臨床用藥安全與藥物警戒提綱2藥物警戒的定義及工作內涵(ThedefinitionandcontentsofPharmacovigilence)藥品不良反應報告和監測

（Adversedrugreactionreportingandmonitoring）藥源性傷害(疾病)的致因分析（AnalysisofcausesforDrug-inducedinjuries）臨床用藥錯誤（Medicationerror）的表現及危害藥物治療錯誤的防范（Preventionofmedicationerror）2臨床用藥安全與藥物警戒藥物警戒作為藥物流行病學(PE)的分支學科，專注研究上市藥物在大范圍人群中使用中的藥物不良事件(ADEs)或藥物不良反應(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”

從PE至PV，體現ADRs監測工作的發展和深化。From<<Pharmacovigilance>>EditedbyR.D.MannaandE.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd藥物警戒與藥物流行病學33臨床用藥安全與藥物警戒藥物警戒的定義及意義定義：發現、評估、認識和防范藥物的不良作用或任何其他可能與藥物相關的不良事件意義：建立可靠的藥物警戒體系對實施國家公共衛生保障，合理、安全、經濟、有效的臨床用藥及完善藥品監督管理體系，都具有十分重要的意義44臨床用藥安全與藥物警戒藥物警戒與藥品上市后評價新藥上市前的有效性安全性評價存在固有局限性新藥上市后，須對其在大范圍人群實際應用的有效性和安全性,進行上市后監測(非干預性研究)

(postmarketingsurveilance)新藥上市后臨床研究(干預性研究)---上市新藥長期應用的安全性、有效性評價---上市新藥與不同藥物聯合應用的安全性、有效性評價(臨床藥物相互作用研究)---新藥用于特殊人群（如兒童、孕婦、老人或肝腎功能不良的患者）患者的安全性、有效性評價

55臨床用藥安全與藥物警戒上市前藥物臨床試驗的局限性

樣本量小，難以發現頻度＜1%的不良反應觀察期短,難發現長期用藥的不良反應及滯后反應病例病情單一，缺少特殊患病人群用藥經驗臨床用藥情況單一，無法了解藥物相互作用6臨床用藥安全與藥物警戒民眾自我藥療（self-medication）行為逐漸增多存在潛在不安全性因素的藥物捐贈活動增加偽藥和劣藥的制造和銷售未得有效控制，并呈蔓延趨勢傳統藥物超越傳統文化范圍的廣泛使用傳統藥物、草藥與其他藥物的聯合應用，有引發不良藥物相互作用的潛在危險互聯網的廣泛應用，為藥物非法銷售和濫用提供了便捷途徑醫療質量降低，不合理用藥現象十分普遍廣泛社會實踐中，藥物警戒范圍已從一般化學藥品擴展到傳統藥物、草藥、血液制品、生物制品、醫療器械及疫苗6上市藥物相關安全問題大量增加的原因7臨床用藥安全與藥物警戒風險監測:通過藥物不良反應的報告和監測,早期發現藥物不良事件信息藥物不良反應信號：確定一種不良事件與某一藥物間存在因果關系的信息信號收集:風險信號的收集、整理與發掘評估風險:綜合評價上市藥品的風險與效益防范風險:采取適當方法與策略，最大限度降低上市藥品的安全性風險7藥物警戒的工作內涵8臨床用藥安全與藥物警戒ADRs報告和監測是藥物警戒的基礎

8ADR報告和監測是早期獲取藥品安全信號的唯一途徑ADR志愿報告體系(spontaneousreportingsystem),是上市后藥品臨床安全性評價的重要基礎ADR志愿報告體系的功能取決于ADR報告率的高低和信息質量優劣ADR志愿報告體系的建立和完善，依靠國家管理部門的精心組織和領導，以及醫藥界同仁及民眾的積極參入當ADR報告率達一定高度，報告質量基本反映所報病例的實際情況，ADR報告制度才可能發揮有效預警作用9臨床用藥安全與藥物警戒《ADR報告和監測管理辦法》中藥品不良反應定義:

“合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。”根據定義，ADR為合格藥品的固有屬性，不同于用藥錯誤及藥品質量問題引發的有害事件.強調ADR定義,有利將ADR報告內容與醫療事故，藥品質量問題區別對待實施ADR報告和監測，有利于全面認識藥物作用的兩重性（有效性、安全性），并據此制定相應防制措施。9

(2004.3）ADRs報告和監測是藥物警戒的基礎

10臨床用藥安全與藥物警戒11藥品不良反應氨基比林粒細胞缺乏氯霉素再生障礙性貧血氯碘羥喹亞急性脊髓視神經病（SMON）依托紅霉素膽汁阻塞性肝炎氟烷肝細胞肝炎甲基多巴溶血性貧血口服避孕藥血栓栓塞普拉洛爾硬化性腹膜炎利舍平抑郁他汀類橫紋肌溶解癥沙利度胺先天性畸形嚴重和非預期不良反應的實例11臨床用藥安全與藥物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11藥品不良反應僅是構成

臨床藥源性傷害的因素之一

12臨床用藥安全與藥物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”1113臨床用藥安全與藥物警戒藥物不良反應假藥、劣藥所致藥源性損害臨床用藥錯誤（medicationerrors,ME）藥物效應缺乏(lakeofefficacy)任意擴大藥物臨床適應證所致傷害藥物的急性、慢性中毒病例藥物的濫用和誤用藥物與化學品、或藥物與食物的不良相互作用12臨床藥源性傷害的來源分析14臨床用藥安全與藥物警戒臨床藥源性傷害的來源分析藥物已知不良反應不可避免可避免藥物治療錯誤藥品質量問題，假、劣藥品可預防的

