第八章消化系統藥物目錄抗潰瘍藥01促胃動力藥和止吐藥02第一節

抗潰瘍藥基礎知識消化系統疾病是指發生在口腔、唾液腺、食管、胃、腸、膽、胰腺、腹膜及網膜等臟器的器質性和功能性疾病，是一種較常見的多發病，以功能性消化不良、消化性潰瘍、慢性胃炎、急性胃腸炎等急性胃腸道疾病為主。根據臨床治療目的，消化系統藥物可分為抗潰瘍藥、助消化藥、促動力藥、止吐藥、催吐藥、瀉藥和止瀉藥、肝膽輔助治療藥等。本章主要介紹抗潰瘍藥、促胃動力藥和止吐藥。一、概述消化性潰瘍（Pepticulcer,PU）是一多發病、常見病，以十二指腸潰瘍（Duodenalulcer,DU）和胃潰瘍（Gastriculcer,GU）為主，其主要癥狀表現為腹脹、反酸、噯氣，或伴有胃部疼痛等，嚴重者會引起胃穿孔、胃出血和胃癌等嚴重的并發癥。胃潰瘍的成因黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反潰抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌黏膜的損傷細菌感染胃酸分泌機制H2R：H2受體；GR：胃泌素受體；MR：乙酰膽堿受體抗潰瘍藥分類抗潰瘍藥抗微生物藥物抗蒜藥抑制胃酸分泌藥胃黏膜保護藥氫氧化鋁、碳酸氫鈉雷尼替丁、奧美拉唑硫糖鋁、米索前列醇阿莫西林、克拉霉素二、H2受體拮抗劑組胺過敏反應H1受體H2受體壁細胞，抑制胃酸分泌組胺的結構改造二、H2受體拮抗劑常見的H2受體拮抗劑1.咪唑類2.呋喃類二、H2受體拮抗劑常見的H2受體拮抗劑3.噻唑類4.哌啶類5.其他類二、H2受體拮抗劑組胺H2受體拮抗劑的構效關系大部分H2受體拮抗劑的化學結構由三部分組成堿性基團或堿性基團取代的芳雜環，該部分與受體結合，是主要的藥效基團；四原子柔性基團；平面型的脒脲基團或可部分離子化的極性基團，這類基團能在生理pH值條件下離子化程度低，能和受體形成氫鍵，增強和受體的結合力。二、H2受體拮抗劑化學名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍典型藥物又名甲氰咪胍、甲氰咪胺、泰胃美西咪替丁典型藥物西咪替丁白色或類白色晶體性粉末，略帶硫氣味，幾乎無臭，味微苦澀。易溶于甲醇，溶于乙醇，在異丙醇中略溶，水中微溶，不溶于乙醚；熔點為140~146℃。性狀特點典型藥物（1）本品含有咪唑基，其飽和水溶液呈弱堿性，可溶于稀礦酸。西咪替丁化學性質典型藥物（2）結構中的氰基在過量酸中水解成胍類化合物而失去活性。（3）本品灼燒，則產生硫化氫氣體可使濕潤的醋酸鉛試紙變黑，

可用于鑒別。西咪替丁化學性質典型藥物西咪替丁臨床作用本品主要用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓－艾綜合征、上消化道出血、反流性食管炎、高酸性胃炎等；典型藥物西咪替丁副作用（1）能抑制細胞色素P450酶活性，與其他藥物合用時可

能降低合用藥物代謝，使其藥理作用或毒性增強；（2）可通過血腦屏障，具有一定的神經毒性，老人、幼兒

或肝腎功能不全的患者，宜慎用；（3）具有抗雄性激素作用，用藥劑量較大時可引起男性乳房

發育、女性溢乳、性欲減退、陽萎、精子計數減少等，

停藥后即可消失。典型藥物鹽酸雷尼替丁化學名N’-甲基-N-[2-[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽。又名甲硝呋胍、呋喃硝胺、善胃得、胃安太定。典型藥物鹽酸雷尼替丁性狀特點本品為類白色至淡黃色結晶性粉末；有異臭，味微苦帶澀。極易潮解，吸濕后顏色變深；易溶于水和甲醇，略溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮；熔點137～143℃，熔融時同時分解。典型藥物鹽酸雷尼替丁化學性質（1）在干燥條件下性質穩定，在室溫干燥條件下保持3年

含量不下降，溫度、光照可影響其穩定性，應避光、

密封，在干燥處保存。（2）飽和水溶液呈堿性，在稀礦酸中溶解，臨床常用其鹽

酸鹽。（3）本品灼燒，則產生硫化氫氣體可使濕潤的醋酸鉛試紙變

黑，可用于鑒別。典型藥物鹽酸雷尼替丁化學性質（4）含雙建，有順反異構體。反式順式有效無效典型藥物鹽酸雷尼替丁臨床作用本品作用比西咪替丁強5~8倍，臨床主要用于治療十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、術后潰瘍、反流性食管炎及卓－艾綜合征等，具有高效、速效和長效的特點。該藥物副作用比西咪替丁小，無抗雄性激素作用。與肝藥酶P450的親和力僅為西咪替丁的1/10，因此與其他依靠肝藥酶代謝的藥物合用影響較小。三、質子泵抑制劑質子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPI）即H+/K+—ATP酶抑制劑，可阻斷胃酸分泌過程的最后一個環節，對各種機制導致的胃酸分泌均有抑制作用，是已知的對胃酸分泌抑制作用最強的一類藥物。三、質子泵抑制劑發展1970年1977年1988年三、質子泵抑制劑臨床常用質子泵抑制劑化學名5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑典型藥物又名洛賽克、安胃哌唑奧美拉唑典型藥物奧美拉唑性狀特點白色或類白色結晶性粉末；無臭；遇光易變色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；熔點156℃。典型藥物奧美拉唑化學性質（1）本品結構由苯并咪唑環、吡啶環和鏈接這兩部分的亞磺

