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Nature子刊(IF=122.7)綜述:自身免疫性疾病靶點的“進化史”前

言自身免疫性疾病是免疫系統“自相殘殺”的結果,核心機制是免疫系統自我識別功能紊亂,導致炎癥反應和組織損傷。目前已知的自身免疫性疾病超過100種,常見的包括類風濕性關節炎、銀屑病、多發性硬化癥、1型糖尿病等。過去30年,靶向調節免疫反應的信號通路成為治療自免疾病“炙手可熱”的方法。自免疾病領域不僅市場增速快,而且時常見證“百億美元分子”重磅藥物的誕生。據BioSpace統計,2024年全球藥品銷售額TOP10中,4款為自免類藥物,合計銷售額達440億美元,包括賽諾菲/再生元的Dupixent,艾伯維的Skyrizi、Humira,強生的Stelara。可謂是前有“藥王”阿達木,后有來者度普利尤!近日,引領藥物發現領域研究的“風向標”:NatureReviewsDrugDiscovery(IF=122.7)在線發表題為“Trendsinthedrugtargetlandscapeforautoimmunediseases”的綜述文章,分析2020年-2024年間自身免疫疾病藥物靶點的發展趨勢。自免在研藥物暴增47%,卷紅眼的領域文章對近五年在研的92個自免相關靶點或靶點組合進行統計,發現正在開的的自免藥物數量從2020年的131種增加到2024年的193種,“暴增”47%。熱門自免靶點統計圖(源自文獻doi:10.1038/d41573-025-00061-7)通過圖片還可以了解2020-2024年間,在研和上市自免藥物數量的動態變化。近5年至少有4款自免“first-in-class”藥物上市,分別靶向IL-13、IL-31、IL-36及TYK2,適應癥主要為皮膚類自免疾病,如適應性皮炎、結節性癢疹、銀屑病。TNF超家族的靶點研發進展取得顯著進展。2020年,該家族靶點除TNFα外,僅有CD40-CD40L進入臨床Ⅲ期。而到2024年,靶向OX40、TL1A、RANK、BAFF等靶點的藥物也都進入臨床Ⅲ期。如TL1A靶點有3款用于治療炎癥性腸病的藥物進入Ⅲ期,分別為Duvakitug(賽諾菲)、RG6631(羅氏)和Tulisokibart(默沙東)。靶向白介素的創新研究有多種因素推動,比如選擇性更高(IL-17A/F抑制劑)、活性持續時間更長(GSK的長效IL-15抑制劑)以及新技術的應用(如禮來靶向IL-17的口服藥)。IL-4、IL-18、IL-33具有成為首創靶點的潛力。IL-1受體相關激酶IRAK4備受關注,因為它有望用一種藥抑制整個IL-1家族(IL-1、IL-18、IL-33、IL-36)。這些白介素因子靶點與銀屑病和哮喘有關。TSLP靶點也備受關注,因為它作用于2型炎癥激活因子IL-4、IL-5和IL-13。TYK2抑制劑正受到越來越多的關注。TYK2作用在免疫反應的下游,與IL-12和IL-23信號通路相關,參與銀屑病、克羅恩病的發病過程。與JAK抑制劑相比,TYK2抑制劑不會影響造血功能。目前有多種聯合治療策略用于進一步擴寬治療方案,如同時靶向IL-17和TNF,或使用雙激酶抑制劑(JAK1、JAK2、JAK3與TYK2、SYK、TEC)。2023年輝瑞研發的LITFULO(Ritlecitinib)獲得FDA批準,用于治療12歲以上的重度斑禿患者。LITFULO是一種口服的共價JAK3/TEC雙激酶抑制劑,抑制IL-15和CD8細胞因子的信號轉導,從而抑制免疫系統殺傷毛囊細胞達到治療斑禿的目的。即將到來的創新潮自免靶點研發管線保持高度活躍,未來幾年將會產生多款first-in-class療法。如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點潛力大,IL-17、IL-23和JAK抑制劑在best-in-class創新方面也在不斷增加,靶向IL-4、IL-13和IL-15的研發也將有更多的2型炎癥性疾病適應癥。預示著自身免疫性疾病治療的新紀元。?義翹神州自免疾病研究解決方案?義翹神州提供全面的自身免疫性疾病解決方案,試劑涵蓋近50種自免疾病。產品包括靶點蛋白、細胞因子和激酶,以及用于生物標志物研究的試劑。義翹神州為生物標志物分析和藥物研發提供高質量的科研工具,在推動自身免疫性疾病的早期檢測和靶向治療開發中發揮關鍵作用。免責聲明:義翹神州內容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發現,專注于介紹全球生物醫藥研究新進展。本文僅作信息交流用,文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入,新的實驗結果或結論可能會修改或推翻文中的描述,還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦,如需獲得治療方案指導,請前往正規醫院就診。本司產品目前僅可用于科學研究,不可用于臨床治療。【參考文獻】1.AlexandreFauconnier,etal.Trendsinthedrug

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