全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討全面干預動脈粥樣硬化

的臨床策略探討全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討疾病知識他汀的重要性治療策略關注LDL-C之外的血脂成份關注他汀降LDL-C之外的作用關注長期應用動脈粥樣硬化病理動脈粥樣硬化器官損害Ox-LDLSd-LDLHDL內皮功能炎癥反應藥物本身安全性與其它藥物相互作用全面干預動脈粥樣硬化總結：全面干預動脈粥樣硬化各個進程，長期應用，減少事件。全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討動脈硬化概念

任何原因引起的動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。內皮細胞內皮下層內彈力板內膜(止血、血栓形成、血管張力、通透性，動脈粥樣硬化形成部位）中膜（平滑肌構成,血管張力）外膜（動脈供血和神經分布）動脈結構上皮細胞全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討病理性動脈硬化

動脈中層鈣化：Monckeberg氏動脈硬化

病理所示在動脈中膜可見紫藍色的鈣化灶，而管腔沒有受累。X線可以發現中膜鈣化結節，但中膜的病灶并不影響血管腔。看不到明顯臨床表現，臨床意義不大。

小動脈硬化

病理所示中層增厚,血管變硬,管腔狹窄。小動脈彌漫性增生病變，其發生與高血壓和糖尿病有關。全身細小動脈硬化使許多臟器缺血，并發生結構和功能損害，其中對心、腎、腦的影響最為顯著。

動脈粥樣硬化：最常見、最重要的一種。主要病理學標志是泡沫細胞的形成，損傷從內膜開始，血管壁中有富含脂質的斑塊形成，外觀呈黃色粥樣，可造成血管的狹窄，血管中層和外膜也可受累。全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討動脈粥樣硬化引起的全身疾病表現頸動脈粥樣硬化主動脈粥樣硬化內臟動脈粥樣硬化腦動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化下肢動脈粥樣硬化急性腦血管病心絞痛心肌梗死缺血性心肌病主動脈瘤血管性癡呆夾層動脈瘤頑固性高血壓腸系膜動脈血栓間歇性跛行壞疽急性腦血管病主要累及大型彈力型動脈（如主動脈）和中型彈力型動脈（冠狀動脈和腦動脈最多）冠狀動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化的最常見類型，是造成我國成年人死亡的頭號殺手！顧東風,JiangHe,吳錫桂,等.中國成人主要死亡原因及其危險因素.中國慢性病預防與控制2006;14(3):149-154.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討內皮功能受損炎癥反應增加平滑肌細胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進入內皮下被氧化巨噬細胞吞噬ox－LDL形成泡沫細胞

斑塊破裂局部血小板聚集血栓形成動脈粥樣硬化的形成損傷－反應學說認為LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素內皮損傷是關鍵因素炎癥反應貫穿始終全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素

－膽固醇水平增高與冠心病發生高發密切相關MartinMJetal.Lancet.1986;2:933-936.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.Framingham研究

(N=5209)多危險因素干預試驗(MRFIT)(N=361,662)總膽固醇每升高1%，冠心病發生風險升高2%總膽固醇(mg/dL)204205-234235-264265-29429502550751001251506-YearCHDIncidencePer1000Men總膽固醇每降低1%，冠心病發生風險下降2%Age-Adjusted6-YearCHDMortalityPer1000Men總膽固醇(mg/dL)024681012141618160200260300140180220240280320全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-162222.615.9/13.27.92.8安慰劑組5年心梗發生率（％）冠心病+膽固醇高冠心病+膽固醇不高無冠心病膽固醇高CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/lTexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病膽固醇不高

LDL-C降低35％25％32％26％23％事件降低34％24％23％31％35％他汀，降低膽固醇同時降低心血管事件全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討但是即使強化降脂后仍有“殘余心血管事件”051015202530ProveITIDEALTNT發生主要冠脈事件患者比率％標準治療強化治療26.322.413.712.010.98.7LDL-Cmg/dl95621048110177CannonCPetal.NEnglJMed2004;350(15):1495-1504LaRosaetal.NEnglJMed2005;352(14):1425-1435PedersenTRetal.JAMA2005;294(19):2437-2445全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討斑塊是否逆轉與LDL-C的值并無關系患者比例％斑塊逆轉LDL-C降到不同值分層后斑塊體積逆轉患者的比例P=0.93ASTERIOD研究StephenD.etal.AmJCardiol2009;104:29-35.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討LDL-C外我們忽視了什么？全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討sdLDL-C比LDL-C更強決定嚴重冠脈粥樣硬化60708090100110120130140中等嚴重LDL-C1020304050中等嚴重sdLDL-C405060708090100中等嚴重大LDL-CShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb,2008;15:250-260.嚴重冠脈粥樣硬化：左主干狹窄超過50%，單支或多支血管狹窄超過75%mg/dlmg/dlmg/dl

p<0.0083sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白膽固醇sdLDL-C水平與嚴重穩定性冠心病明顯相關（odd1.002,p＝0.0092)，并且不依賴于LDL-C水平。全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討更易被氧化體積變小，更易通過血管壁進入內皮下ApoB結構改變，導致與肝臟上LDL受體親和力下降，循環中滯留時間延長sdLDL具有更強的致動脈粥樣硬化能力AustinMAetal.CurrOpinLipidol1996;7:167-171.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討