酰甲基構成，其水溶液顯弱酸性和弱堿性。典型藥物奧美拉唑化學性質（2）在堿性環境下比較穩定，在酸性環境下分解產生砜化物

和硫醚化物，出現變色、渾濁或沉淀。（3）本品結構中S原子有手性，具有光學活性，為外消旋體，

其中S型異構體活性更強。單一的S型異構體命名為埃索

拉美唑。S異構體R異構體典型藥物奧美拉唑體內代謝本品體外無活性，進入胃壁細胞后，在酸性環境下生成活性代謝產物次磺酰胺，次磺酰胺與H+/K+—ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵，使H+/K+—ATP酶失活，產生不可逆的抑制作用。典型藥物奧美拉唑臨床作用本品本品主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍；與抗生素聯合使用可用于治療幽門螺旋桿菌相關的消化性潰瘍。第二節胃動力藥和止吐藥一、胃動力藥胃動力指的是胃部肌肉的收縮蠕動力，包括胃部肌肉收縮的力量和頻率。胃動力低下時，胃內容物排空時間延長，可引起許多胃腸疾病，如惡心、嘔吐、胃灼熱、餐后不適及消化不良等，并可引起胃食管反流，腸梗阻等。一、胃動力藥胃動力藥也稱為促動力藥，是促使胃腸道內容物向前移動的藥物，臨床上用于治療為動力不足相關的疾病，如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等。常用胃動力藥分類一、胃動力藥常用胃動力藥分類作用機制藥物名稱藥物結構拮抗多巴胺D2受體甲氧氯普胺多潘立酮促進乙酰膽堿釋放西沙比利化學名N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺典型藥物又名胃復安、滅吐靈甲氧氯普胺典型藥物甲氧氯普胺性狀特點本品為白色結晶性粉末；無臭，味苦；在三氯甲烷中溶解，在乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中極微溶解，在水中幾乎不溶；在酸性溶液中溶解；熔點為147～151℃。典型藥物（1）本品含有叔胺和芳伯氨結構，具有堿性；因含有芳伯氨

基，可發生重氮化反應。甲氧氯普胺化學性質典型藥物（2）本品為多巴胺受體阻斷藥，其結構類與普魯卡因胺類似，

但無麻醉和心臟作用。甲氧氯普胺化學性質（3）本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，簡化

后消失，可用于鑒別。典型藥物甲氧氯普胺本品具有促動力作用和止吐作用，是第一個用于臨床的胃動力藥，可用于治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運動障礙，如惡心、嘔吐等，還可用于腫瘤放化療引起的各種嘔吐。臨床作用典型藥物甲氧氯普胺本品易通過血腦屏障和胎盤屏障，有中樞神經系統的副作用，常見嗜睡、倦怠和頭暈等。副作用化學名5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮典型藥物又名嗎丁啉多潘立酮典型藥物多潘立酮性狀特點本品為白色或類白色粉末，為溶于乙醇和甲醇，幾乎不溶于水；熔點242.5oC。典型藥物多潘立酮化學性質本品為苯并咪唑類化合物，水溶液顯堿性，可與馬來酸成鹽。典型藥物多潘立酮體內代謝本品存在“首過效應”肝代謝和腸壁代謝，多潘立酮口服的生物利用度較低，禁食者口服多潘立酮的生物利用度為14%；藥物分布以胃腸局部最高，血漿次之；幾乎全部在肝內代謝，口服半衰期為7～8h，主要以無活性的代謝物形式隨糞便和尿排泄。典型藥物多潘立酮臨床作用本品為外周多巴胺受體拮抗劑，直接阻斷胃腸的多巴胺受體，能增強食道的蠕動和食道下端括約肌的張力，促進胃蠕動和排空。抑制惡心、嘔吐。本品對血腦屏障的滲透力差，對腦內多巴胺受體幾乎無拮抗作用，因此無精神和中樞神經的副作用。二、止吐藥嘔吐是通過胃強力收縮迫使胃內容物經口排出的病理生理反射。從某種意義上說嘔吐是機體的一種保護性作用，它可把對機體有害的物質排出體外。但是劇烈的嘔吐可能妨礙食物的攝入、導致失水、電解質紊亂、酸堿平衡失調、營養障礙，甚至發生食管賁門黏膜裂傷等并發癥。某些疾病，如妊娠、癌癥患者的放化療治療都可引起惡心嘔吐，需要進行止吐治療。二、止吐藥常見止吐藥分類分類代表藥物藥物結構抗膽堿藥地芬尼多抗組胺藥苯海拉明多巴胺受體拮抗劑硫乙拉嗪5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊昂丹司瓊神經激肽受體拮抗劑阿瑞吡坦化學名2，3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)

甲基]-4(1H)-咔唑酮鹽酸鹽二水合物典型藥物又名奧丹西隆鹽酸昂丹司瓊典型藥物鹽酸昂丹司瓊性狀特點本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦；易溶于甲醇，略溶于水，微溶于丙酮；熔點175~180℃，熔融同時分解。典型藥物鹽酸昂丹司瓊化學性質（1）本品有叔胺和咪唑結構，呈堿性，臨床常用其鹽酸鹽。典型藥物鹽酸昂丹司瓊化學性質（2）本品具有手性碳原子，具有光學異構體，臨床用其外消

