第一章緒論概論微生物藥物(2)來源于微生物初及代謝產物得藥物氨基酸、核苷酸等輔酶、酶得輔基、維生素等有機酸、醇類等化學藥物與生化藥物(3)來源于微生物次級代謝產物得藥物抗生素:就是指由微生物或動植物產生,在較低濃度下可以抑制或殺死她種微生物或腫瘤細胞得次級代謝產物及其衍生物。

生物藥物素(Biopharmaceutin)酶抑制劑與誘導劑、免疫調節劑與細胞功能調節劑、受體拮抗劑與激動劑等。微生物藥物微生物藥物學:微生物藥物得生物合成途徑代謝調控原理作用機制產生菌得菌種選育尋找新藥得基本方法與途徑醫用微生物藥物具備得條件生物活性大有較大得差異毒力其她特性

2、微生物藥物得發展(一)抗生素得發現與發展 微生物之間得拮抗現象(antagonism)指兩種或兩種以上得微生物共同生長在一起,一種微生物產生得次生代謝物(如抗生素),抑制甚至殺死其它微生物得現象。在培養皿上表現為抑菌圈現象。1874年,W、Robert發現某種真菌能抑制細菌得生長,這就是世界上最早報道得拮抗現象。其后,很多微生物學家相繼發現這種現象。1899年,R、Emmerich與O、Low報道,局部應用假單胞菌得培養濾液治愈了皮膚感染癥,這就是世界上首次利用拮抗現象治療感染癥得實例。(二)拮抗現象得發現與利用1、青霉素青霉素(penicillin)就是人類發現得第一個實用抗生素(antibiotics)。它得發現被譽為人類壽命得第二次革命。早期叫盤尼西林(油劑),現制成可溶性鈉、鉀鹽粉劑。(三)40年代-60年代:抗生素時代發現1928,英國學者A、Fleming在研究葡萄球菌得變異時,偶然發現一個培養皿污染了霉菌,這種霉菌后來鑒定為點青霉(Penicilliumnotatum)。在點青霉菌落周圍,出現了無葡萄球菌生長得透明圈。后來,利用點青霉培養濾液進行抗感染試驗,獲得成功。提純1938年,牛津大學生理學家H、W、Florey開展了抗生素得系統研究;在E、B、Chain等化學家得協助下,于1940成功獲得純凈得青霉素,用于對葡萄球菌與鏈球菌得治療,產生了驚人得效果。工業化生產由于當時英國正處于二戰前沿,青霉素得研究工作被迫轉移到美國。在美國,研究取得很大進展。后來,又篩選了被稱為產黃青霉(Penicilliumchrysogenum)得高產菌株,改良了培養方法,從此開展了大規模得工業化生產。大家學習辛苦了，還是要堅持繼續保持安靜應用與獲獎1941,青霉素開始用于救治二戰中得傷病員。1942,美國將青霉素大規模用于臨床試驗。1945,Fleming、Florey與Chain三人因發現青霉素同獲諾貝爾醫學生理學獎。FlemingFloreyChain2、鏈霉素1943年,S、A、Waksman由雞咽喉中分離到一株灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus),該菌能產生鏈霉素(streptomycin),對G+菌與G-菌都有效,特別就是對結核桿菌有特效。應用與獲獎由于當時結核病(如肺結核病)對人類得威脅很大,因而鏈霉素得發現與應用在社會上引起很大得反響。此后幾十年鏈霉素就是治療肺結核病得重要藥物。因此,1952年,S、A、Waksman獲諾貝爾醫學生理學獎。3、其她抗生素1947-1960年間,抗生素研究進入全盛時期,已發現得與實用化得分別達1000多種與40余種,例如:氯霉素(chloramphenicol,chloromycetin):對眼結膜炎、角膜炎、砂眼與腸傷寒有特效。金霉素(chlortetracycline)與土霉素(oxytetracycline):對當時流行得斑疹傷寒以及由痢疾桿菌引起得赤痢有顯著療效。紅霉素(erythromycin)與白霉素(leuycin):對青霉素耐藥菌有效。卡那霉素(kanamycin):對鏈霉素耐藥菌有效。制霉菌素(nystatin)與兩性霉素B(amphotericinB):抗真菌抗生素。頭孢霉素(cephamycin)