藥物不良事件對患者藥源性傷害

（致傷,殘或死亡）未知因素：非預期不良反應非臨床適應證患者的應用未試驗人群的應用1315臨床用藥安全與藥物警戒可預防的藥物不良事件Anadversedrugeventornearmissthatispreventablewiththecurrentstateofmedicineknowledge.（WHO.Theimportanceofpharmacovigilance---Safetymonitoringofmedicinalproduct.2002）

依靠現代醫藥學知識,可防范的藥物不良事件或潛在的藥物不良事件。

1416臨床用藥安全與藥物警戒2003年8月，SFDA《藥品不良反應信息通報》明示:魚腥草注射液可能引起嚴重不良反應，臨床表現:抽搐,昏迷,過敏性休克,呼吸困難,過敏性皮疹提醒醫生和患者慎用這類藥品國家藥品不良反應監測中心統計:截止2006年5月，魚腥草注射液等7個注射劑ADR報告5,488例,嚴重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出魚腥草注射液等7個注射劑品種暫停生產、銷售和使用的決定(2006.6)SFDA關于肌注用魚腥草注射液恢復使用的申報通知(2006.9)10

魚腥草注射液靜脈滴注的嚴重不良事件---非預期ADE(說明書未標明)17臨床用藥安全與藥物警戒

羅非昔布（萬絡）與心血管不良事件APPROVe（萬絡預防腺性息肉瘤）的研究多國參與的隨機對照臨床研究(于2000年開始)旨在證實連續使用萬絡3年對曾患結腸直腸腺瘤患者預防息肉復發的療效,參與研究患者2600名萬絡25毫克組與安慰劑組比較性研究萬絡用藥長達18個月后,心血管事件(心臟病、中風)發生幾率相對安慰劑組增加3倍默沙東公司決定對萬絡進行全球召回2004年10月1日，開始實施全球召回萬絡計劃18臨床用藥安全與藥物警戒

羅非昔布（萬絡）與心血管不良事件新藥存在非預期ADR典型案例19臨床用藥安全與藥物警戒可預防的藥物不良事件

14假藥(counterfeitmedicine)、劣藥(substandardproduct)

所致藥源性損害是危害上市藥品安全重要因素20臨床用藥安全與藥物警戒15WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines21臨床用藥安全與藥物警戒

齊二藥“亮菌甲素”假藥造成９人死亡假劣藥品是造成藥害事件的重要原因之一1622臨床用藥安全與藥物警戒

第1例急性腎功能衰竭病例發生于2006年4月24日5月1日,中山三醫院向廣州市ADR中心報告5月3日廣州市ADR中心接到正式事件報告5月9日零晨，廣州市藥檢所明確檢出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龍江藥檢所，未檢出亮菌甲素含丙二醇而檢出相應濃度二甘醇7天查出假藥真象---藥檢奇跡,藥物警戒成功案例齊二藥“亮菌甲素”假藥1723臨床用藥安全與藥物警戒

歷史上的二甘醇事件(1)美國公司HaroldWotkins，1937年用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏劑用于治療兒童感染性疾病1937年9～10月間，美國南方發現患腎功能衰竭病人大增,共發現358名病人死亡107人成為20世紀影響最大藥害事件之一1824臨床用藥安全與藥物警戒

歷史上的二甘醇事件(2)1990年1月---1992年12月孟加拉國達卡地區醫院收治不明原因兒童腎衰竭病人339名，其中236名死亡病因追蹤:病兒服用退熱凈酏劑廠家以二甘醇代替丙二醇生產退熱凈酏劑1925臨床用藥安全與藥物警戒

201995～1997年，海地。87名兒童服用被二甘醇污染的退燒藥物而死亡海地一家公司從德國進口退燒藥物的原料藥及賦形劑，被疑二甘醇污染所用原料藥和賦形劑該海地公司總裁相信德國產品質量,未對這些原料進行檢測德國公司從第三國進口原料藥和賦形劑，最后追溯到生產廠，由于生產廠不配合調查而無果輕信、失職，醞成重大劣藥藥害事件歷史上的二甘醇事件(2)26臨床用藥安全與藥物警戒

1992年，阿根庭使用含二甘醇的propolissyrup治療上呼吸道感染29例發生代謝性酸中毒、腎損害其中15例死亡。1998年，印度36名兒童腎功能衰竭(大多數不足2歲,最小才兩個月)33名死亡，證實服用含17.5％二甘醇的止咳糖漿此事件經3個月調查方被證實歷史上的二甘醇事件(3)2127臨床用藥安全與藥物警戒白血病患者鞘內注射氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出現雙下肢漸進性肌無力，伴尿便功能障礙和感覺功能障礙，嚴重者甚至下肢癱瘓，截止2007年9月初，此類不良事件病例已達110余例認定上海華聯注射用甲氨蝶呤070405B、070502B兩批號產品與此嚴重不良事件存在密切相關衛生部、SFDA9月14日公布上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠生產的鞘內注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的藥物損害事件，與兩種藥品的部分批號產品中混入了微量硫酸長春新堿有關

22注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入微量硫酸長春新堿28臨床用藥安全與藥物警戒自我藥療中的用藥安全性—OTC臨床用藥安全的相對性對乙酰氨基酚—常用解熱鎮痛藥長期重復大量應用可致肝損害中毒量：成人>7.5g兒童>150mg·

kg-1一次量>15g，80%出現肝損害龍膽瀉肝丸一度作為OTC廣泛應用，因內含關木通馬兜玲酸，可引發致嚴重腎損害2229臨床用藥安全與藥物警戒

藥物治療錯誤(MedicationErrors)

是威脅臨床用藥安全的重要因素之一2330臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤是ADEs的重要因素之一MedicationErrors是威脅臨床用藥安全的重要因素—

美國報道每年因醫療差錯(medicalerror)致死98，000例

（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）

—

醫療差錯中的20%與用藥錯誤有關。

（ThomasEJetal.Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.