旋體。有研究表明，R構象活性較大，對心臟毒性較S構象小。典型藥物鹽酸昂丹司瓊臨床作用本品為強效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗藥，能有效地抑制或緩解由細胞毒性化療藥物和放療引起的惡心嘔吐，其療效優于甲氧氯普氯普胺，但對暈動病及阿撲嗎啡引起的嘔吐無效；臨床主要用于癌癥放化療引起的嘔吐，也可用于預防和治療手術后引起的惡心嘔吐。化學名5-[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮典型藥物又名阿瑞匹坦阿瑞吡坦典型藥物阿瑞吡坦性狀特點本品為灰白色至帶黃色水晶般固體，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，熔點75~76℃。典型藥物阿瑞吡坦體內代謝本品口服后4h可達血藥峰濃度，生物利用度為60%～65%。食物對本品的體內藥代動力學影響不大；可透過血-腦脊液屏障，在腦脊液中分布亦較多；主要在肝內代謝，通過細胞色素CYP3A4和CYP1A2代謝，消除半衰期為9～13h。本品血漿蛋白結合率不低于95%，幾乎不能被血液透析所清除。典型藥物阿瑞吡坦臨床作用本品屬于神經激肽受體拮抗劑，能阻滯神經激肽受體，獨斷嘔吐反射的形成，主要用于化療后的急性和延遲性惡心或嘔吐發作。本品具有中樞神經系統副作用，常見嗜睡和疲乏。謝謝聆聽！——樂山職業技術學院徐嬌第九章合成抗菌藥物及其他抗感染藥物目錄喹諾酮類抗菌藥01磺胺類藥物及抗菌增效劑02抗結核藥03抗真菌藥04抗病毒藥05抗寄生蟲病藥06第一節喹諾酮類抗菌藥一、概述具有1，4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸類）基本結構的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統、呼吸系統及泌尿系統感染。喹諾酮類抗菌藥的發展第一代萘啶酸為代表。抗菌譜窄，易產生耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現已不用。第二代吡哌酸等抗菌譜擴大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。第三代諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星等。抗菌譜廣，對G-菌、G+菌作用強,對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用，增強了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌以及分支桿菌的活性。一、概述一、概述喹諾酮類抗菌藥的構效關系一、概述DNA螺旋酶（又稱拓撲異構酶Ⅱ）和拓撲異構酶Ⅳ。喹諾酮類抗菌藥的作用機制作用靶點具體來說喹諾酮類藥物以氫鍵與以上兩個酶形成穩定的拓撲異構酶-DNA-藥物三重復合物，使細菌DNA超螺旋過程受阻，干擾細菌細胞的DNA復制而呈現殺菌作用。化學名1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪-1-基）-1H-喹啉-3-羧酸典型藥物又名氟哌酸第一個上市的氟喹諾酮類抗菌藥諾氟沙星（Norfloxacin）典型藥物諾氟沙星（Norfloxacin）1本品為酸堿兩性化合物，易溶于醋酸、鹽酸和氫氧化鈉溶液。2本品分子中的叔胺基因可與丙二酸與乙酸酐在80~90℃反應，顯紅棕色。3本品具有氟化物的反應，經氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍和硝酸亞鈰試液作用生成藍紫色配伍物。用藥時應考慮什么問題？課堂討論本品結構中3-位羧基和4-位酮基，極易和鈣、鎂、鋅等金屬離子生成螯合物，抗菌活性降低，使體內的金屬離子流失，由于本類可影響軟骨發育。孕婦、哺乳期婦女、18歲以下未成年人禁用這類藥物，同時該類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時服用。近年來發現該類藥物引起的肌腱病損也與藥物引起體內鎂離子濃度下降有關。典型藥物貯存本品在室溫、干燥條件下相對穩定，光照下分子中的哌嗪環及氟分解產生光敏反應及光毒性。本品在酸性條件下回流可發生脫羧，生成3-脫羧產物。故本品應遮光、密封，在干燥處保持。用途本品為最早應用于臨床的第三代喹諾酮類藥物，具有較號的組織滲透性，臨床上主要用于治療敏感菌引起的腸道和尿路感染。諾氟沙星（Norfloxacin）典型藥物鹽酸環丙沙星（CiprofloxacinHydrochloride）化學名為（S）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基哌嗪-1-基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸，又名左氧沙星。本品為氧氟沙星的左旋體，為手性藥物其體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，適用于敏感菌引起的泌尿生殖系統、呼吸道及胃腸道等感染。課堂討論某患者因患支氣管炎，連續服用喹諾酮類藥物幾天后，小便呈現了混濁現象，且外出后皮膚出現了紅斑，并伴有水皰產生。請從藥物化學角度分析該案例。喹諾酮類藥物的水溶性小，若服藥期間飲水少時就容易產生結晶尿，使小便呈現混濁現象，尤其在堿性尿液中更易發生，少數藥物經日光照射，出現光敏反應，使皮膚出現過敏反應，使皮膚出現過敏反應癥狀。因此用藥期間應多飲水，保持24小時排尿量在1200ml以上，且應盡量避免暴露于陽光下。化學名(-)-(S)-3-甲基-9-氟-2,3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4苯并噁嗪-6-羧酸。典型藥物又名氟嗪酸本品為氧氟沙星的左旋體，為手性藥物，其體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，抗菌譜及抗菌活性與環丙沙星基本相同。左氧氟沙星（Levofloxacin）崗位對接案例處方分析男14歲“因腹瀉2d”就診既往有“口腔潰瘍”病史1個月診斷1、急性腸炎2、口腔潰瘍左氧氟沙星膠囊0.1g×12粒

