第一章藥物的化學結構與藥效關系本章主要內容：藥物的基本結構與藥效的關系藥物的理化性質與藥效的關系藥物的結構因素與藥效的關系結構改造與藥效的關系精品課件藥物的構效關系藥物的化學結構與生物活性（包括藥理和毒理作用）之間的關系，

簡稱構效關系（structure-activityrelationships

SAR）

研究藥物的構效關系

是藥物化學的中心內容之一。精品課件藥物分類根據藥物化學結構對生物活性的影響程度作或作用方式不同分為：結構特異性藥物結構非特異性藥物精品課件結構非特異性藥物藥效與化學結構類型的關系較少主要受藥物的理化性質影響全身麻醉藥從其化學結構上看，有氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數的影響鎮靜催眠藥精品課件結構特異性藥物與藥物結構、理化性質密切相關其作用與體內特定的受體相互作用有關同一藥理作用類型的藥物與某一特定的受體相結合，在結構上往往具有某種相似性同類藥物中化學結構相同的部分稱為該類藥物的基本結構（藥效結構）精品課件藥物和受體的相互作用精品課件藥物效應動力學藥物的基本作用1藥物的作用靶點2藥物的作用機制3藥物與受體424精品課件藥物效應動力學藥物的基本作用1藥物的作用靶點2藥物的作用機制3藥物與受體424■作用性質：興奮和抑制■作用方式：局部和全身■作用雙重性：防治和不良反應（副反應和毒性反應、停藥反應等）精品課件藥物效應動力學藥物的基本作用1藥物的作用靶點2藥物的作用機制3藥物與受體424■以受體為靶點■以酶為靶點■以離子通道為靶點■以核酸為靶點精品課件藥物效應動力學-受體精品課件常見與受體有關的藥物精品課件精品課件

精品課件酶的活性中心精品課件常見與酶有關的藥物

精品課件精品課件精品課件離子通道(ionchannel)

絕大多數通道蛋白形成的與離子轉運有關的有選擇性開關的多次跨膜通道．

特點

一具有離子選擇性，離子通道對被轉運離子的大小與電荷都有高度選擇性，而且轉運速率高，其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上．

二離子通道是門控離子通道的活性由通道開或關兩種構象所調節，并通過通道開關應答于適當的的信號．多數情況下離子通道呈關閉狀態，只有在膜電位變化，化學信號或壓力刺激后，才開啟形成跨膜的離子通道．

精品課件離子通道的類型精品課件藥物效應動力學藥物的基本作用1藥物的作用靶點2藥物的作用機制3藥物與受體424■非特異性作用機制（與分子整體表現的理化性質有關■特異性作用機制（與分子的某部分結構有關）精品課件藥物效應動力學藥物的基本作用1藥物的作用靶點2藥物的作用機制3藥物與受體424■受體有：特異性、靈敏性、飽和性、可逆性、可調節性■與受體結合的藥物按效應可激動藥和拮抗藥精品課件藥物的轉運1藥物的體內過程22從細胞膜外轉到膜內的過程■被動轉運：由高濃度向低濃度方向轉運（簡單擴散和易化擴散）■主動轉運：由低濃度向高濃度轉運，需要消耗生物能■膜動轉運（胞飲和吞噬）藥物代謝動力學精品課件藥物的轉運1藥物的體內過程22■吸收用藥部位進入血液循環■分布：通過血液循環分布到作用部位■生物轉化（肝）■排泄（腎）藥物代謝動力學精品課件單純擴散脂溶性小分子通過單純擴散進入細胞（自由擴散）精品課件經載體的易化擴散轉運的物質：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子親水物質精品課件經通道的易化擴散轉運的物質：帶電離子精品課件

藥物的基本結構對藥效的影響精品課件

在構效關系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學結構中相同或相似的部分，稱為基本結構或藥效結構。許多類藥物都可以找出其基本結構，如精品課件具有相同藥理作用的藥物，將其化學結構中相同的部分，稱為基本結構或藥效結構磺胺類藥物青霉素類藥物精品課件

eg：局麻藥、喹諾酮類藥物精品課件

基本結構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性。各類藥物基本結構的確定有助于結構改造和新藥設計。精品課件精品課件第二節藥物的理化性質與藥效的關系對藥物的藥理活性影響較大的性質有：藥物的溶解度、分配系數、解離度、表面活性……精品課件一、溶解度、分配系數對藥效的影響①水是生物系統的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質都是水溶液藥物要轉運或擴散至血液或體液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（親水性）②藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）精品課件藥物口服吸收過程:

