2、SYK、TEC）。2023年輝瑞研發(fā)的LITFULO（Ritlecitinib）獲得FDA批準，用于治療12歲以上的重度斑禿患者。LITFULO是一種口服的共價JAK3/TEC雙激酶抑制劑，抑制IL-15和CD8細胞因子的信號轉導，從而抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細胞達到治療斑禿的目的。即將到來的創(chuàng)新潮自免靶點研發(fā)管線保持高度活躍，未來幾年將會產(chǎn)生多款first-in-class療法。如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點潛力大，IL-17、IL-23和JAK抑制劑在best-in-class創(chuàng)新方面也在不斷增加，靶向IL-4、IL-13和IL-15的研發(fā)也將有更多的2型炎癥性疾病適應癥。預示著自身免疫性疾病治療的新紀元。?義翹神州自免疾病研究解決方案?義翹神州提供全面的自身免疫性疾病解決方案，試劑涵蓋近50種自免疾病。產(chǎn)品包括靶點蛋白、細胞因子和激酶，以及用于生物標志物研究的試劑。義翹神州為生物標志物分析和藥物研發(fā)提供高質(zhì)量的科研工具，在推動自身免疫性疾病的早期檢測和靶向治療開發(fā)中發(fā)揮關鍵作用。免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結果或結論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。【參考文獻】1.AlexandreFauconnier,etal.Trendsinthedrug