0.2gb.i.dPo.葡萄糖酸鋅片70mg×6片70mgb.i.dPo.分析：上述處方并不合理。首先18歲以下未成年人禁用喹諾酮類藥物；葡萄糖酸鋅與左氧

氟沙星用時服用，可形成難以吸收的螯合物。其他鋅劑（硫酸鋅，枸櫞酸鋅等）與

左氧氟沙星同時服用均可發生類似相互作用。建議：推薦使用其他種類的抗菌藥。第二節磺胺類藥物及抗菌增效劑一、概述磺胺的發現，最早出自一種名為“百浪多息”的紅色染料，該染料具有一定的消毒作用，但在實驗中卻無殺菌作用，一開始并未引起醫學界的重視，但多馬克以敏銳的觀察力發現了它的潛在價值，一直在不懈的進行實驗。其后的研究斷定“百浪多息”是在體內變成了對細菌有效的另一種東西，并進行研究，這才分解出“氨苯磺胺”，也是最早的磺胺。而這種化合物卻早在1908年就有人合成，卻因缺乏觀察力和鉆研精神而未得以問世。GerhardDomagk一、概述1946合成高峰2012輝煌已過經典長存磺胺類藥物是一類具有對氨基苯磺酰胺結構的合成抗菌藥，通過抑制細菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、流行性腦脊髓膜炎等細菌性感染疾病。1908合成母體1932臨床實用一、概述磺胺類藥物的作用機制“Wood-Fields”“代謝拮抗”學說該學說認為磺胺類藥物與細菌競爭細菌生長必需的對氨基苯甲酸（PABA）

的分子形狀、大小及電荷分布與PABA相似，因此可以取代PABA與二氫葉酸合成酶結合，抑制該酶的活性，使細菌二氫葉酸的合成受到干擾，阻礙其生長。一、概述磺胺類藥物的構效關系典型藥物磺胺嘧啶Sulfadiazine化學名N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺簡稱SD課堂討論討論磺胺嘧啶是酸堿兩性的化合物，結構中顯酸性和堿性的部分分別是什么？分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。課堂討論磺胺嘧啶在儲存時候應遮光、密封保存，是因為其結構中哪個部分易于氧化？芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應加速，遇光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧化產物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。本類分子含有芳香伯胺，在酸性溶液中與亞硝酸鈉進行重氮化反應生成重氮鹽，重氮鹽在堿性條件下與β-萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。此反應稱為重氮化-偶合反應，又叫芳香第一胺反應。芳香第一胺反應課堂討論磺胺嘧啶銀是一種磺胺類/銀鹽抗細菌藥，用于治療燒傷的。討論是磺胺類哪一部分與銀離子成鹽？磺酰胺基上的氫原子比較活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀、銅等）取代，生成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此性質進行該類藥物的鑒別。典型藥物磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole化學名為4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺，簡稱SMZ。又名新諾明。本品抗菌譜廣，抗菌作用強，t1/2=11小時，現多與TMP合用，組成復方新諾明，其抗菌作用可增強數倍至數十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。二、抗菌增效劑甲氧芐啶Trimethoprim磺胺類藥物的作用機制是抑制細菌的二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制細菌中的二氫葉酸還原酶，兩者合用，雙重阻斷細菌體內四氫葉酸的代謝，抗菌作用可增強數倍至數十倍。抗菌增效劑是指與抗菌藥聯合使用時，所產生的抗菌效果大于兩個藥物分別給藥的作用總和的一類藥物。第三節抗結核藥一、概述結核桿菌有特殊細胞壁的耐酸桿菌，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩定。結核桿菌由結核桿菌感染引起的一種常見的慢性傳染病，可累及全身各個器官和組織，其中以肺結核最常見。一、抗結核抗生素二、合成抗結核藥異煙肼對氨基水楊酸納乙胺丁醇典型藥物利福平Rifampicin化學名3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]-利福霉素又名甲哌利福霉典型藥物利福平Rifampicin1本品分子中的1，4-萘二酚結構，遇光易變質，在堿性條件下易被氧化成醌型化合物，因此本品需調pH在4～6.5之間。2本品在強酸條件下，本品萘環3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。3本品代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。本品臨床用與各種結核病的治療，與異煙肼、乙胺丁醇合用協同作用，同時降低耐藥性。該藥適宜空腹服用，因為食物可以干擾藥物的吸收。典型藥物異煙肼Isoniazid化學名4-吡啶甲酰肼又名雷米封崗位對接異煙肼酰肼結構，受光、重金屬離子、溫度、pH等因素影響變質后，分解生成異煙酸和游離肼，后者毒性較大，故變質后的異煙肼不可供藥用。水分、重金屬離子、溫度、pH等均可影響水解速度，因此注射用異煙肼應制成粉針劑，使用前現配。為什么注射用異煙肼應制成粉針劑，使用前現配？崗位對接異煙肼本品可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子發生配位反應，生成有色的配合物。因此微量金屬離子的存在可使本品水溶液變色。為什么異煙肼注射液時應避免與金屬器皿接觸？崗位對接異煙肼含有肼的結構，易被氧化，可被空氣及多種弱氧化劑氧化，被溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應，生成異煙酸，同時放出氮氣。本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發生氧化反應而變質，注意遮光。為什么異煙肼要密閉貯存？崗位對接異煙肼作為抗結核首選藥物之一均須與其他第一線藥物聯合應用，以增加療效和避免細菌產生耐藥性。本品口服吸收快，食物及各種耐酸藥物可以干擾或延誤其吸收，因此應空腹服用。異煙肼單獨服用抗結核效果好嗎？