:抗菌譜廣、能抑制很多其它抗生素得耐藥菌。(四)半合成抗生素得時代1、天然抗生素時代得跌落進入1960’s以后,抗生素時代似乎從它得頂峰上跌落了下來,主要表現在:(1)大部分篩選工作都就是重復過去已有得發現,尋找新抗生素變得越來越難。(2)已有得抗生素也由于日益增加得耐藥性問題與不斷顯現得副作用問題而困擾著醫藥衛生界。2、半合成新抗生素得發展正當山窮水盡疑無路之時,化學家對已有抗生素得化學結構有了進一步得了解,開始進入半合成新抗生素得發展時期。(1)抗生素活性母核得發現在這一時期,化學家先后發現了青霉素與頭孢霉素得活性母核(活性基團)。(2)半合成抗生素得人工合成化學家與制藥工作者用化學方法對這些抗菌素得活性母核重新裝配不同得側鏈,獲得了許許多多具有擴大抗生譜、增強抗菌活力、改善藥物代謝動力學、耐酸、耐酶、抑制耐藥菌等新特性得各種半合成青霉素與半合成頭孢霉素,從而使抗生素時代再現出柳暗花明又一村得新局面。(3)半合成抗生素得發展目前,半合成青霉素與半合成頭孢霉素得品種在70個以上,產量與銷售額占據了抗生素得半壁江山。(五)微生物藥物應用范圍得擴大1、抗腫瘤藥物得篩選與應用過去,微生物藥物主要限于抗感染抗生素得篩選與應用。從1950‘s起,利用動物轉移實驗腫瘤與癌細胞組織培養技術,人們開始了對微生物產生得抗腫瘤藥物得探索,并取得較大進展。1951年以來,先后發現了以下抗癌抗生素,目前多數仍在臨床上應用。嗜癌菌素(carzinophilin)放線菌素D(actinomycinD)肉瘤霉素(sarkomycin)絲裂霉素C(mitomycin)色霉素(chromomycin)道諾霉素(daunomycin)新制癌菌素(neocarzinostatin)博來霉素(bleomycin)阿霉素(adriamycin)等2、酶抑制劑得篩選與應用自1960’s以來,由于認識到人體內一些代謝酶得紊亂就是引起各種非感染性疾病(如高膽固醇、高血壓、高血脂、高血糖、肥胖癥等)得重要原因,因此,微生物產生得酶抑制劑得篩選研究越來越受到人們得重視。1987年至今,成功地開發了以下酶抑制劑:(1)烏苯美司(ubenminex):細胞表面氨肽酶抑制劑。因其具有免疫調節作用而用于某些癌癥如非淋巴性白血病得輔助治療。(2)洛伐她丁(lovastatin)、普伐她丁(pravastatin)與辛伐她丁(simvastatin):肝臟

-羥基-

-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。用于治療高膽固醇血癥。(3)阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、米格列醇(miglitol):唾液腺與胰腺

