早發性卵巢功能不全(POI)的中醫藥防治方法的臨床研究進展摘要：早發性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）是指女性在40歲之前出現的卵巢功能下降，隨著社會經濟的迅猛發展，發病率逐年上升，對女性生育能力及老年生活質量帶來極大影響，本文就國內外POI相關臨床研究進展加以綜述，為臨床上應用中醫藥特色治療方法防治POI提供參考。關鍵字：早發性卵巢功能不全，HRT，中藥周期療法早發性卵巢功能不全(POI)是指在婦女40歲之前卵巢功能明顯衰退或喪失的臨床綜合征，POI可引起多系統或器官如生殖、運動、心血管、泌尿、神經精神、消化系統等功能異常，嚴重影響女性生育健康及身心健康。POI病因仍不明確，其具體發病機制仍有待進一步研究。目前臨床發現POI患者的生育能力明顯下降，尤其是對于生育問題缺乏有效治療方法，其導致不孕患病率約為1%～3%［1-3］。目前治療方法僅依靠西醫運用激素治療是不行的，而中醫通過辨證論治運用中藥對下丘腦-垂體-卵巢軸進行干預調節，改善卵巢功能，取得了一定的療效，如何運用中醫藥特色治療方法有效預防和早期發現和治療POI極為急迫。1、POI的中西醫病因研究1.1西醫病因分析POI的病因主要包括:遺傳性因素、免疫性因素、醫源性因素等［4］。（1）遺傳學病因對于PO患者的病因學檢查，染色體檢查應作為常規，并且應重視45，XO/46,XX嵌合型的診斷［05］。FMＲ1基因前突變是目前明確的POI的病因之一。（2）免疫因素大約5%～20%POI患者發病與免疫因素相關，目前認為免疫性POI主要與抗甲狀腺自身抗體、抗腎上腺皮質自身抗體、自身免疫性疾病等相關［06.07］。（3）醫源性因素手術、放療、化療以及卵巢疾病等是導致醫源性POI的重要原因之一。手術及操作影響卵巢血供從而導致POI［08-09］。（4）環境因素環境內分泌干擾物是環境中天然存在的或污染的、干擾內分泌、神經、免疫、生殖系統功能的物質［10］，與激素受體結合產生模擬或拮抗作用導致其功能失調，其中鄰苯二甲酸鹽、雙酚A、殺蟲劑、煙草等被廣泛證實對卵巢功能具有負面影響，可加速卵泡耗竭從而導致POI的發生［11］。1.2中醫病因病機分析中醫學并沒有“早發性卵巢功能不全”的病名，但《內經素問》中首次提到了“能知七損八益，則二者可調，不知用此，則早衰之節也。年四十而陰氣自半也，起居衰矣［12］。可見，年四十則身體逐漸衰退，這本是人體正常生理過程，然而因各種因素導致的過早出現衰退，則可稱之為早衰，這與現代醫學“卵巢早衰”的疾病定義年齡相一致。與之相似的病名可以為“經水先后無定期”、“月經失調”如《傅青主女科》云：“女子七七而天癸絕，有年未至七七而經水先斷者，以為血枯經閉也”，可以從這些疾病的病因病機及治療方法的認識上，了解中醫學對POI的認識，夏桂成教授認為POI是心-腎-子宮軸功能發生紊亂、心腎不交所致。本病雖病在腎陰虧虛，癸水早竭，但與心關系密切。因患者長期精神緊張導致心神不寧，心火上炎，心血營陰暗耗，久之使腎陰愈虧，不能生精化髓充養心神，惡性循環而發本病。中醫病因病機：中醫學對于POI的病因病機的認識有很多種，總體上有氣血津液失調，臟腑失調和經脈失調三類，臟腑失調多與腎、肝、脾胃、心有關，經脈失調多涉及少陰、厥陰及奇經八脈［10］，但總體上都歸結于各種原因導致的氣與血的“虛”與“瘀”“郁”。2、POI的臨床診斷及分期2.1POI的診斷既往國內外將婦女40歲之前卵巢功能明顯衰退稱之為POF，近年來，歐洲人類生殖與胚胎學會及美國婦產科醫師學會發表指南，提出應用“早發性卵巢功能不全”或“原發性卵巢功能不全”代替既往“卵巢早衰”的診斷，兩者均強調“卵巢功能衰退”是一個逐漸進展和波動發展的過程［13-15］。國內學者亦提出采用“早發性卵巢功能不全”這一診斷名詞［16］。（1）既往POF的診斷標準為卵泡刺激素FSH界值過高(2次FSH水平≥40IU/L)，致患者錯過了疾病早期階段發現，未得不到及時診斷和治療。