在服用時應注意什么問題？典型藥物對氨基水楊酸鈉SodiumAminosalicylate又稱4-氨基水楊酸鈉本品分子中含有酚羥基，其稀鹽酸溶液加三氯化鐵試液生成紫紅色配位化合物，放置3小時，不得產生沉淀。分子含有芳香伯胺，可發生重氮化-偶合反應。本品可治療各種結核病，臨床上常與鏈霉素或者異煙肼等合用，以增強療效和減低耐藥性。典型藥物鹽酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride化學名為[2R,2[S-(R*,R*)]-R]-(+)2,2'-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽。本品分子中含有兩個手性碳原子，但因分子存在對稱性，只有三個光學異構體，右旋體的活性是內消旋體的12倍，為左旋體的200-500倍，藥用為右旋體。本品水溶液加硫酸銅和氫氧化鈉試液變成深藍色。本品主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的各種肺結核及肺外結核。第四節抗真菌藥物真菌感染分類淺表真菌感染深部真菌感染皮膚、黏膜、皮下組織等黏膜深部、內臟、腦、骨髓等抗真菌藥物分類抗真菌抗生素多烯類兩性霉素B非多烯類灰黃霉素氮唑類抗真菌藥咪唑類克霉唑、益康唑、酮康唑三氮唑類氟康唑、伊曲康唑其他類烯丙胺類特比萘芬二甲嗎啉類阿莫羅芬抗真菌藥物分類兩性霉素BAmphotericinB多烯類，不穩定；黃色粉末，酸堿兩性；含7個共軛雙鍵的大環內酯為苷元，與一分子放線菌糖基結合形成的苷；治療危重深部真菌感染的首選藥；肝、腎毒性大；抗真菌抗生素抗真菌藥物分類三氮唑類廣譜抗真菌藥，口服吸收良好；生物利用度可達90%以上；副作用小，無致畸和肝臟毒性；可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎；氟康唑Fluconazole氮唑類抗真菌藥第五節抗病毒藥物病毒簡介及抗病毒藥物特點病原微生物中最小的一種，結構簡單；病毒簡介利用宿主細胞的代謝系統進行寄生和增殖；SARS、艾滋病等，傳染性強，危害大，病死率高；影響病毒復制周期的某個環節；抗病毒藥物特點抗病毒藥物在達到治療劑量時，對人體產生毒性；抗病毒藥物分類核苷類阿昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定非核苷類利巴韋林、奧司他韋抗病毒藥物分類天然核苷是由堿基和糖兩部分組成的，是組成DNA或RNA鏈的基本組成部分；核苷類抗病毒藥通過化學修飾改變天然堿基或糖基中的基團后形成人工合成核苷，為天然核苷的抑制劑，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成鳥苷胸苷抗病毒藥物分類無環鳥苷第一個上市的開環的核苷類似物，抗皰疹病毒的首選藥物；只在感染的細胞中才發揮干擾病毒DNA合成的作用；缺點：水溶性差，口服吸收不好；長期使用可產生抗藥性；核苷類抗病毒藥阿昔洛韋Aciclovir抗病毒藥物分類核苷類抗病毒藥又名疊氮胸苷，縮寫AZT；為胸苷類似物，有疊氮基取代；為美國FDA批準的第一個用于抗艾滋病藥物；齊多夫定Zidovudine抗病毒藥物分類非核苷類抗病毒藥利巴韋林

Ribavirin病毒唑、三氮唑核苷；為廣譜抗病毒藥,可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎等，還可抑制艾滋病前期癥狀；缺點：有較強的致畸作用，體內消除很慢，大劑量心臟損害；抗病毒藥物分類非核苷類抗病毒藥奧司他韋

oseltamivir神經氨酸酶抑制劑臨床上用于預防和治療A和B型流感病毒導致的流行性感冒。本品安全性較好，最常見的副作用是胃腸道反應。第六節抗寄生蟲病藥物概述驅腸蟲藥通過麻痹腸道寄生蟲的神經肌肉，使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外。驅腸蟲藥分類哌嗪類咪唑類嘧啶類三萜類酚類驅腸蟲藥分類結構特點：苯并咪唑，含硫；結構中含硫原子，灼燒后產生的氣體可使醋酸鉛試紙顯黑色；廣譜驅腸蟲藥；阿苯達唑（丙硫咪唑，腸蟲清）有致畸作用和胚胎毒性，孕婦禁用；抗瘧藥

作用能預防、治療或控制瘧疾傳播的藥物抗瘧藥分為喹啉類奎寧、氯喹氨基嘧啶類乙胺嘧啶萜內酯類青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯早期是從天然植物金雞鈉樹皮中提取的生物堿奎寧抗瘧藥喹啉類從天然植物金雞鈉樹皮中提取的生物堿奎寧；只能控制瘧疾發作時的癥狀，不能根治；毒性大，原料來源有限；金雞鈉反應：惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛；硫酸奎寧抗瘧藥萜內酯類從植物黃花蒿中得到的抗瘧有效成分，打破了長期以來認為抗瘧藥必須有一含氮雜環的傳統觀念；過氧鍵為活性必需；有氧化性；缺點：在水或油中的溶解度極小；

口服活性低；殺蟲不徹底，復發率高；青蒿素Artemisinin知識拓展屠呦呦，女，漢族，中共黨員，藥學家。1930年12月30日生于浙江寧波，藥學家，中國中醫研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開發中心主任。屠呦呦是第一位獲得諾貝爾科學獎項的中國本土科學家、第一位獲得諾貝爾生理醫學獎的華人科學家。是中國醫學界迄今為止獲得的最高獎項，也是中醫藥成果獲得的最高獎項。謝謝聆聽！——襄陽職業技術學院胡海云——蘇州高博職業學院項婷第十章