部分LDL-C正常的患者小而密LDL亞組分增多

患者LDL-C水平正常以小而致密的LDL為主LDL-C水平正常以大而疏松的LDL為主健康人

低冠心病危險高EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoB全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討對于心血管病病人

所有他汀均顯示出改變LDL亞組分的作用作者藥物入組病人臨床特點是否降低sLDL比例Rosenson普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Otvos普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Kazama辛伐他汀早期心血管疾病無傳統的危險因素是Moriguchi氟伐他汀冠心病LDL-C>130TG<150和>150是Baldassarre阿托伐他汀高脂血癥，部分冠心病一級或二級預防是Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討對于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀顯示出改變LDL亞組分的作用作者藥物入組病人臨床特點是否降低sLDL比例Yoshina氟伐他汀高脂血癥糖尿病是Winkler氟伐他汀2型糖尿病LDL-C>130TG120-600是Freed阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100是Wagner阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100TG<400是Kazama普伐他汀2型糖尿病IIa,IIb,IV型血脂異常否Geiss辛伐他汀2型糖尿病或雜合子家族性高膽固醇血癥糖尿病病人為混合性血脂異常否Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討

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3028%

密度密度氟伐他汀（n=31）基線8周氟伐他汀顯著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白(sLDL)Winkleretaletal.JClinEndocrinolMetab2002;87(12):5485-90VLDLL-2IDLL-1L-3L-4L-5L-6L-2VLDLL-2IDLL-1L-3L-4L-5L-6

P<0.001ApoB(mg/dL)sLDL

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30ApoB(mg/dL)安慰劑（n=39）基線8周全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀/非諾貝特組可以

增加LDL半徑，降低LDL密度基線值氟伐他汀/非諾貝特治療6周辛伐他汀/依折麥布治療6周K.Winkleretal.EurJClinInvest2009.articleinpress代謝綜合癥或2型糖尿病患者，辛伐他汀/依折麥布組未顯示出對sd-LDL的益處全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討ox-LDL是泡沫細胞形成的關鍵因素

損傷內皮細胞誘導單核細胞向內皮下趨化促進內皮細胞和平滑肌細胞增生促進血管收縮

促進血小板粘附、血栓形成

中國動脈粥樣硬化網全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討

氟伐他汀明顯降低ox-LDLAviramM,etal.JCardiovascPharmacol1998;31:39–45.

氟伐他汀40mg/天治療8周使LDL氧化降低37％（p<0.01）**氟伐他汀2型糖尿病合并終末期腎病但血脂正常1101009080706050036moOx-LDL(U/L)安慰劑IchiharaAetal.NephrolDialTransplant.2002;17:1513-1517.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀較普伐他汀更明顯抑制LDL氧化

InoueTetal.Atherosclerosis.2002;160:369-376.高膽固醇血癥患者氟伐他汀(n=20)普伐他汀(n=20)1.51.00.50P<0.001抗Ox-LDL(16周后/基線)全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討HDL－天然的血管“清道夫”全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討高密度脂蛋白阻止動脈粥樣硬化的進展促進膽固醇逆轉運抗炎癥抗氧化抗血栓形成促進血管舒張RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

流行病學資料發現血清HDL-C每增加0.4mmol／L，則冠心病危險性降低2%～3%全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討ATPIII明確指出HDL應該受到關注全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討TNT再分析：即使LDL-C<70mg/dl，

HDL-C降低仍是心血管事件強的預測因子HDL-C值（mg/dl）Q1<37Q237-<42Q342-<47Q447-55Q55502468105年主要心血管事件發生率％BaterPetal.NEnglJMed2007;357(13):1301-1310他汀治療3個月，2188例患者LDL-C<70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG平均126.3mg/dl全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討升高HDL-C減緩頸動脈內膜中層厚度的進展00.010.020.030.040.050.06安慰劑緩釋煙酸頸動脈內膜中層厚度變化（mmSD）AllenJCirculation.2004;110;3512-3517167位患者入選時LDL-C均<100mg/dl。應用煙酸緩釋劑組12周后HDL-C從39+7mg/dl升高為47+16mg/dl，安慰劑組HDL-C無變化。較安慰劑組頸動脈內膜中層厚度進展減緩68%(P<0.001)全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討以升高HDL為靶點的治療膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑：torcetrapibILLUMINATE研究（2007年）15000例冠心病患者隨機接受阿托伐他汀阿托伐他汀＋torcetrapib中期分析表明torcetrapib組死亡人數較阿托伐他汀單藥組增加，研究提前終止。torcetrapib組收縮壓升高4.6mmHg，CRP炎癥因子表達增加，這些變化可能影響了它的抗動脈粥樣硬化作用。全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討目前常用調脂藥升高HDL的能力升高HDL-C貝特11-13%煙酸14-35%他汀4-12%數據來自相應產品的說明書，不作為直接對比的證據全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀較辛伐他汀、阿托伐他汀