（2）2015年POI指南首次提出新的診斷標準:月經稀發或閉經＞4個月，同時2次FSH水平≥25IU/L(間隔4周以上)［17］。總體來說，近年來POI診斷標準的降低有助于臨床醫生更早地發現和診治患者。2.2POI分期有學者提出，根據患者生育能力、月經情況、FSH水平可將POI疾病進程分為隱匿期、生化異常期、臨床異常期。隱匿期FSH水平正常，月經規律;生化異常期患者月經仍規律，但FSH水平已升高;臨床異常期出現月經紊亂甚至閉經［18］。POI的目前分期仍未得到廣泛證實，目前存在爭議，需要進一步前瞻性隊列研究證實。3、POI的臨床表現及生育問題的研究3.1POI臨床表現（1）生殖泌尿系統：POI按照是否有月經來潮分為原發性POI與繼發性POI［19］。原發性POI患者由于青春期缺乏雌激素誘導青春期啟動，往往表現為青春期發育遲緩、無第二性征發育；繼發性POI患者雌激素缺乏癥狀較明顯，如潮熱盜汗、失眠多夢、脫發、關節痛、指端刺痛、焦慮抑郁、女性生殖系統萎縮，陰道干燥、性交痛、性欲下降、子宮萎縮、陰道炎反復發作或泌尿系統感染等［20］。（2）骨骼系統；POI雌激素缺乏導致骨密度下降，進一步發展為骨質疏松已得到大量研究證實［21］。3.2POI生育力的研究POI患者生育能力明顯降低或喪失，卵巢功能衰退導致嚴重排卵障礙，包括原始卵泡缺乏或不足、卵泡提前耗竭、卵泡生長發育異常等。研究表明，POI的自然妊娠概率大約為5%～10%［22］。生育力保存對于具有POI高危因素的女性可以在早期進行生育力保存，包括卵子凍存、胚胎凍存和卵巢組織凍存，對于已達到POI標準診斷(2次FSH＞25IU/L)、超聲顯示1～3個AFC的患者，仍可以嘗試進行IVF。4、POI的目前西醫治療手段綜上所述，POI嚴重影響女性生育和健康，若未得到及時的診斷、治療，將對患者身心健康造成嚴重影響；因此，早期診斷、早期治療尤為重要。4.1一般干預方法年輕POI患者的心血管疾病和骨折的發病風險增加是不良的生活習慣導致，因此生活調整、平衡膳食，攝入維D、負重鍛煉、戒煙等都將成為POI患者的重要干預措施。4.2HRT激素補充療法目前西醫激素補充治療(HＲT)可能通過雌激素對下丘腦-垂體的負反饋調節降低FSH水平，從而提高FSH受體敏感性，提高POI的妊娠率。它的治療方法還有如輔助生殖技術、免疫療法、干細胞療法等，在臨床上的應用也開始日益增多。（1）方案選擇：HRT用藥方案（包括序貫方案和連續聯合方案），兩者的主要區別在于有無周期性撤退性出血。對于POI患者，由于其年齡較輕，更推薦序貫方案，序貫方案更有利于移植前的子宮內膜準備。（2）藥物選擇：選用天然或接近天然的雌激素：17β-雌二醇；孕激素包括天然黃體酮、地屈孕酮以保護子宮內膜，預防子宮內膜增生或癌變［23.24］，宮內放置曼月樂也是一種添加孕激素的方式。（3）用藥途徑：口服、經皮或經陰道途徑。5、POI的中醫藥特色治療方法中醫古代論著中沒有早發性卵巢功能不全的并命名，以往臨床醫師對常以“卵巢早衰”來命名此病，而中國歷史上的第一首婦科方劑，出自《素問·腹中論》曾記載：“四烏賊骨一藘茹丸”，作為我國史上的第一首婦科方劑，它主要用于治療婦女血枯經閉，也就是用于治療我們常言的POI的癥狀--閉經。根據POI的臨床癥狀，可將POI歸為“經閉”“血枯”“月水先閉”“經水早斷”范疇。目前認為此病的病機主要以“腎虛”為主，兼以“臟腑功能失調”。治則多為“補肝腎，調氣血，平衡陽陽。”中醫辨證論治是基于中醫理論的基礎上，是中醫特色療法之一。5.1中藥辯證論治法（內治法）5.1.1中醫中藥周期療法-周期序貫療法目前各婦科臨床醫家善于應用中藥周期療法(周期序貫療法)，是以腎一天癸一沖任一胞宮軸的周期性變化特點及月經周期各個階段陰陽消長轉化規律，調理陰陽。經后期--陰血丟失、血海空虛，治宜滋陰養血；經前期--重陽轉陰，治宜補腎助陽；經間期--促發排卵；月經期--因勢利導,活血調經。