抗生素目錄β-內酰胺類抗生素01大環內酯類抗生素02氨基苷類抗生素03四環素類抗生素04其他類抗生素05第一節β-內酰胺類抗生素一、概述β-內酰胺類抗生素的分類青霉素類青霉素鈉氨芐西林阿莫西林單環β-內酰胺類氨曲南頭孢菌素類頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢曲松頭孢克肟碳青素烯類亞胺培南美羅培南

帕尼培南

β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸舒巴坦

一、概述β-內酰胺類抗生素的結構青霉素類單環β-內酰胺類一、概述β-內酰胺類抗生素的結構頭孢菌素類碳青霉烯類一、概述【結構特點】-內酰胺類抗生素都具有一個四元的-內酰胺環除單環-內酰胺類外，-內酰胺環通過N和鄰近的第三C與第二個雜環相稠合與N1相鄰的碳原子上（2位）連有一個羧基β-內酰胺環的α位上都有一個酰胺基側鏈β–內酰胺環βα青霉素G一、概述抑制粘肽轉肽酶的活性而抑制細菌細胞壁的合成，從而導致細胞壁缺損而死亡。

作用機制一、概述決定著微生物細胞的形狀；保護其不因內部高滲透壓而破裂細胞壁的作用主要成分：粘肽細胞壁的組成知識拓展患者，男33歲，因患膽囊炎及呼吸道感染而入院。經詢問以前有沒有過敏史，患者說以前曾好幾次用過青霉素，但無反應和過敏史。于當天上午10時，用0.1ml含40萬單位濃度青霉素皮試液皮內注射，約幾分鐘后，患者出現胸悶、面色蒼白、心悸、紫紺、呼吸困難、喉頭堵塞感、煩躁不安、四肢發冷、皮膚潮紅、全身出現針頭大小皮疹、脈搏細弱、血壓下降甚至測不到。立即搶救，三日后，以上癥狀逐漸緩解，也消除了患者的緊張情緒，五日后好轉出院。實例解析知識拓展1.患者為什么會發生上述癥狀？2.患者一旦產生上述癥狀應該如何搶救？實例解析知識拓展過敏反應過敏原外源性過敏原主要來自于β-內酰胺類抗生素生物合成時帶入的殘留蛋白多肽和青霉噻唑蛋白等。內源性過敏原則主要來自于β-內酰胺類抗生素在生產、貯存和使用過程中β-內酰胺環開環后自身聚合，生成具有致敏性的高聚物。知識拓展如何降低患者過敏反應的發病率？知識鏈接青霉素過敏性休克的應急措施立即停止注射藥物,給患者平臥位,松開領扣,保持呼吸道通暢給予2-4L/分氧氣吸入，備好吸引器。同時通知值班醫生按醫囑給予皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-1ml，此藥是搶救過敏性休克的首選藥物知識鏈接青霉素過敏性休克的應急措施按醫囑給予抗過敏藥物或激素治療,必要時按醫囑給予升壓藥若發生心跳呼吸驟停時,立即實施心肺復蘇,并通知麻醉科插管或行氣管切開,給予呼吸機輔助呼吸密切觀察患者生命體征及其它病情變化,觀察尿量，注意保暖,并做好危重病人護理記錄二、青霉素及半合成青霉素類（一）天然青霉素用發酵的方法進行制備天然的青霉素至少有7種青霉素G（療效較好）青霉素X青霉素K青霉素V（療效較好）青霉素N青霉素F雙氫青霉素二、青霉素及半合成青霉素類β-內酰胺環氫化噻唑環β-內酰胺環和氫化噻唑環并合的雙雜環以及酰胺側鏈構成典型藥物化學名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基

-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代

-4-硫雜-1-氮雜雙環［3.2.0］

庚烷-2-甲酸鈉鹽。青霉素鈉課堂互動根據青霉素鈉的結構特點討論其主要的化學性質化學性質酰胺鍵內酰胺化學性質不穩定水解性化學性質不穩定性本品干燥品較穩定，可在室溫下保存。但水溶液穩定性差，即便室溫下放置也容易失效；遇酸、堿或氧化劑等即迅速水解失效。故常制成粉針劑，臨用前用滅菌注射用水配制。化學性質1.酸性條件下青霉素的分解反應青霉烯酸青霉二酸青霉胺青霉醛為什么青霉素G不能口服？其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑？不能口服，因為胃酸會導致酰胺側鏈水解和β-內酰胺環開環而失去活性，只能注射給藥。課堂討論游離的青霉素G是有機酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯）。臨床上常用其鈉鹽，以增強其水溶性，其水溶液在室溫下不穩定，易分解。因此在臨床上通常用青霉素鈉的粉針，注射前用注射用水現配現用。2、在堿性條件下，青霉素的分解反應化學性質化學性質青霉酸耐藥性3、本品在β–內酰胺酶的作用下，β–內酰胺環亦易迅速開環，使

