第六章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成、某些血漿蛋白（清蛋白、凝血酶原等）合成、核苷酸的從頭合成、激素滅活、維生素加工、生物轉(zhuǎn)化。肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：骨骼肌中缺少6－磷酸葡萄糖酶只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)、酮體生成。1、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)?；仡櫍焊蝺?nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？糖異生、肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖2、肝在脂類代謝中的作用回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成、脂蛋白的降解作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂分解脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT3、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。4、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存是VitA、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分5、肝在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因

第二節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化作用一、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化是指非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，而易隨膽汁排出體外的過程。

內(nèi)源：激素、膽色素、胺等非營養(yǎng)性物質(zhì)外源：藥物、毒物、食品添加劑等藥物的代謝轉(zhuǎn)化即藥物的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行部位：肝（主要）、腸等

酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn)多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合連續(xù)性：兩相反應(yīng)第一相：氧化、還原、水解第二相：結(jié)合產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義）極性加強(qiáng)雙重性：失活與激活二、藥物代謝轉(zhuǎn)化類型氧化反應(yīng)﹡還原反應(yīng)﹡水解反應(yīng)﹡結(jié)合反應(yīng)﹡1、微粒體加單氧酶系存在部位：微粒體內(nèi)(光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。細(xì)胞色素P450

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程2、線粒體單胺氧化酶系統(tǒng)存在部位：線粒體內(nèi)催化的反應(yīng)：催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系存在部位：胞液中催化的反應(yīng)：醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。

還原反應(yīng)硝基還原酶類(nitroreductase)偶氮還原酶類(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類水解反應(yīng)多種水解酶類結(jié)合反應(yīng)結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)2、硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)

雌酮雌酮硫酸酯

3、?；磻?yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A4、與谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)5、甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸環(huán)氧萘S-二氫萘醇谷胱甘肽6、甲基化反應(yīng)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺第三節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素一、藥物相互作用（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是非專一性的。促使藥物代謝增強(qiáng)，不是激活藥物代謝酶的活性，而是誘導(dǎo)酶的生成。藥物代謝酶誘導(dǎo)作用具有重要的藥理意義，它可以增強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。（二）藥物代謝抑制劑藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化非藥用化合物抑制藥物的代謝藥物代謝抑制劑具有重要的藥理意義，它可以增強(qiáng)藥物的藥理作用。二、其他因素對藥物代謝的影響影響因素：年齡、性別、疾病、營養(yǎng)狀況、誘導(dǎo)物、抑制物等新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶少）；老年人的藥物代謝轉(zhuǎn)化能力下降，用藥需要謹(jǐn)慎。女性的轉(zhuǎn)化能力一般高于男性。長期服用某一藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性。三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義清除外來異物改變藥物活性或毒性對體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活對尋找新藥的意義對某些發(fā)病機(jī)制的解釋對臨床合理用藥提供依據(jù)9、青少年是一個(gè)美好而又是一去不可再得的時(shí)期，是將來一切光明和幸福的開端。。3月-253月-25Thursday,March13,202510、人的志向通常和他們的能力成正比例。14:38:3114:38:3114:383/13/20252:38:31PM11、夫?qū)W須志也，才須學(xué)也，非學(xué)無以廣才，非志無以成學(xué)。3月-2514:38:3114:38Mar-2513-Mar-2512、越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯(cuò)兒。14:38:3114:38:3114:38Thursday,March13,202513、志不立，天下無可成之事。3月-253月-2514:38:3114:38:31March13,202514、古之立大事者，不惟有超世之才，亦必有堅(jiān)忍不拔之志。13三月20252:38:31下午14:38:313月-2515、會(huì)當(dāng)凌絕頂，一覽眾山小。三月252:38下午3月-2514:38March1