更明顯升高HDL-C

氟伐他汀80mg(n=48)

辛伐他汀20mg(n=46)

氟伐他汀80mg(n=50)

BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344

阿托伐他汀20mg(n=50)+與辛伐他汀比p<0.01

與阿托伐他汀比p<0.01-4-20246810121416VS.阿托伐他汀VS.辛伐他汀較基線變化率%14.3012-2

+7.011.3HDL-CApoA-1NS5-3

HDL-CApoA-1全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀緩釋劑

更明顯升高混合型血脂異常病人的HDLTG基線(mg/dl)N=4502727509864203211536HDL-C較基線幅度(%)BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.*P<0.01,+P<0.05vs.來適可40mgQN++*67107108912210510152025所有患者200-299>300來適可40mgQN來適可40mgBID氟伐他汀鈉緩釋劑

80mgQN全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討平衡調脂，缺一不可有效減少動脈粥樣硬化及大血管事件ox-LDL↓LDL↓sd-LDL↓HDL全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討降低LDL-C

不僅僅在于降低多少，還在于如何降低PRIME研究：同樣降低LDL-C,他汀更明顯減少事件。與未治療的高血脂組比較,他汀治療組的全因死亡危險比為0.49(p=0.031),貝特治療組危險比0.65(p=0.046)與正常血脂組比較，他汀治療組顯示出降低10年全因死亡發生的趨勢，而貝特則未顯示出這種益處。VirginieGardette

etal.AmJCardiol2009;103:381–386全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討聯合依折麥布后更明顯的降低LDL-C

但是未帶來臨床獲益SEASENHANCE他汀聯用依折麥布后，LDL-C可以進一步降低15%左右降脂差異17%主要終點頸動脈內膜中層厚度（IMT）平均改變無差異

61%主動脈瓣相關疾病或動脈粥樣硬化疾病無差異冠心病二級預防：從“降脂治療”到“服用他汀藥物”全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討

他汀應用可以減少心血管事件的發生：降脂之外還有什么？全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討47%安慰劑47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016手術后天數術后30天內心肌缺血發生率%0510152025051015202530術后30天內心肌缺血發生率52%p=0.039安慰劑25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手術后天數心源性死亡和非致死性心梗發生率%05101520253003151296PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany.心血管死亡與非致死性心梗聯合發生率DECREASEIII研究氟伐他汀中位術前應用37天明顯改善心臟預后他汀降脂外作用減少心臟事件的循證醫學證據全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討研究時間觀察終點OR95%CINNTDECREASEIII氟伐他汀術前中位37天心源性死亡或非致死性心梗0.480.24-0.9519NAPLESII阿托伐他汀術前24小時CKMB>3ULNcTnI>3ULN0.560.560.35-0.890.40-0.78NANAARMYDA-RECAPTURE阿托伐他汀術前12小時和2小時主要不良心血管事件0.520.20-0.8217他汀降脂外作用減少心臟事件的循證醫學證據全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討內皮功能受損炎癥反應增加平滑肌細胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進入內皮下被氧化巨噬細胞吞噬ox－LDL形成泡沫細胞

斑塊破裂局部血小板聚集血栓形成動脈粥樣硬化的形成損傷－反應學說認為LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素

內皮損傷是關鍵因素炎癥反應貫穿始終全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討同樣降低LDL-C

依折麥布未能改善內皮功能-20-15-10-50辛伐他汀10mg依折麥布10mgLDL－C改變的百分率15.6％15.4％NS-25LDL-C的變化024681012基線4周辛伐他汀血流依賴性的舒張功能直徑變化百分率024681012基線4周依折麥布5.1％10.5％P<0.015.6％5.8％NS血流依賴性的血管舒張功能LandmesserUetal.Circulation.2005;111:2356全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討內皮損傷是關鍵因素糖尿病高血脂高血壓吸煙年齡內皮功能損傷血管收縮單核細胞黏附增加炎癥反應脂質沉積血栓形成全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討