=1\*GB3①岑蘇、夏桂成[25.26.27]等多位臨床醫家應用中藥周期療法-周期序貫療法方法治療如下：“經期”以溫經湯合桃紅四物湯來促進精血排出；“經后期”則以左歸丸滋腎益陰，來促進卵泡發育；“經間期”當以溫腎助陽為主，并酌加行氣活血之品，以促使陰陽轉化和卵子排出；“經前期”當以右歸丸溫補腎陽為主。=2\*GB3②毛卉[28]采用中藥序貫周期療法，治療組從月經周期的第5天到第14天，運用滋補肝腎的方劑；月經周期的第15到24天運用疏肝理氣方劑。陳衎[29]提出壽胎丸的多種活性成分可作用于CAT、EGF等相關靶點，通過HIF-1、PI3K/AKT等主要信號通路，多靶點、多通路的發揮治療早發性卵巢功能不全的作用。5.1.2從腎論治POI腎虛者多月經稀發、月經后期、閉經、不孕等病，伴隨腰膝酸軟、骨蒸潮熱、心煩易怒、陰道干澀，脈沉細或沉遲無力，治療常補腎填精為主。鐘偉萍、黃書慧［30.31］用補腎活血方較雌孕激素序貫療法能更有效緩解腎虛血瘀型早發性卵巢功能不全患者臨床癥狀。張慧、王鹍鵬用益腎養卵方、四物湯［32.33］可以有效緩解POI患者臨床癥狀，提高患者卵巢儲備功能。陳衎[34]應用壽胎丸的多種活性成分可能作用于CAT、EGF等相關靶點，通過HIF-1、PI3K/AKT等主要信號通路，多靶點、多通路的發揮治療早發性卵巢功能不全的作用。5.1.3從肝論治POI肝郁者多表現為月經后期、閉經、不孕，伴經前乳房脹痛、小腹脹痛，心煩易怒，脈弦細或弦滑，治療多疏肝理氣或養血柔肝為主。叢慧芳教授[35]等將當歸芍藥散加減運用到肝郁腎虛型卵巢儲備功能下降的治療過程中，研宄結果顯示當歸芍藥散能夠降低FSH/LH數值、提高AMH，調整POI患者月經周期，明顯改善POI患者肝郁腎虛的中醫證候及雌激素缺乏癥狀，治療總有效率可達90%，關煜[36]等兼護肝腎脾胃臟腑，緊扣腎虛肝郁血虛病機，自擬補腎疏肝養血治療卵巢儲備功能下降，5.1.4從脾胃論治POI脾虛者多呈月經后期或閉經，伴少氣嗜倦、面色無華、食欲不振、皮膚不潤，脈細無力，治療以健脾補腎，調理沖任為大法。5.1.5中西醫結合治療徐碧紅[37]等運用補腎調經方配合激素替代療法治療POI、金志春[38]等用補腎活血方聯合雌孕激素治療POI，充分發揮各自的優勢，取得較好的臨床療效。5.2中醫中成藥有研究發現[39.40.41.42]，坤泰膠囊和克齡蒙聯合應用，可以有效的改善患者更年期癥狀。5.3中醫外治法5.3.1中醫針刺、電針目前已有大量的臨床和實驗研究發現針刺可以通過升高E2，降低FSH、LH含量，調整下丘腦垂體-卵巢（HPO）軸的功能，使生殖內分泌系統恢復正常生理的動態平衡[43.44.45]。張金文[46]“調任通督針刺法”對于腎虛型早發性卵巢功能不全具有很好的療效。彭艷麗、謝瓊、趙婷婷[47.48.49.50]采用中藥聯合針刺(三陰交、足三里、大赫、太溪、雙側歸來、關元、氣海)治療早發性卵巢功能不全有助于調節性激素水平。吳佳霓、王偉明[51.52]等采用電針針刺關元、中髎（雙側）、天樞（雙側）、歸來，治療3月可提高E2水平，降低FSH,LH水平。5.3.2穴位埋線穴位埋線是在針灸理論的基礎上，利用羊腸線對穴位產生的長久刺激來達到治病目的。儲志燕[53]等通過臨床觀察60例POI患者３個月的治療周期，并對治療后的卵巢功能進行評估，發現補腎調沖經驗方聯合穴埋線法治療POI較單純服用中藥治療POI效果顯著。李衛東、侯華偉[54]采用穴位埋線穴取內關、足三里、關元、三陰交，治療后臨床癥狀評分均顯著改善。5.3.3灸法灸法古稱“灸鴌”，又稱艾灸，通過直接點燃艾絨或間接熏灼體表穴位經絡，以溫通經脈、調和氣血。黎志遠、李得平等[55.56]將120例卵巢早衰患者隨機分為治療組和對照組，對照組58例給予單純西藥周期治療，治療組62例以自擬疏肝化瘀益氣補腎方湯劑配合熱敏灸治療，熱敏灸局部取關元穴、子宮穴及周圍熱敏點，遠取血海及三陰交穴，臨床療效顯著。