過大或過小的水溶性和脂溶性都可構成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收

精品課件脂水分配系數脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后

P＝Co/CwP值通常較大，常用其對數lgP藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性精品課件作用于中樞神經系統的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數。精品課件脂水分配系數有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.5~2為好。精品課件如：局麻藥作用于局部，不需要透過血腦屏障進入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，在穿透局部的神經組織細胞膜時，須有一定的脂溶性才能穿透脂質生物膜，使藥物在局部濃度高；為保持合適的脂水分配系數，產生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。精品課件藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時

增強水溶性如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性精品課件分子結構的改變將對脂水分配系數發生顯著影響。主要取決于化學結構疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。精品課件引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2精品課件2、解離度對藥效的影響有機藥物多數為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥物的離子型和分子型在體液中同時存在通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應有適宜的解離度精品課件酸性藥物隨介質PH增大，解離度增大，體內吸收率較低；堿性藥物隨介質PH增大，解離度減小，體內吸收率較高。精品課件弱酸性藥物在胃中吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱堿性的咖啡因和茶堿，在酸性介質中解離也很少，在胃內易吸收精品課件弱堿性藥物在腸道中吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內呈分子型才被吸收奎寧pKa（HB+)4.2麻黃堿pKa（HB+)9.6精品課件離子化藥物的吸收完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過血腦屏障達到腦部如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品精品課件思考？阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪各部位吸收？西咪替?。浊柽潆遥┚氛n件第三節藥物的結構因素與藥效的關系精品課件官能團對藥效的影響

藥物的藥理作用主要依賴于其化學結構的整體性，但某些特定官能團的變化可使整個分子結構發生變化，從而改變理化性質，進一步影響藥物與受體的結合以及藥物在體內的轉運、代謝，最終使藥物的生物活性改變。精品課件

如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內易被代謝氧化，口服無效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基精品課件（二）鹵素鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強。精品課件（三）羥基和巰基引入羥基-OH可增加與受體的結合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時，脂溶性比相應的醇高，更易吸收。例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥精品課件（四）醚和硫醚醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂－水交界處定向排布，易于通過生物膜。硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體，奧美拉唑氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。精品課件五、醚和硫醚

醚中氧的孤電子對能吸引質子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負電性如影響了分子近旁的正電性，則會對活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。精品課件（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減弱，毒性降低。

硫酸分子式中失去一個羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3

精品課件

羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團結合，因而對增加活性有利。[R-COOH]精品課件羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進入人體內后，易在體內酶的作用下發生水解反應生成羧酸，有時利用這一性質，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。精品課件（六）酰胺

酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力，常顯示結構特異性。

β內酰胺類藥物鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺精品課件（七）胺類

胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質的酸性基團成鹽；另一方面含有未共用電子對的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結合，表現出多樣的生物活性。精品課件去甲腎上腺素麻黃堿精品課件二、官能團對藥效的影響1、烴基（-R）的引入，增大脂溶性2、鹵素（-X）的引入，增大脂溶性3、羥基（-OH）的引入，增大水溶性巰基（-SH）的引入，增大脂溶性4、氧醚鍵（-O-）的影響，脂水兩相分布硫醚鍵（-S-)的影響，增大水溶性亞砜或砜增大酯溶性。精品課件5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性羧酸（-COOH），成鹽增大水溶性，生物活性下降。酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)的影響，穩定性提高7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)的影響精品課件三、立體結構對藥效的影響藥物對受體的作用部位有特殊的親和力，親和力來自相互間結構上的互補性。藥物和受體的相互作用有兩個條件：電性的互補性、立體結構的互補性。立體結構對藥效的影響主要體現在：光學（對映）異構、幾何異構和構象異構。精品課件(一)原子間距離對藥效的影響精品課件官能團之間的距離對藥效的影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚精品課件

(二)立體異構對藥效的影響精品課件1.幾何異構若雙鍵的四個取代基不同，會使得分子產生順反異構體。幾何異構體的官能團排列相差大，理化性質和生物活性都會有差別。精品課件