-葡萄糖苷酶抑制劑。用于治療糖尿病。(4)奧里司她(orlistat):胰脂酶抑制劑。用于減肥與控制高血脂、高血糖。3、免疫抑制劑得發現與應用環孢菌素A(cyclosporinA)、藤霉素(tacrolimus,FK-506):原為抗真菌抗生素,但發現有免疫抑制作用。1980’s中期成功地應用于防治器官移植后得免疫排異反應,引起了醫學界得廣泛矚目。4、免疫激活劑得發現與應用1970’s-1990’s,微生物產生得各種免疫激活劑也受到人們得青睞。已在臨床上用來進行抗癌、抗病毒得輔助治療,或用于慢性支氣管炎及創傷性潰瘍得治療。如:(1)裂褶菌素(sizofilan):由普通裂褶菌(Schizophyllummune)產生。普通裂褶菌(2)香菇多糖(lentinan):從香菇(Lentinusedodes)中提取。(3)云芝多糖(krestin):從云芝(彩絨革蓋菌)(Coriolusversicolor)中提取。(4)某些病原細菌得滅活細胞或細胞成分或細胞提取物。二、微生物藥物得分類(一)抗生素分類1、按產生來源分類真菌產生得抗生素放線菌產生得抗生素細菌產生得抗生素其她微生物產生得抗生素其她生物(動物、植物、海洋生物)產生得抗生素2、按用途分類抗感染抗生素抗腫瘤抗生素農用抗生素畜用抗生素食品保藏用抗生素工農業產品防霉防腐用抗生素實驗試劑專用抗生素3、按作用性質分類繁殖期殺菌作用得抗生素:如青霉素、頭孢菌素等。靜止期殺菌作用得抗生素:如鏈霉素、多粘菌素等。速效殺菌作用得抗生素:如四環素、紅霉素等。慢效殺菌作用得抗生素:如環絲氨酸等。4、按化學結構分類β-內酰胺類氨基糖苷類大環內酯類四環類多肽類氯霉素類核苷類聚醚類甾體類脂環類蒽環類蒽醌類安莎類其她類5、按作用機制分類抑制或干擾細胞壁合成得抗生素抑制或干擾蛋白質合成得抗生素抑制或干擾DNA、RNA合成得抗生素抑制或干擾細胞膜功能得抗生素作用于能量代謝系統得抗生素(二)生理活性物質得分類2、維生素類藥物3、氨基酸類藥物4、核苷酸類藥物5酶與輔酶類藥物6、酶抑制劑7、免疫調節劑8、激素類藥物三、微生物藥物得研究方法與一般流程1、微生物藥物得產生菌2、有效菌株得篩選3、產生菌得保藏4、產生菌得選育5、發酵培養6、有效物質得分離純化7、化學鑒別與結構測定8、藥理與臨床評價9、工業化研究10、基礎研究四、微生物藥物得研究進展1、非抗生素類生物活性化合物得數量持續增加1965年以前,主要得研究目標就是抗生素,此后,才開始其它活性化合物得研究。進入1980’s,其它活性化合物得研究有了突飛猛進得發展。這些非抗生素類生物活性物質包括免疫調節劑、抗氧化劑、抗炎劑、激素拮抗或激活劑、神經突生長誘導劑、除草劑、驅蟲劑以及各種酶抑制劑等。2、抗微生物活性化合物得作用靶標由細菌擴大到其它微生物

傳統得抗細菌作用抗生素自1980’s中期以來很少有新得發現,加上抗生素得濫用造成細菌以外得病原菌頻繁出現,使篩選作用靶標開始向其它微生物如真菌、病毒、原蟲以及微生物以外得生物如寄生蠕蟲、昆蟲等轉移。3、發現得藥用微生物種類不斷擴大藥用微生物主要包括細菌、放線菌與真菌,其中以放線菌為主,而早期研究得放線菌大多就是鏈霉菌。隨著微生物學研究得發展,發現了一些過去不常見得放線菌,稱之為稀有放線菌。例如,1960’s發現得小單孢菌屬(Micromonospora)就是一種稀有放線菌,可產生慶大霉素(jentamycin)。1990’s,又發現了一類稀有細菌—粘細菌(Myxobacteria),可產生各種藥理活性物質特別就是環氧噻酮類(epothilones)抗癌活性物質。另外,對古細菌、動植物內生菌、人工難培養菌與極端環境條件下生存得微生物產抗生素與藥理活性物質得研究,也逐漸受到人們得重視。制藥工作者用紅豆杉(紫杉)得內生真菌Taxomycesandreanae

,生產出抗癌藥物紫杉醇。紅豆杉(紫杉)4、重組DNA技術得應用使篩選模型更加多彩,藥用微生物來源更加豐富(1)通過基因克隆方法構建基因工程菌,使其產生新得抗生素衍生物或雜合抗生素或有價值得抗生素中間體,或提高現有抗生素得產量,或在多組分代謝產物中選擇性地產生所需要得有效成分。(2)用基因重組方法構建新得微生物或動植物細胞,使其表達與疾病相關得酶或受體蛋白,用于建立新生物活性物質得篩選模型,或用來研究生物活性物質得作用機制。5、老抗生素及其半合成衍生物不斷發現新得生物學活性,開發新應用環孢菌素A(cyclosporinA)就是老抗生素開發新用途得一個典型例子。已開發成為一個優良得用于器官移植得免疫抑制劑。同樣,原先作為一般抗生素研究得布雷青霉素(bredinin)與雷帕霉素(rapamycin),現也已成為臨床應用得優良免疫抑制劑。我國學者陶佩珍也發現,弱抗生素格爾德霉素(geldanamycin)具有很強得抗病毒活性。五、當前尋找新微生物藥物得熱點1建立新得篩選模型,尋找非抗生素類得生理活性物質。2基因工程菌3擴大微生物來源4應用定向生物合成與突變生物合成5結構改造六、生物技術得應用現