BMJ2000;320:741）

2331臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害每100例非產科住院患者中發生6.5次ADEsADEs

中28%是可預防的。致命性的、嚴重ADEs中，42%是可預防的每例可預防的ADEs,導致住院時間延長4.6天受調研單位因ADEs導致醫藥費增加達$

560萬元—BatesDWetal:Thecostsofadversedrugevents

inhospitalizedpatients.JAMA1997277:3072432臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,StephaneIOMReport:1.5MillionInjuredorKilledAnnually.AccordingtothelatestestimatesfromtheInstituteofMedicine(IOM),astaggering1.5millionAmericansarethevictimsofmedicationerrorseveryyear,withapproximately400,000ofthoseerrorsconsideredpreventable.The2006IOMestimatesaredistinctlyhigherthanpreviousestimatesthatprojectedbetween380,000and800,000preventableadversedrugeventsoccurringannually.

2433臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane

美國醫學研究院(IOM)報告:每年致傷或致死150萬人美國每年因藥物治療錯誤導致傷害或死亡人數達150萬人藥物治療錯誤中約40萬屬可預防事件2006IOM估計可預防藥物不良事件明顯高于以往報導的每年38萬至80萬ADEs2434臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane"Thefrequencyofmedicationerrorsandpreventablemedicationrelatedinjuriesrepresentsaveryseriouscauseforconcern""Thecommitteeestimatesthatonaverage,ahospitalpatientissubjecttoatleastonemedicationerrorperday...atleastonequarterofallmedication-relatedinjuriesarepreventable."Thoseerrorscontributedirectlytoinjuryand/ordeath.35臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane藥物治療錯誤和可預防的用藥傷害的頻發，是值得高度關注的問題估計平均每一住院患者至少每遭遇一次用藥錯誤，藥物所致傷害四分之一是可預防的

36臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane

Costsrelatedtotheseincidentsalsohaverisen,withaconservativeestimateof$3.5billionspentannually,accordingtothe2006report.A2004analysisofbillinginformationfor37millionMedicarepatientsbyHealthGrades,ahealth-care-qualitycompany,estimatedthat16typesofpatientsafetyerrorsresultedinanestimated$19billioninextracostsandnearly200,000unnecessarydeathsinhospitalsacrosstheU.S.between2000and2002.537臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane

根據2006年報告：每年因用藥錯誤所致ADEs造成的耗費保守估計35億美元

根據2004年老年醫療保險370萬病人的賬務分析：2000-2002.5醫院16種用藥錯誤類型導致額外開支190億美元并因事件導致20萬例死亡38臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,StephaneIn2003,astudyintheJAMAsuggestedthat27percentofalladversedrugeventsexperiencedbyMedicarepatientsage65andolderwerepreventable,andthat"most"wereattributabletodoctorerror.Intermsofseverity,nearly40percentoftheeventswereconsideredserious,life-threateningorfatal,42.2percentofwhichweredeemedpreventable.Thestudyauthorsprojectedtheirdatanationwide,estimatingthatintheelderlypopulation,"thereareinexcessof180,000lifethreateningorfataladversedrugeventsperyear,ofwhichmorethan50percentmaybepreventable,"andaddingthat"theseestimatesarelikelytobeconservative."39臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的危害24MoreBadNewsAboutMedicationErrorsDynamicChiropractic,

Sep14,2006

byBabcock,Stephane2003年,JAMA研究報導：美國老年醫療保險患者(65歲以上)所發生的ADEs27%是可預防的,

且大多數源于醫師的錯誤約40%是嚴重的致命性的ADEs，其中42.2%是可預防的

40臨床用藥安全與藥物警戒臨床用藥過程及相關人員臨床用藥過程

相關人員

藥物選擇（selection）醫師

藥物采購（procurement）護士

藥物處方（prescribing）藥師

藥物準備（preparation）患者

藥物調配（dispensing）

藥物使用（administration）

臨床用藥監測（monitoring）

2541臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的表現（1）

處方錯誤（醫師責任）選藥、劑量、劑型、用藥途徑或用法不當；重復處方，用藥間隔時間不當。

處方權限錯誤（醫師責任）從無處方權人員獲取處方

藥品配制錯誤（藥師責任）劑型與處方不符；劑量與處方不符；質量不符（過期或降解）；重新配制不當。2642臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的表現（2）藥品使用方法錯誤（護士責任）

未按預定時間用藥（漏服）

未按預定的間隔時間用藥

未按預定的方法用藥

（靜注速度過快、肌注藥誤作靜注）用藥監測錯誤（醫師、藥師責任）

腎毒性藥物使用前后未作腎功能檢測；

慢性病患者加用藥物時，未作藥歷復習造成不必要的藥物相互作用；治療窗窄小的藥物，未作TDM。2743臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的表現（3）藥物治療過程的錯誤