如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗潰瘍作用，而順式體無活性。鹽酸雷尼替丁的反式體

鹽酸雷尼替丁的順式體精品課件2.光學異構

具有手性中心的藥物旋光性不同物理性質和化學性質相同生物活性有時存在很大差別，主要有：精品課件（1）對映體具有等同的藥理活性和強度

例如抗組胺藥異丙嗪和局部麻醉藥丙胺卡因精品課件（2）對映體產生相同的藥理活性，但強弱不同

例如組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右旋體的活性高于左旋體右旋體左旋體精品課件（3）對映體中一個有活性，一個沒有活性

例如抗高血壓藥物L-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構型的化合物有效。L-甲基多巴D-甲基多巴精品課件（4）

對映異構體之間產生相反的活性如利尿藥依托咪唑的左旋體→利尿

右旋體→抗利尿

精品課件（5）對映異構體之間產生不同類型的藥理活性

如丙氧酚，其右旋體產生鎮痛活性，而左旋體則產生鎮咳作用。精品課件（6）旋光異構體之間產生不同的毒性反應如四環素和差向四環素，后者的毒性是前者的幾百倍精品課件3.構象異構

分子內各原子和基團的空間排列，因單鍵旋轉而發生動態立體異構現象。與受體結合的藥物構象，優勢構象：穩定出現幾率高，自由能低的構象。藥效構象：只有藥物與受體相互作用時的構象

藥效構象不一定是藥物的優勢構象？精品課件HHHHHH構象異構——由于C—C單鍵旋轉，引起的基團之間空間相對位置的變化。如乙烷的構象重疊式交叉式透視式紐曼投影式HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH√優勢構象視角：從C—C鍵軸斜方450角視角：平行于C—C鍵軸600600精品課件1.幾何異構體的理化性質各異，易于分離，均單獨擇優使用。2.對映異構由于理化性質相同，需用特定的方法拆分3.構象異構除剛性結構可分離外精品課件第四節、結構改造與藥效的關系保持藥物的基本結構，僅在結構中的官能團作一些修改，產生新的藥物結構，以克服藥物的缺點，這一過程為化學結構改造或修飾。精品課件（一）生物電子等排原理電子等排體

元素周期表中同族元素最外層的電子數目相等它們的理化性質亦相似擴大到外層電子數相等的原子、離子或分子把具有外層電子相同的原子和原子團稱為電子等排體。精品課件生物電子等排除具有相同總數的“外層電子”外，還要在分子大小、形狀(包括鍵角和雜化度)、構象、電子云分布、脂水分配系數、pKa、化學反應性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。精品課件生物電子等排體凡具有相似的物理性質和化學性質，又能產生相似生物活性的基團或分子精品課件經典的電子等排體一價電子等排體：如鹵素和XHn基團

X＝C、N、O、S(甲基、氨基、羥基、巰基）二價電子等排體：-O-、-NH-、-CH2-、-Si-三價電子等排體：-N＝、-CH＝四價電子等排體：＝C＝、＝N＝、＝P＝精品課件經典生物電子等排體精品課件eg2：抗腫瘤藥物5-FU，是將代謝物尿嘧啶結構中第五位的氫原子置換得到的。尿嘧啶5-FU精品課件Eg3:西咪替?。啄崽娑【氛n件（二）前藥原理前藥是指用化學方法由有活性的原藥轉變成無活性的衍生物。它在體內經酶或非酶解作用釋出原藥而發揮療效，并經一系列的代謝轉化后排出體外。這樣的結構修飾原理為前藥原理。精品課件對乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林?；玫较祖偼此庁愔Z酯口服后在體內被水解為阿司匹林和對乙酰氨基酚產生治療作用，并能減少阿司匹林對胃腸道的刺激性對乙酰氨基酚阿司匹林精品課件浙江一新制藥有限公司精品課件（三）硬藥和軟藥設計軟藥：設計出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預先規定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。減少藥物的副作用精品課件藥物結構修飾的方法（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環和開環修飾精品課件（一）成鹽修飾成鹽修飾在臨床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射劑的制備2、有適當的pH值，可降低對機體的刺激性；可產生較理想的藥理作用；3、可延長藥物的作用時間。溶解度刺激性維持時間精品課件1．酸性藥物的成鹽修飾（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機堿或堿性氨基酸形成鹽。有機堿羧酸類藥物精品課件（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物常與堿金屬離子形成鹽