藥物失去活性吸收和排出本品經注射給藥后，能夠被快速吸收，同時也很快以游離酸的形式經腎排出。因此，本品在人體內作用時間短。延長作用時間的方法將青霉素G和丙磺舒合用，以降低青霉素G的排泄速度。將青霉素G和分子量較大的胺制成難溶性鹽，血中有效濃度可維持較長的時間，如普魯卡因青霉素和芐星青霉素。將青霉素G的羧基酯化，使其在體內緩慢釋放出青霉素G。化學性質化學性質用途主要用于G+菌引起的全身或局部嚴重感染用藥前須做過敏試驗崗位對接王某某，20歲，因患急性闌尾炎住院手術治療，出院兩個星期后傷口部位仍然疼痛，因此來到醫院門診部治療。醫生檢查發現傷口部位紅腫，有觸痛，對傷口進行處理時，擠出大量的黃色的膿液，送到檢驗室做革蘭染色試驗，發現有大量的革蘭陽性球菌存在，醫生決定用青霉素類藥物對他進行治療。取藥時，發現醫院藥房的注射用青霉素鈉已用完，于是藥師去藥庫取藥，藥庫管理員小張按照規定在青霉素鈉的儲存處取出藥品交于藥師。藥品儲存與養護崗位對接2.青霉素鈉儲存保管時的注意事項有哪些？1.試述青霉素鈉的化學穩定性以及影響青霉素鈉穩定性的外因？（二）半合成青霉素類天然青霉素存在的不足對酸不穩定，不耐酸，不能口服不耐酶，易產生耐藥性抗菌譜窄，僅對革蘭氏陽性菌有效有嚴重的過敏反應作用時間短（二）半合成青霉素類以青霉素發酵得到的中間體6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料，合成耐酸、耐霉及廣譜半合成青霉素。6-APA不耐酸的原因不耐酸的原因內酰胺環不穩定吸電子基酸性條件下水解開環、重排耐酸青霉素不耐酸的原因結構改造6位側鏈酰胺的α碳上引入吸電子基。由于吸電子誘導效應，阻礙了青霉素在酸性條件下電子轉移而產生的酸性分解反應。吸電子基耐酸青霉素不耐酸的原因結構改造非奈西林、奈夫西林、阿度西林（疊氮西林）。吸電子基它們都對酸較穩定，不易被胃液破壞，可以口服。耐酸青霉素耐酸青霉素非奈西林丙皮西林阿杜西林耐酶青霉素產生耐藥性的原因：β-內酰胺酶使青霉素產生分解而失效。6-APA的氨基側鏈上連有芳雜環較大取代基。較大的空間位阻阻止藥物與酶作用，保護了分子中的β-內酰胺環。耐酶青霉素苯唑西林雙氯西林較大取代基廣譜青霉素青霉素抗菌譜窄，只對G+有作用。結構改造：側鏈酰胺α碳原子上連有氨基、羧基或磺酸基等親水性基團，改變分子極性，藥物容易透過細胞膜，擴大抗菌譜。羧芐青霉素氨芐西林典型藥物苯唑西林鈉結構特點β-內酰胺環并合氫化噻唑環6位酰胺側鏈連有異噁唑環本品為第一個發現的耐酶、耐酸的半合成青霉素典型藥物阿莫西林結構特點β-內酰胺環并合氫化噻唑環6位酰胺側鏈4個手性碳原子，具有光學異構體，藥用品為右旋體酸性氨基堿性羧基化學性質1.酸堿性2.本品在堿性、糖類和多元醇等存在條件下能引起β–內酰胺環的開環，繼而發生分子內的環合反應化學性質本品不宜用葡萄糖溶液作為稀釋劑，應以注射用水或生理鹽水配制臨床用途本品為廣譜半合成青霉素，對革蘭陽性菌的作用與青霉素相當，對革蘭陰性菌作用較強，臨床上主要用于尿路感染、呼吸道感染、傷寒、副傷寒和敗血癥等，口服吸收較好。本品易產生耐藥性，故常與β-內酰胺酶抑制劑組成復方制劑用于臨床，如阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射液、阿莫西林克拉維酸鉀分散片等。頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素類曾被稱為先鋒霉素類從青霉菌近源的頭孢菌屬真菌分離出的一類抗生素基本母核β-內酰胺環與氫化噻嗪環并合而成的雙雜環氫化噻嗪環頭孢菌素及半合成頭孢菌素類天然頭孢菌素含有三種，即頭孢菌素C、頭孢菌素N和頭孢菌素P，三者因抗菌活性差或耐藥性強均未供臨床使用。其中，相對抗菌活性較好的頭孢菌素C化學結構是由D-α-氨基己二酸和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）縮合而成。頭孢菌素C三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類結構特點頭孢菌素類是由β–內酰胺環與氫化噻嗪環駢合而成頭孢菌素類有2個手性碳（C6，C7）天然產物的構型：6R，7R三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類結構特點7-氨基頭孢烷酸是抗菌活性的基本母核頭孢菌素類抗生素的母核是四元的β-內酰胺環與六元的氫化噻嗪環并合而成。環張力比青霉素母核的環張力小。頭孢菌素類分子結構中的C-2~C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素類比青霉素類更穩定。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素穩定性C-2和C-3間的雙鍵以及β-內酰胺環形成一個較大的共軛體系，易接受親核試劑對β-內酰胺羰基的進攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負電荷離去，導致β-內酰胺環開環，頭孢菌素類失活。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素穩定性判斷兩類藥物穩定性和藥效的差異課堂討論依據頭孢菌素類和青霉素類藥物結構特征上的差異三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類以7-ACA為母核，得到了一系列抗菌能力強、抗菌譜廣、耐酸及耐酶的半合成頭孢菌素類藥物三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類（Ⅰ）7-酰基部分，是抗菌譜的決定性基團（Ⅱ）7-α氫原子，能影響其對β-內酰胺酶的穩定性（Ⅲ）環中的硫原子，對抗菌效力有影響（Ⅳ）3位取代基，影響抗生素效力和藥代動力學的性質三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。