處方轉抄錯誤（護士、醫師、藥師有責）:

電子處方輸入錯誤，手寫處方辯別錯誤

藥品分發錯誤（藥師有責）:因藥名近似，包裝相似，造成混淆。用法說明不清導致患者不能理解（藥師有責）。依從性錯誤（患者、藥師責任）:患者不按醫囑用藥，與藥師指導不力有關。2844臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例Anelderlypatientwithrheumatoidarthritisdiedafterreceivinganoverdoseofmethotrexate(甲氨喋呤)a10mgdailydoseofthedrugratherthantheintended10mgweeklydose.Somedosingmix-upshaveoccurredbecausedailydosingofmethotrexateistypicallyusedtotreatpeoplewithcancer,whilelowweeklydosesofthedrughavebeenprescribedforotherconditions,suchasarthritis,asthma,andinflammatoryboweldisease.29----劑量與用法錯誤45臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例

Onepatientdiedbecause20unitsofinsulin(胰島素)wasabbreviatedas"20U,"butthe"U"wasmistakenfora"zero."Asaresult,adoseof200unitsofinsulinwasaccidentallyinjected.29----劑量與用法錯誤46臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例

Amandiedafterhiswifemistakenlyappliedsixtransdermalpatchestohisskinatonetime.Themultiplepatchesdeliveredanoverdoseofthenarcoticpainmedicinefentanyl(芬太尼)throughhisskin.29----劑量與用法錯誤47臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例

Apatientdevelopedafatalhemorrhagewhengivenanotherpatient'sprescriptionforthebloodthinnerwarfarin(華法令).

29----藥物用錯患者48臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（1）誤將氯化鉀當作氯化鈉配制血液透析液，致腎衰透析患者死亡。誤將氯化鉀注射當作碳酸氫鈉注射液，致腸炎脫水病兒高血鉀癥死亡。藥劑人員誤將氯化鉀注射液當作溴化鈣注射液靜注，致皮疹患者死亡。

2949臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（2）超極量氨茶堿靜脈注射，致呼吸困難患者死亡（0.5%氨茶堿2ml×2i.v1支i.m）誤將“信石”（三氧化二砷）當作“寒水石“發出，致病兒死亡。—藥房管理混亂，劇毒藥與普通藥混放，信石放進寒水石抽屜，釀成事故。

3050臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（3）誤將氨酰膽堿（去極化類肌松藥）當作

氨甲酰膽堿（擬M膽堿藥）使用致患者死亡。手術后排尿困難，應用氨甲酰膽堿（卡巴可）有利消除尿潴留。藥師將氨酰膽堿視作氨甲酰膽堿，致呼吸衰竭死亡。—藥名相近，易致混淆，不懂藥理，又不閱讀說明書、釀成事故。此類事故臨床常有發生，應予高度警惕。3151臨床用藥安全與藥物警戒

藥物治療錯誤導致醫療事故實例（4）誤將“阿樸嗎啡”當“嗎啡”發出。骨折患者、嗎啡注射止痛。但藥房發出“阿樸嗎啡”致藥后出現嚴重惡心等不良反應。—反映單位麻醉藥品管理混亂，藥劑人員工作馬虎，缺少必要的核查制度。3252臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（5）誤服硼酸粉致嬰兒死亡9月女嬰消化不良，處方葡萄糖粉50克分次沖服。取藥后，母以奶瓶沖藥喂服，嬰啼，拒服。母不舍棄藥，囑大女兒服用，女嘗后大呼“藥苦”。母親嘗才知藥錯。經藥房核查方知發出硼酸粉。但當班醫師未行解救措施，致次日病情惡化、休克死亡。—藥房管理混亂、配發手續不分，無核對制度，注定引發大禍3353臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（6）2％丁卡因誤貼50%葡萄糖液瓶箋造成二人死亡制劑室配制50%葡萄糖注射液時，同時配制2%丁卡因表面麻醉劑。因未分別包裝，以致貼錯標箋，致人死亡。—醫院制劑，應嚴格遵守制劑配制規范要求，方可杜絕類似事件3454臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（7）青霉素皮試陽性,因標記不清而誤行注射,引發過敏性休克。男性發熱患者，處方普魯卡因青霉素肌注。經皮試證明“陽性”，并告知“青霉素過敏,不能用”。但未通知醫生開退藥單和另行處方。護士僅在注射單上作“普青”過敏記號，但未劃掉藥名及肌注字樣；執行護士未觀察到“普青”過敏記號，照單注射，引發強烈過敏性反應。3555臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（8）支氣管哮喘病例錯用”心得安”致患者窒息死亡。男性哮喘患者,ECG示竇性動過速HR107次/分。醫生處方：心得安10mgtid，服第1片5分鐘后即“難過得很”，1小時后呼吸氣促發紺，患者不治而死。