他汀有效改善內皮功能TomizawaAetal.InternationalJournalofCardiologyReceived28August2008;accepted13December2008氟伐他汀較瑞舒伐他汀顯示出更強的保護內皮功能的趨勢。氟伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀FMD:超聲方法檢測肱動脈血流介導的血管舒張功能氟伐他汀30mgvs.瑞舒伐他汀5mg，治療3個月全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀改善內皮功能減輕冠脈痙攣Yasueetal.JAmCollCardiol2008;51:1742–80255075100氟伐他汀治療非他汀治療冠脈痙攣發生率％100%31/31100%33/3348.4%15/3178.8%26/33

基線時乙酰膽堿誘導患者發生冠脈痙攣比例6個月后乙酰膽堿誘導患者發生冠脈痙攣比例P<0.0001P=0.0110P=0.0231全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討內皮功能受損炎癥反應增加平滑肌細胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進入內皮下被氧化巨噬細胞吞噬ox－LDL形成泡沫細胞

斑塊破裂局部血小板聚集血栓形成動脈粥樣硬化的形成損傷－反應學說認為LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素

內皮損傷是關鍵因素炎癥反應貫穿始終全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討LDL血管內腔單核細胞巨噬細胞粘附分子

(VCAM-1,ICAM-1)炎癥介質(CRP,CD40/CD40L,TNF-α,IL-1,IL-6)內膜泡沫細胞炎癥反應貫穿始終－

炎癥促進斑塊的形成和進展EndotheliumLDLOx-LDLCD40L=CD40配體；TNF-α=腫瘤壞死因子-alpha;IL=白介素;VCAM=血管細胞粘附分子;ICAM=細胞間粘附分子.CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol.1995;15:1987-94;AndrePetal.Circulation.2002;106:896-9;LibbyP.Circulation.2001;104:365-72;LibbyPetal.Circulation.2002;105:1135-43;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-26.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討炎癥反應貫穿始終－炎癥不但促進了斑塊進展，還促進了斑塊的破裂激活的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞在斑塊破裂部位的炎癥反應1995年PKShah等人提出巨噬細胞浸潤到斑塊中可能通過釋放基質金屬蛋白酶（MMPs）引起斑塊的破裂此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討《NATURE》動脈粥樣硬化的可能干預點：

脂質代謝和炎癥反應

Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今為止，干預脂質代謝和干預炎癥反應是理論上干預動脈粥樣硬化的兩大治療手段Nature2008;451:904-913全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰劑(n=247)較基線變化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反應蛋白白介素-6氟伐他汀顯著降低高敏C反應蛋白和白介素-6

DECREASEIII研究PoldermansD.EuropeanSocietyofCardiologyCongress2008;September1,2008;Munich,Germany全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀抑制急性炎癥反應

阻止斑塊的破裂KaeNakamura,etal.Atherosclerosis.articleinpress對照組氟伐他汀組在Apo-E敲除動物模型中，氟伐他汀明顯減少斑塊的破裂(24.0%VS.55.5%,P<0.05)55.5％(10)對照組5.6％(1)1840.0％(10)24.0％(6)25氟伐他汀斑塊未破裂斑塊破裂n且未出血C:對照組，T表示血栓，箭頭表示纖維帽破裂D:氟伐他汀組，L表示管腔55.5％(10)全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討氟伐他汀逆轉斑塊P<0.0001380390400410420430440450基線氟伐他汀治療12個月后斑塊＋中膜體積（mm3)**斑塊＋中膜體積＝

外彈力膜體積(EEM)－管腔體積(Lumen)IVUSEEMAreaLumen

Area(EEMarea—LumenArea)氟伐他汀60mg/日，治療1年440.2403.8KenyaNasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689–96全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討抑制炎癥反應，改變斑塊組份

KenyaNasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689–96虛擬組織學超聲hs-CRP的變化(mg/dl)纖維脂肪組織體積變化（mm3)纖維脂肪組織纖維組織壞死核心鈣化成份hs-CRP較基線下降48%，與纖維脂肪組織的變化顯著相關纖維脂肪體積:80.1mm332.5mm3(p<0.0001)纖維脂肪體積較基線下降60%氟伐他汀治療前氟伐他汀治療后全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討SCIENCEVOL31124MARCH2006CTTcolabratorsLancet2005;366:1267–78JonathanC.Cohen

etal.NEnglJMed2006;354:1264-72.Science2006LDL-C較基線下降77mg/dl主要心血管事件風險下降40%Lancet2005LDL-C較基線下降38mg/dl主要心血管事件風險下降88%NEJM20065年15年Lowerriskforcoronaryheartdiseasebecauseoftheirlifelongreductionofplasmalow-densitylipoprotein.全面干預動脈粥樣硬化的臨床策略探討

（治療組76,359；安慰劑71,962）試驗時間