二甲雙胍的作用機制新進展202X匯報人：XXX匯報時間：202X01二甲雙胍概述02作用機制03新作用機制研究04臨床應用優勢CONTENTS目錄05研究展望二甲雙胍概述01202X0102二甲雙胍是雙胍類口服降血糖藥，化學式為C4H11N5，分子量129.164，口服吸收率約50%，在血漿中不與血漿蛋白結合，幾乎全部由尿排泄。二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病患者，也可用于十歲以上的1型糖尿病患者。藥物簡介基本信息作為2型糖尿病治療的基石藥物，可單用或與其他口服降糖藥/胰島素聯用，個體化滿足患者降糖需求。與胰島素合用可減少胰島素用量，防止低血糖發生，降低患者體重，成本效益比佳。降糖治療在糖尿病預防中發揮重要作用，還被用于治療糖耐量減低、非酒精性脂肪肝、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征等疾病。研究發現其在抗炎、抗衰老、抗腫瘤等方面也有潛在獲益，如降低某些癌癥風險、改善心血管疾病預后、減輕炎癥反應等。其他應用臨床應用作用機制02202XAMPK通路二甲雙胍激活AMPK，促進葡萄糖轉運蛋白轉移到肝細胞膜，增強肝細胞中胰島素受體活性，抑制脂肪細胞中甘油三酯分解，降低血液游離脂肪酸。我國研究證實其通過結合特定蛋白激活AMPK，抑制糖異生關鍵酶，變構激活糖酵解關鍵酶，減少甘油和乳酸轉化為血糖。非AMPK通路抑制線粒體內膜電子傳遞鏈復合物Ⅰ，導致ATP降低、AMP水平增加，間接抑制氧化還原穿梭酶，減少甘油轉化引起的糖異生。通過激活生長分化因子15，促進葡萄糖從腸壁排至腸腔，抑制腸道對葡萄糖的吸收，增加胰島素非依賴性組織中葡萄糖的利用率。糖代謝調節在T2DM小鼠模型中，二甲雙胍激活AMPK減少免疫反應，改善心肌纖維化，抑制內質網應激，增加一氧化氮生物有效性，改善心肌細胞內皮功能。激活血管平滑肌細胞衍生的泡沫細胞自噬，增加膽固醇外流，減輕動脈粥樣硬化，抑制mTOR信號通路激活，維持血管平滑肌細胞收縮表型。心血管疾病減輕視網膜色素上皮細胞氧化應激及緊密連接紊亂，減緩視網膜血管內皮細胞炎癥及血管生成，降低玻璃體炎癥細胞因子濃度。對視網膜血管內皮炎癥細胞因子的抑制不依賴于AMPK通路，而是直接抑制NF-κB，保護視網膜免受糖尿病損傷。視網膜病變激活AMPK通路，減輕腎臟損傷，降低蛋白尿，延緩腎病進展，對神經病變也有一定保護作用，減輕神經炎癥，改善神經功能。在改善腸道菌群失調方面發揮作用，調節腸道菌群比例，為有益菌提供優勢生存環境，降低血糖，正向調節免疫系統。其他并發癥減少并發癥新作用機制研究03202X在多種腫瘤細胞中激活PP2A，抑制腫瘤生長，下調胰島素樣生長因子，改變腫瘤微環境中的細胞代謝，增強腫瘤細胞對化療或免疫檢查點抑制劑的敏感性。與血紅素聯用可靶向治療三陰乳腺癌，對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥也可能有效。抑制腫瘤生長在惡性腫瘤放療中，通過抑制DNA損傷修復、調節細胞周期分布、誘導活性氧生成及改變腫瘤細胞代謝，增強腫瘤細胞對射線的敏感性，可作為放射增敏劑。放療增敏抗腫瘤作用改善AD模型小鼠小膠質細胞自噬損傷，促進Aβ斑塊周圍不良神經突的吞噬作用，減少大腦中Aβ沉積，抑制tau蛋白過度磷酸化，改善記憶障礙。參與肌肉及脂肪組織中代謝功能和細胞周期相關基因的表達，增強氧化應激調節因子表達，調節腸道菌群，發揮抗衰老作用。阿爾茨海默病有望用于治療多發性硬化癥，恢復老化神經干細胞對促分化信號的響應，促進神經髓鞘再生，對修復大腦損傷、改善認知障礙等也有一定作用。其他神經系統疾病神經保護作用骨質疏松與較低的骨質疏松發生率有關，激活AMPK通路，激活自噬，上調去乙酰酶3，激活抗氧化酶，保護線粒體，減輕成骨細胞凋亡，保護成骨分化能力。其他潛在作用研究發現其可能具有減輕激素副作用、緩解早產先兆子癇、改善結節性硬化癥癥狀、逆轉肺纖維化、降低胃癌風險、降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率等潛在作用。其他新作用臨床應用優勢04202X0201作為一線降糖藥物，單藥治療可有效降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平，降糖作用持續時間長，單獨應用不會發生嚴重低血糖。單藥治療與磺脲類、格列酮類、胰島素等藥物聯用，可進一步改善血糖控制，減輕其他藥物對體重增加的影響，降低低血糖風險。聯合用藥降糖效果顯著PART02PART01不良反應少禁忌癥明確主要副作用為胃腸道刺激，如惡心、嘔吐、腹瀉等，一般較輕微，多在用藥初期出現，隨著治療時間延長可逐漸減輕。對本品過敏者、糖尿病酮癥酸中毒、肝及腎功能不全、肺功能不全、心力衰竭等患者禁用，臨床應用中可有效避免不良事件的發生。安全性高心血管保護是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據的降糖藥物，長期治療與2型糖尿病患者心血管疾病發生風險下降顯著相關。減重效果具有減輕體重的作用，基線BMI越高、腰圍越大的患者，使用后體重下降越多，可抵消其他降糖藥物引起的體重增加。綜合獲益多研究展望05202X分子層面進一步研究二甲雙胍在細胞信號通路、基因表達調控、代謝產物變化等方面的分子機制，明確其多靶點作用的具體細節，為藥物研發提供更精準的靶點。組織器官層面探索其在不同組織器官中的作用差異及相互作用，如在肝臟、肌肉、脂肪組織、胰島β細胞、心血管系統、神經系統等中的特異性作用機制，為個體化治療提供依據。深入探索作用機制基于其在抗腫瘤、抗炎、抗衰老等方面的新發現，開展大規模臨床試驗，驗證其在腫瘤治療、心血管疾病預防、阿爾茨海默病治療、延緩衰老等領域的臨床療效和安全性，拓展其臨床應用范圍。新適應癥研究探索二甲雙胍與其他藥物的最佳聯合方案，如與新型降糖藥物、抗腫瘤藥物、心血管保護藥物等的聯合應用，提高治療效果，降低不良反應，為臨床治療提供更優化的方案。聯合用藥研究拓展臨床應用范圍基因檢測指導通過基因檢測技術，篩選出對二甲雙胍敏感或耐藥的患者，實現精準用藥