36—缺乏基本藥理知識，違背臨床用藥禁忌。56臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（9）新斯的明過量致小兒死亡。男嬰細菌性痢疾合并中毒性腸麻痹。在抗菌、補液治療中，因腹脹加劇擬用新斯的明注射治療醫師將該藥口服量看成肌內注射量按每歲1mg/次給0.8mgim.50分鐘后面色發紺用藥后1小時死亡——不熟悉兒科用藥量，肌注量超過規定量10倍，導致患兒中毒死亡3757臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（10）正常臨產婦，誤注催產素，引發子宮強直收縮。41床產婦甲,產后胎盤殘留,臨時醫囑，催產素10uim。39床產婦乙，臨產前，需做奴夫卡因過敏試驗執行護士備藥后，不問床號，竟直走向39床，將催產素為臨產婦注入，10分鐘后引發子宮強直收縮，被迫急行剖宮術—施藥前不核對姓名、床號、粗枝大葉，釀成事故。3858臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤導致醫療事故實例（11）誤將產婦用藥給其嬰兒注射致死產婦分娩男嬰后,次日晨值班護士將產后用藥麥角新堿0.2mg誤作Vitk給男嬰注射,20分鐘后嬰兒全身紫紺、呼吸困難，雖經搶救嬰兒終因結腸壞死，并發穿孔，死亡—值班護士工作粗枝大葉，缺乏責任心、違背護理基本操作規程，釀成重大醫療事故3959臨床用藥安全與藥物警戒不同類型用藥錯誤頻度分析醫囑錯誤（orderingprocess）56%書面醫囑的轉錄錯誤

（transcriptionofwrittenorders）6%藥品調制錯誤（pharmacydispensing）4%藥物使用錯誤（administration）34%

—BatesDW,etal.Incidenceofadversedrugeventsand

potentialadversedrugevents.

Implicationforprevention.JAMA1995;274:294060臨床用藥安全與藥物警戒臨床用藥過程及相關人員醫院管理體系不完善臨床用藥規章制度不嚴謹醫藥工作者責任心不強現代醫藥知識不足工作負擔過重工作環境嘈雜工作人員間交流不夠充分4161臨床用藥安全與藥物警戒臨床用藥過程及相關人員TheseandothermedicationerrorsreportedtotheFDAmaystemfrompoorcommunication,misinterpretedhandwriting,drugnameconfusion,lackofemployeeknowledge,andlackofpatientunderstandingaboutadrug'sdirections."Butit'simportanttorecognizethatsucherrorsareduetomultiplefactorsinacomplexmedicalsystem,""Inmostcases,medicationerrorscan'tbeblamedonasingleperson."41PaulSeligman,M.D.,directoroftheFDA's

OfficeofPharmacoepidemiologyandStatisticalScience62臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的防范加強藥物警戒，認真實施ADR報告制度加強藥物警戒，逐步推廣藥物治療錯誤報告辦法為總結經驗教訓而設置，實施保密，具非處罰性特征（anonpunitiveprocess）.實施國家頒布的《處方管理辦法》(2007.5.1實施）加強醫藥人員的業務培訓樹立和發揚醫藥人員的高尚職業道德和工作責任感加強工作人員間的信息交流；醫藥工作者間，醫護間，醫藥工作者與患者間加強藥物治療錯誤防范的學術研究4263臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的防范措施（1）實施《處方管理辦法》2007.5.1處方書寫規則：1.一般項目清晰完整，與病歷一致。2.一患者一處方。3.字跡若修改，應簽名注日期。4.用規范中文或英文書寫。規范書寫藥名、劑量、規格、用量。5.寫實際年齡，必要時注明兒童體重。4364臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的防范措施（2）實施《處方管理辦法》6.每張處方不得超過5種藥品。每藥一行。7.按君、臣、佐、使，書寫中藥飲片處方，并注明煎煮、產地、炮制的特殊要求。8.用量：應按說明書常用量處方，特殊超量、應注明原因。9.注明臨床診斷。10.處方空白處劃線。11.按備查簽名式樣簽名。44處方書寫規則（2）65臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的防范措施（4）—實施《處方管理辦法》四查十對:藥學專業技術人員調劑處方時必須做到“四查十對”查處方，對科別、姓名、年齡；查藥品，對藥名、規格、數量、標簽；查配伍禁忌，對藥品性狀、用法用量；查用藥合理性，對臨床診斷。發出藥品時,應按藥品說明書或處方醫囑向患者或其家屬進行相應的用藥交待與指導，包括每種藥品的用法、用量、注意事項等

—引自中華人民共和國衛生部令

《處方管理辦法》2006.1.27

4767臨床用藥安全與藥物警戒

Somewaysofpreventingmedicationerrors,particularlyinhospitals（1）Establishingaconsensusgroupofphysicians,nursesandpharmaciststoselectbestpracticesIntroducingapunishment-freesystemtocollectandrecordinformationaboutmedicationerrorsDevelopingwrittenprocedureswithguidelinesandchecklistsfortheadministrationofintravenousfluidsandhigh-riskdrugssuchasinsulin,heparinandnarcoticsDevelopingstandardizedtimestoadministermedicinesandapolicytodosoonlywhenpatientsareonthewards4868臨床用藥安全與藥物警戒

Somewaysofpreventinmedicationerrors,particularlyinhospitals（2）Requiringthatapatient’sidentitybeconfirmedbeforeadministeringadrugAllowingverbalortelephoneordersonlyinanemergencyRequiringtheuseofstandardizednotationDoseunitswritteninonewayonly,forexample’mcg’not‘μg’or‘g’not‘gm’4969臨床用藥安全與藥物警戒Useofleadingzerosforvalueslessthan1(0.2insteadof.2)andavoidanceoftrailingzerosforvaluesmorethan1(2insteadof2.0)Requiringthattherouteofadministrationandthecompletedirections(forexample‘daily’not“OD’bewrittenonalldrugorders(prescriptions)Requiringthatprescriberswritegenericandbrandnamesformedicineswith‘

look-alike’or‘sound-alike’names.50FromDrugandTherapeuticsCommittees—apracticalguideWorldHealthorganization