磺胺醋酰鈉

磺胺嘧啶鈉酸性

精品課件

磺胺嘧啶銀

磺胺嘧啶鋅

與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創面干燥、結痂和促進愈合。

精品課件（3）酰亞胺和酰脲類藥物常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；苯巴比妥鈉苯巴比妥Na丙二酰脲結構精品課件酰亞胺類藥物還可以與強堿性的有機堿結合成鹽使用氨茶堿

精品課件2．堿性藥物的成鹽修飾結構中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無機酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。精品課件磷酸可待因馬來酸氯苯那敏精品課件（二）酯化和酰胺化修飾主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團藥物的修飾酯化和酰胺化修飾的目的是：降低藥物的極性、解離度或酸堿性增加藥物的穩定性減少藥物的刺激性改變藥物的藥代動力學性質等。精品課件1．具有羧基藥物的修飾主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。

潑尼松龍單琥珀酸酯琥珀酸精品課件2．具有羥基藥物的修飾主要是酯化修飾

與羥基生成的無機酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見

修飾的目的：為了增強含羥基藥物的穩定性，改變其溶解性

精品課件3．具有氨基藥物的修飾含有氨基藥物的修飾可以增加藥物的組織選擇性降低毒副作用延長藥物的作用時間增加穩定性等。氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進行酰胺化。精品課件對氨基水楊酸

苯甲酰氨基水楊酸

穩定性精品課件（三）成環和開環修飾在腸道中重新環合阿普唑侖

在胃酸中水解開環精品課件精品課件三、結構修飾的目的（一）提高藥物的選擇性（二）增加藥物的穩定性（三）延長藥物作用時間（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度（五）改善藥物的溶解性（六）降低藥物的毒副作用（七）消除藥物的不良臭味（八）發揮藥物的配伍作用精品課件1、提高藥物的組織選擇性

eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺組織；將其酯化后，提高在前列腺中的濃度，用于治療前列腺癌。

eg2:腸道用藥瀉藥羥苯吲哚酮是直腸給藥，口服時達不到腸道下段，不能發揮作用。乙酰化產物則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥物發揮作用。精品課件2、增加藥物的穩定性易水解、氧化的藥物采用適當的修飾保護，增加其穩定性。維生素A

維生素A醋酸酯精品課件藥物的吸收、代謝、轉運、排泄，因藥物的結構不同有差異。將藥物酯化或成酰胺，被機體吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，緩慢水解放出原藥，延長了原藥在體內留存時間，使藥物作用時間延長。3、延長藥物的作用時間精品課件氟奮乃靜鹽酸鹽肌內注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周。庚酸酯癸酸酯精品課件雌二醇天然的雌激素在體內迅速代謝，作用時間短暫與長鏈脂肪酯形成酯類不溶于水而成為延效制劑如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等在體內緩慢水解，釋放母體藥物而延長療效作用時間可持續數周精品課件精品課件增加藥物結構中的脂溶性基團，可以改善藥物在體內的吸收，增加血藥濃度。如：氨芐西林——匹氨西林4、改善藥物的吸收精品課件一些藥物注射給藥時，療效顯著，但口服給藥則效果不好。是這些藥物對胃酸不穩定，易分解失效。如羧芐西林口服時效果差。將側鏈上的羧基酯化為茚滿酯，得卡茚西林，則對酸穩定，可供口服，而且吸收性也得到改善。精品課件5、改善藥物的溶解性能藥物的溶解度是藥物發揮藥效的前提水中溶解度小的藥物，溶解速度慢，不能很好的發揮藥效。將其結構進行改造，制成水溶性的前藥，增加其溶解度。一般是在結構中引入極性基團如：氯霉素——氯霉素丁二酸單酯鈉鹽精品課件如抗腫瘤藥物中的氮芥類藥物，細胞毒作用強；制成環磷酰胺后，毒性降低。6、降低藥物的毒副作用精品課件在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，于是合成了一些含磷酰胺基的前體藥物。此類藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化產生活性物質而發揮作用。由于磷?；娮踊鶊F的存在，使氮原子上的電子云密度降低，氮原子的親核性降低則烷基化能力也降低，毒性亦降低。環磷酰胺在體外無效，在體內肝臟經活化后才有作用。精品課件1．酸性藥物的成鹽修飾