5.3.4中藥直腸滴入由于直腸與盆腔位置靠近，通過直腸滴入中藥，可以使藥物直達盆腔局部，藥物吸收更充分，療效更顯著。由于直腸與盆腔位置靠近，通過直腸滴入中藥，可以使藥物直達盆腔局部，藥物吸收更充分，療效更顯著。有研究將60例卵巢早衰患者隨機均分為觀察組（二仙湯加減保留灌腸）、對照組（二仙湯加減口服），治療后二仙湯加減保留灌腸組總有效率為86.67%，優于對照組的76.67%。且能改善血清生殖內分泌激素水平及中醫證候積分[57.58]。5.3.5耳穴壓豆耳穴壓豆人體臟腑經絡在耳郭上有相應的反應點，通過對耳郭上腧穴的按壓有防治疾病的目的。王慧杰[59]通過觀察益經滋癸飲聯合耳穴貼壓治療48例腎虛肝郁型卵巢功能下降患者，發現耳穴貼壓能明顯改善月經量、緩解焦慮抑郁的情緒，同時調節HPO軸的功能，延緩卵巢老化。6、POI的預防和調護6.1重視POI的青春期誘導應該適時啟動HＲT，促進生長發育、第二性征和性器官的發育。6.2爭取POI的早期診斷針對POI的診斷標準研究仍不足，缺乏早期診斷POI的臨床預警指標及生化標志。6.3積極生育力保存POI高風險的女性提供正確的生育力咨詢與生育力保存。建議在常規體檢項目中加入AMH、性激素等檢查項目，以早期發現隱匿期。7.討論與展望POI發病機制復雜，治療不易。西醫多以激素替代療法為主，雖見效較快，但停藥易反復，卵巢移植、贈卵移植及干細胞治療過程復雜，費用昂貴且應用有限。相比之下，中醫治療POI的優勢日漸凸顯。中醫以整體觀念為中心，通過辨證論治，運用中成藥、單方、驗方、針灸、埋線、中藥保留灌腸治等方法，對下丘腦-垂體-卵巢軸進行調節，改善卵巢功能，取得了一定的療效。但是，目前對于中醫藥治療POI的作用機制還有待于進一步闡明。若能結合實驗室相關研究，從其發病機理以及中藥的藥理作用入手，則將更有利于充分發揮中醫藥治療POI優勢和特色。文獻［01］CommitteeonGynecologicPractice．CommitteeopinionNo．698:hormonetherapyinprimaryovarianinsufficiency［J］．ObstetGynecol，2017，129(5):e134-e141．［02］CommitteeopinionNo．605:primaryovarianinsufficiencyinadolescentsandyoungwomen［J］．ObstetGynecol，2014，124(1):193-197．［03］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［04］TuckerEJ，GroverSＲ，BachelotA，etal．Prematureovarianinsufficiency:newperspectivesongeneticcauseandphenotypicspectrum［J］．EndocrＲev，2016，37(6):609-635．［05］BaronchelliS，ConconiD，PanzeriE，etal．Cytogeneticsofprematureovarianfailure:aninvestigationon269affectedwomen［J］．JBiomedBiotechnol，2011，2011:370195．doi:10．1155/2011/370195．［06］KomorowskaB．Autoimmuneprematureovarianfailure［J］．PrzMenopauzalny，2016，15(4):210-214．［07］GaoJ，JiaoX，DangY，etal．Identificationofpatientswithprimaryovarianinsufficiencycausedbyautoimmunity［J］．ＲeprodBiomedOnline，2017，35(4):475-479．［08］MohamedAA，Al-HussainiTK，FathallaMM，etal．