Somewaysofpreventingmedicationerrors,particularlyinhospitals（3）70臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤的潛在因素（A）及防范措施（B）

A.B.5171臨床用藥安全與藥物警戒加強藥物警戒，促進合理用藥按藥物警戒的科學理念，開展ADR報告和監測工作。

加強藥物警戒，及早發現上市藥品新的、嚴重的ADR。加強藥物警戒，及時認識ADEs的真實原因（藥物本身、藥品質量、用藥錯誤),避免嚴重ADEs的重復發生；加強藥物警戒，有利藥品生產企業實施上市藥品的追蹤監測，保證產品質量，保障民眾用藥安全。加強藥物警戒，有利醫藥工作者正確認識ADEs，促進臨床合理用藥，整體提高臨床醫療質量。5272臨床用藥安全與藥物警戒風險(risk)：指現實生產、經營和生活中人們面臨的導致傷害或損失等不測事件的可能性

(probability,potentialharm)風險(risk)：指某一不利事件將要發生的概率風險的定義：指未來的不確定性對企業實現其經營目標的影響。為了準確度量和管理風險，風險總是定義在未來的某一個時間段內的

《中央企業全面風險管理指引》

國務院國有資產監督管理委員會

2006年6月20日

風險與風險管理(1)373臨床用藥安全與藥物警戒風險的特征：客觀性-不以人的主觀意志為轉移的客觀存在偶然性-不經常發生，受偶發因素的影響可變性-隨科技進步和社會經濟結構變動，風險頻度和程度可變，且可能誘生新的風險未來不確定性-在未來的某一個時間段內發生社會普遍性-影響社會生活各個領域

風險與風險管理(2)474臨床用藥安全與藥物警戒風險管理：通過對風險的識別、衡量和控制，以最小成本使風險造成的損失降到最低程度的管理方法《風險管理與保險》威廉斯&漢斯(1964)風險管理(riskmanagement)：人們對風險進行識別、分析、估計和處理的過程風險管理已發展成專門的管理學科---通過有效組合各種風險管理技術，有效控制風險，妥善處理風險所致損失的后果，以期以最小成本獲得最大安全保障

風險與風險管理(3)375臨床用藥安全與藥物警戒建立我國藥品風險管理的新模式

14風險管理融入藥品研發、生產、流通和使用全過程，體現風險管理的控制職能，---預先控制：建立各項必要準入制度、建立藥品審批上市技術規范標準和藥品上市前檢驗標準---同步控制：對安全信息實施實時跟蹤、動態監測---反饋控制：藥品的再評價我國藥品監督管理既重視產品研發各階段的“準入”又重視生產流通使用過程的監測，以防風險于未然76臨床用藥安全與藥物警戒

17建立我國藥品風險管理的新模式辨別藥品風險性質，明確藥品風險責任我國《產品質量法》：提供存在危及人身、他人財產安全的不合理的危險產品的主體，要承擔相應的法律責任產品不合理的風險，在不同的情況下，它的含義不同藥品天然風險與人為風險承擔的責任不同天然風險造成的損害，是合理的風險一般可為人們接受人為風險造成的損害，是不合理的風險不合理風險的賠償：基于公平的原則由各相關方共同承擔賠償對于人為風險，相關主體對可避免而未避免，對可管理而未管理的風險應當承擔責任。77臨床用藥安全與藥物警戒

18建立我國藥品風險管理的新模式藥品鳳險管理涉涉及藥品生產、經營企業、藥品使用機構、藥品監督管理部門以及廣大民眾風險管理程序是“反復評價”、“不斷完善”的藥品安全管理模式藥品生命周期不同階段的風險管理，由相關主體負責承擔相應的責任、權利和義務不同階段的風險管理，應有相對應的風險管理技術標準與規范，不可能由一個技術標準與規范涵蓋不同階段內容藥品鳳險管理各相關主體有著共同目標，彼此相互支持、互通信息、構成協調合作的工作關系，不應各成一體、互相推委，只有責任明確、和諧一致，才可達到合理用藥、安全用藥，充分保障廣大民眾生命健康的崇高目標藥品鳳險管理是一項系統工程78臨床用藥安全與藥物警戒Thankyou79臨床用藥安全與藥物警戒臨床用藥安全與藥物警戒提綱2藥物警戒的定義及工作內涵(ThedefinitionandcontentsofPharmacovigilence)藥品不良反應報告和監測

（Adversedrugreactionreportingandmonitoring）藥源性傷害(疾病)的致因分析（AnalysisofcausesforDrug-inducedinjuries）臨床用藥錯誤（Medicationerror）的表現及危害藥物治療錯誤的防范（Preventionofmedicationerror）81臨床用藥安全與藥物警戒藥物警戒作為藥物流行病學(PE)的分支學科，專注研究上市藥物在大范圍人群中使用中的藥物不良事件(ADEs)或藥物不良反應(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”

從PE至PV，體現ADRs監測工作的發展和深化。From<<Pharmacovigilance>>EditedbyR.D.MannaandE.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd藥物警戒與藥物流行病學382臨床用藥安全與藥物警戒藥物警戒的定義及意義定義：發現、評估、認識和防范藥物的不良作用或任何其他可能與藥物相關的不良事件意義：建立可靠的藥物警戒體系對實施國家公共衛生保障，合理、安全、經濟、有效的臨床用藥及完善藥品監督管理體系，都具有十分重要的意義483臨床用藥安全與藥物警戒藥物警戒與藥品上市后評價新藥上市前的有效性安全性評價存在固有局限性新藥上市后，須對其在大范圍人群實際應用的有效性和安全性,進行上市后監測(非干預性研究)

(postmarketingsurveilance)新藥上市后臨床研究(干預性研究)---上市新藥長期應用的安全性、有效性評價---上市新藥與不同藥物聯合應用的安全性、有效性評價(臨床藥物相互作用研究)---新藥用于特殊人群（如兒童、孕婦、老人或肝腎功能不良的患者）患者的安全性、有效性評價

584臨床用藥安全與藥物警戒上市前藥物臨床試驗的局限性

樣本量小，難以發現頻度＜1%的不良反應觀察期短,難發現長期用藥的不良反應及滯后反應病例病情單一，缺少特殊患病人群用藥經驗臨床用藥情況單一，無法了解藥物相互作用85臨床用藥安全與藥物警戒民眾自我藥療（self-medication）行為逐漸增多存在潛在不安全性因素的藥物捐贈活動增加偽藥和劣藥的制造和銷售未得有效控制，并呈蔓延趨勢傳統藥物超越傳統文化范圍的廣泛使用傳統藥物、草藥與其他藥物的聯合應用，有引發不良藥物相互作用的潛在危險互聯網的廣泛應用，為藥物非法銷售和濫用提供了便捷途徑醫療質量降低，不合理用藥現象十分普遍廣泛社會實踐中，藥物警戒范圍已從一般化學藥品擴展到傳統藥物、草藥、血液制品、生物制品、醫療器械及疫苗6上市藥物相關安全問題大量增加的原因86臨床用藥安全與藥物警戒風險監測:通過藥物不良反應的報告和監測,早期發現藥物不良事件信息藥物不良反應信號：確定一種不良事件與某一藥物間存在因果關系的信息信號收集:風險信號的收集、整理與發掘評估風險:綜合評價上市藥品的風險與效益防范風險:采取適當方法與策略，最大限度降低上市藥品的安全性風險7藥物警戒的工作內涵87臨床用藥安全與藥物警戒ADRs報告和監測是藥物警戒的基礎

8ADR報告和監測是早期獲取藥品安全信號的唯一途徑ADR志愿報告體系(spontaneousreportingsystem),是上市后藥品臨床安全性評價的重要基礎ADR志愿報告體系的功能取決于ADR報告率的高低和信息質量優劣ADR志愿報告體系的建立和完善，依靠國家管理部門的精心組織和領導，以及醫藥界同仁及民眾的積極參入當ADR報告率達一定高度，報告質量基本反映所報病例的實際情況，ADR報告制度才可能發揮有效預警作用88臨床用藥安全與藥物警戒《ADR報告和監測管理辦法》中藥品不良反應定義:

“合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。”根據定義，ADR為合格藥品的固有屬性，不同于用藥錯誤及藥品質量問題引發的有害事件.強調ADR定義,有利將ADR報告內容與醫療事故，藥品質量問題區別對待實施ADR報告和監測，有利于全面認識藥物作用的兩重性（有效性、安全性），并據此制定相應防制措施。9

(2004.3）ADRs報告和監測是藥物警戒的基礎

89臨床用藥安全與藥物警戒11藥品不良反應氨基比林粒細胞缺乏氯霉素再生障礙性貧血氯碘羥喹亞急性脊髓視神經病（SMON）依托紅霉素膽汁阻塞性肝炎氟烷肝細胞肝炎甲基多巴溶血性貧血口服避孕藥血栓栓塞普拉洛爾硬化性腹膜炎利舍平抑郁他汀類橫紋肌溶解癥沙利度胺先天性畸形嚴重和非預期不良反應的實例90臨床用藥安全與藥物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11藥品不良反應僅是構成

臨床藥源性傷害的因素之一

91臨床用藥安全與藥物警戒

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”1192臨床用藥安全與藥物警戒藥物不良反應假藥、劣藥所致藥源性損害臨床用藥錯誤（medicationerrors,ME）藥物效應缺乏(lakeofefficacy)任意擴大藥物臨床適應證所致傷害藥物的急性、慢性中毒病例藥物的濫用和誤用藥物與化學品、或藥物與食物的不良相互作用12臨床藥源性傷害的來源分析93臨床用藥安全與藥物警戒臨床藥源性傷害的來源分析藥物已知不良反應不可避免可避免藥物治療錯誤藥品質量問題，假、劣藥品可預防的

藥物不良事件對患者藥源性傷害

（致傷,殘或死亡）未知因素：非預期不良反應非臨床適應證患者的應用未試驗人群的應用1394臨床用藥安全與藥物警戒可預防的藥物不良事件Anadversedrugeventornearmissthatispreventablewiththecurrentstateofmedicineknowledge.（WHO.Theimportanceofpharmacovigilance---Safetymonitoringofmedicinalproduct.2002）