Theimpactofexcisionofbenignnonendometrioticovariancystsonovarianreserve:asystematicreview［J］．AmJObstetGynecol，2016，215(2):169-176．［09］YeX，YangY，SunX．Aretrospectiveanalysisoftheeffectofsalpingectomyonserumanti-Müllerianhormonelevelandovarianreserve［J］．AmJObstetGynecol，2015，212(1):51-53．［10］俞健梅，馬艷萍，李永剛，等．環境內分泌干擾物對生殖健康影響的研究進展［J］．現代生物醫學進展，2014，14(31):6197-6200．YUJianmei，MAYanping，LIYonggang，etal．Theresearchprogressontheeffectofthereproductivehealthbytheenvironmentalendocrinedisruptors［J］．ProgressinModernBiomedicine，2014，14(31):6197-6200．［11］VabreP，GatimelN，MoreauJ，etal．Environmentalpollutants，apossibleetiologyforprematureovarianinsufficiency:anarrativereviewofanimalandhumandata［J］．EnvironHealth，2017，16(1):37．doi:10．1186/s12940-017-0242-4．［12］李曉形針刺干預對早發性卵巢功能不全POI患者健康相關生存質量影響的探索性研究［13］CommitteeonGynecologicPractice．CommitteeopinionNo．698:hormonetherapyinprimaryovarianinsufficiency［J］．ObstetGynecol，2017，129(5):e134-e141．［14］CommitteeopinionNo．605:primaryovarianinsufficiencyinadolescentsandyoungwomen［J］．ObstetGynecol，2014，124(1):193-197．［15］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［16］陳子江，田秦杰，喬杰，等.早發性卵巢功能不全的臨床研究.山東大學學報(醫學版)56卷4期床診療中國專家共識［J］．中華婦產科雜志，2017，52(9):577-581．［17］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［18］WeltCK．Primaryovarianinsufficiency:amoreaccuratetermforprematureovarianfailure［J］．ClinEndocrinol，2018，68(4):499-509．［19］JiaoX，ZhangH，KeH，etal．Prematureovarianinsufficiency:phenotypiccharacterizationwithindifferentetiologies［J］．JClinEndocrinolMetab，2017，102(7):2281-2290［20］LaraLA，UsecheB，FerrianiＲA，etal．Theeffectsofhypoestrogenismonthevaginalwall:interferencewiththenormalsexualresponse［J］．JSexMed，2009，6(1):30-39．