依靠現代醫藥學知識,可防范的藥物不良事件或潛在的藥物不良事件。

1495臨床用藥安全與藥物警戒2003年8月，SFDA《藥品不良反應信息通報》明示:魚腥草注射液可能引起嚴重不良反應，臨床表現:抽搐,昏迷,過敏性休克,呼吸困難,過敏性皮疹提醒醫生和患者慎用這類藥品國家藥品不良反應監測中心統計:截止2006年5月，魚腥草注射液等7個注射劑ADR報告5,488例,嚴重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出魚腥草注射液等7個注射劑品種暫停生產、銷售和使用的決定(2006.6)SFDA關于肌注用魚腥草注射液恢復使用的申報通知(2006.9)10

魚腥草注射液靜脈滴注的嚴重不良事件---非預期ADE(說明書未標明)96臨床用藥安全與藥物警戒

羅非昔布（萬絡）與心血管不良事件APPROVe（萬絡預防腺性息肉瘤）的研究多國參與的隨機對照臨床研究(于2000年開始)旨在證實連續使用萬絡3年對曾患結腸直腸腺瘤患者預防息肉復發的療效,參與研究患者2600名萬絡25毫克組與安慰劑組比較性研究萬絡用藥長達18個月后,心血管事件(心臟病、中風)發生幾率相對安慰劑組增加3倍默沙東公司決定對萬絡進行全球召回2004年10月1日，開始實施全球召回萬絡計劃97臨床用藥安全與藥物警戒

羅非昔布（萬絡）與心血管不良事件新藥存在非預期ADR典型案例98臨床用藥安全與藥物警戒可預防的藥物不良事件

14假藥(counterfeitmedicine)、劣藥(substandardproduct)

所致藥源性損害是危害上市藥品安全重要因素99臨床用藥安全與藥物警戒15WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines100臨床用藥安全與藥物警戒

齊二藥“亮菌甲素”假藥造成９人死亡假劣藥品是造成藥害事件的重要原因之一16101臨床用藥安全與藥物警戒

第1例急性腎功能衰竭病例發生于2006年4月24日5月1日,中山三醫院向廣州市ADR中心報告5月3日廣州市ADR中心接到正式事件報告5月9日零晨，廣州市藥檢所明確檢出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龍江藥檢所，未檢出亮菌甲素含丙二醇而檢出相應濃度二甘醇7天查出假藥真象---藥檢奇跡,藥物警戒成功案例齊二藥“亮菌甲素”假藥17102臨床用藥安全與藥物警戒

歷史上的二甘醇事件(1)美國公司HaroldWotkins，1937年用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏劑用于治療兒童感染性疾病1937年9～10月間，美國南方發現患腎功能衰竭病人大增,共發現358名病人死亡107人成為20世紀影響最大藥害事件之一18103臨床用藥安全與藥物警戒

歷史上的二甘醇事件(2)1990年1月---1992年12月孟加拉國達卡地區醫院收治不明原因兒童腎衰竭病人339名，其中236名死亡病因追蹤:病兒服用退熱凈酏劑廠家以二甘醇代替丙二醇生產退熱凈酏劑19104臨床用藥安全與藥物警戒

201995～1997年，海地。87名兒童服用被二甘醇污染的退燒藥物而死亡海地一家公司從德國進口退燒藥物的原料藥及賦形劑，被疑二甘醇污染所用原料藥和賦形劑該海地公司總裁相信德國產品質量,未對這些原料進行檢測德國公司從第三國進口原料藥和賦形劑，最后追溯到生產廠，由于生產廠不配合調查而無果輕信、失職，醞成重大劣藥藥害事件歷史上的二甘醇事件(2)105臨床用藥安全與藥物警戒

1992年，阿根庭使用含二甘醇的propolissyrup治療上呼吸道感染29例發生代謝性酸中毒、腎損害其中15例死亡。1998年，印度36名兒童腎功能衰竭(大多數不足2歲,最小才兩個月)33名死亡，證實服用含17.5％二甘醇的止咳糖漿此事件經3個月調查方被證實歷史上的二甘醇事件(3)21106臨床用藥安全與藥物警戒白血病患者鞘內注射氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出現雙下肢漸進性肌無力，伴尿便功能障礙和感覺功能障礙，嚴重者甚至下肢癱瘓，截止2007年9月初，此類不良事件病例已達110余例認定上海華聯注射用甲氨蝶呤070405B、070502B兩批號產品與此嚴重不良事件存在密切相關衛生部、SFDA9月14日公布上海醫藥（集團）有限公司華聯制藥廠生產的鞘內注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的藥物損害事件，與兩種藥品的部分批號產品中混入了微量硫酸長春新堿有關

22注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入微量硫酸長春新堿107臨床用藥安全與藥物警戒自我藥療中的用藥安全性—OTC臨床用藥安全的相對性對乙酰氨基酚—常用解熱鎮痛藥長期重復大量應用可致肝損害中毒量：成人>7.5g兒童>150mg·

kg-1一次量>15g，80%出現肝損害龍膽瀉肝丸一度作為OTC廣泛應用，因內含關木通馬兜玲酸，可引發致嚴重腎損害22108臨床用藥安全與藥物警戒

藥物治療錯誤(MedicationErrors)

是威脅臨床用藥安全的重要因素之一23109臨床用藥安全與藥物警戒藥物治療錯誤是ADEs的重要因素之一MedicationErrors是威脅臨床用藥安全的重要因素—

美國報道每年因醫療差錯(medicalerror)致死98，000例

（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）

—

醫療差錯中的20%與用藥錯誤有關。

（ThomasEJetal.Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.

BMJ2000;320:741）