［21］AsliIN，FallahianM，SeddighHＲ，etal．Evaluationofbonemineraldensityinprematureovarianfailure［J］．HellJNuclMed，2010，13(3):261-263．［22］NelsonLM．Primaryovarianinsufficiency［J］．NEnglJMed，2009，360(6):606-614．［23］WebberL，DaviesM，AndersonR，etal.ESHREGuideline：managementofwomenwithprematureovarianinsufficien?cy［J］.HumReprod，2016，31（5）：926-937.［24］FurnessS，RobertsH，MarjoribanksJ，etal.Hormonetherapyinpostmenopausalwomenandriskofendometrialhyperpla?sia［J］.CochraneDatabaseSystRev，2012，（8）：Cd000402.[25]岑蘇,肖利平.循期陰陽序貫療法治療卵巢早衰患者性功能障礙的臨床研究[J].中國性科學.2014,23（6）：72-74.［26］張介賓．景岳全書［M］．北京:中國中醫藥出版社，1996:3．［27］王靜，夏桂成.夏桂成從“心腎子宮軸”學說論治早發性卵巢功能不全經驗DOI:10．13288/j．11-2166/r．2018．07．004[28]毛卉.中藥序貫周期療法治療卵巢儲備功能低下及卵巢早衰45例[J].陜西中醫.2013,34（10）：1338-1339.[29]陳衎.壽胎丸治療早發性卵巢功能不全的網絡藥理學研究［30］黃書慧、張曉金.中西藥聯合治療原發性卵巢功能不全的臨床研究［J］．中華中醫藥雜志，2017，32(4):1707－1711［31］補腎活血方治療腎虛血瘀型早發性卵巢功能不全療效觀察.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇南京210028).2018.08［32］張慧.益腎養卵方對早發性卵巢功能不全患者卵巢儲備功能、卵巢顆粒細胞Bcl-2/Bax的表達及PI3K/AKT信號通路的影響.[J].中醫藥導報,2021,27(9):108-111,116[33]王鹍鵬，傅成偉，吳桂玲.四物湯治療早發性卵巢功能不全機制的網絡藥理學研究[J].中醫藥導報，2020，26(13)：134-138.[34]陳衎.壽胎丸治療早發性卵巢功能不全的網絡藥理學研究.2021，Vol.16，No.18[35]關煌.補腎疏肝養血法治療卵巢儲備功能下降的臨床觀察[J]北京中醫藥大學，2019[36]徐璐，郭曉，吳信樣等.楊丹紅治療早發性卵巢功能不全的臨床經驗淺析[J].浙江中醫藥大學學報，2.17.04.（09）772-774[37]徐碧紅,李茂清,駱宇戟.補腎調經方配合激素替代療法治療卵巢早衰患者的臨床觀察.[J].中國中西醫結合雜志.2013,33（10）:1332-1335.[38]徐碧紅,李茂清,駱宇戟.補腎調經方配合激素替代療法治療卵巢早衰患者的臨床觀察.[J].中國中西醫結合雜志.2013,33（10）:1332-1335.[39]耿利華.探討坤泰膠囊對環境化學物質誘導的功能下降大鼠模型顆粒細胞凋亡機制（D）.南京,南京中醫藥大學.[40].程芙蓉,王雯坤.泰膠囊對圍絕經期綜合征患者雌激素及其受體表達的影響[J].中華中醫藥學刊,2014,32(9):2279-2282.[41]徐麗,徐萍.坤泰膠囊治療女性更年期綜合征的研究進展[J].中國婦幼保健.2016,31（4）:895-896.[42]潘素榮,王孝良.坤泰膠囊聯合人工周期療法治療卵巢早衰53例[J].中國藥業.2015，24（4）:77-78.[43]房繄恭,陳瀅如,王飛,等.預針刺干預卵巢早衰24例[J