第一代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌的β-內酰胺酶的抵抗力較弱主要用于代表藥物頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢氨芐頭孢拉定在頭孢菌素7位酰胺的α位引入的氨基,具有廣譜、可供口服的特點三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類對第一代頭孢菌素類產生耐藥性的一些革蘭氏陰性菌，抗菌譜較第一代有所擴大。第二代頭孢菌素類抗生素對多數β-內酰胺酶穩定，革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較第一代強主要用于代表藥物頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁和頭孢克洛等。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢西丁頭孢克洛三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類第三代頭孢菌素類抗生素將7位側鏈引入的氨基再制成2-氨基噻唑肟（或甲氧肟）結構得到頭孢噻肟鈉、頭孢曲松及頭孢匹羅等。具有抗菌譜廣、抗菌作用強、臨床療效高、毒性低、過敏反應少、方便使用等特點。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類若將肟型結構中的甲氧基修飾成羧酸結構，如頭孢克肟和頭孢他啶，則可用于治療由敏感細菌所引起的單一感染或二種以上敏感菌引起的混合感染頭孢克肟頭孢他啶三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類第四代頭孢菌素類抗生素是在第三代的基礎上C-3位含有帶正電荷的季銨基團，含有正電荷的季胺基團能使頭孢菌素類藥物迅速穿透細菌的細胞壁，對大多數革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌產生高度活性，與第三代比，增強了抗革蘭氏陽性菌的活性，尤其對鏈球菌、肺炎球菌有很強的活性，對細菌的β-內酰胺酶更穩定，半衰期長。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢吡肟頭孢匹羅典型藥物頭孢氨芐結構特點β-內酰胺環并合氫化噻嗪環7位酰胺側鏈7位酰胺的α位引入的氨基課堂討論根據氨芐西林的結構特點討論其主要的化學性質和鑒別反應1.酸堿性2.具有潛在的α-氨基酸結構，可與茚三酮試液反應呈顯紫色3.可發生類似于蛋白質的雙縮脲反應，與堿性酒石酸銅試液反應生成紫色配合物典型藥物頭孢噻肟鈉C=N雙鍵；順反異構甲氧肟基典型藥物頭孢噻肟鈉頭孢噻肟結構中的甲氧肟基為順式結構。順式結構的抗菌活性較反式結構強40-100倍。在光照下，會向反式異構體轉化。本品通常在臨用前用注射水溶解后立即使用，且需避光保存四、非經典的β-內酰胺類抗生素碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素結構特征是β-內酰胺環與二氫吡咯環并合，與青霉素類結構差異是4位以亞甲基取代硫原子，2，3位連有雙鍵。比如：帕尼培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、法羅培南等一系列培南類碳青霉烯類抗生素。亞胺培南四、非經典的β-內酰胺類抗生素單環β-內酰胺類氨曲南是第一個成功用于臨床全合成的單環β-內酰胺類抗生素，其主要優點為對革蘭陰性菌作用強大，對β-內酰胺酶穩定，毒性低，主要用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染和敗血癥等。五、β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶是細菌產生的一種保護性酶，能使β-內酰胺環的酰胺鍵水解，生成沒有抗菌活性的物質，從而產生耐藥性。克拉維酸，又稱棒酸，其本身抗菌活性較弱，但具有獨特的抑制β-內酰胺酶的作用。與β-內酰胺類抗生素聯合使用，可起協同作用，如克拉維酸-羥氨芐西林組成復合制劑，稱為奧格門汀，用于治療耐羥氨芐西林細菌所引起的感染。克拉維酸五、β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦為又一新型結構的β-內酰胺酶抑制劑，臨床上常將其與氨芐西林制成雙酯結構的前藥舒他西林，具有抗菌和抑制β-內酰胺酶的雙重作用，口服吸收快，經體內特定酯酶的催化代謝水解，生成氨芐西林與舒巴坦發揮協同作用。舒巴坦舒他西林第二節大環內酯類抗生素大環內酯類抗生素大環內酯類抗生素是由鏈霉菌產生的弱堿性抗生素。分子中含有一個十四元、十五元或十六元的大環內酯環，并通過內酯環上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。大環內酯類抗生素可根據環的大小分為：十四元環：紅霉素、羅紅霉素等十五元環：阿奇霉素十六元環：麥迪霉素、乙酰螺旋霉素大環內酯類抗生素紅霉素從紅色鏈絲菌培養液中分離出來的，包括紅霉素A、B和C，其中紅霉素A為抗菌主要成分由于B和C的活性弱且毒性高，因此通常所說的紅霉素是指紅霉素A，而紅霉素B和C被視為雜質課堂討論如何改善紅霉素的這些缺點？水溶性小，不能供注射使用紅霉素的缺點酸性條件下不穩定，易被胃酸破壞，口服生物利用度低胃腸反應大抗菌譜窄大環內酯類抗生素本品含有去氧氨基糖結構，具有堿性，不溶于水，能與酸成鹽供注射使用，如與乳糖醛酸成鹽得到的乳糖酸紅霉素。大環內酯類抗生素為了增加紅霉素類的穩定性，將C-5位的氨基糖2〞氧原子上制成各種酯的前藥衍生物，在體內經水解后釋放出紅霉素而起作用，在胃中穩定，且可制成不同的口服劑型。

R=—CO（CH2）2COOC2H5

琥乙紅霉素R=—CO（CH2）16CH3

硬脂酸紅霉素R=—COC2H5依托紅霉素

大環內酯類抗生素將紅霉素6位上的羥基甲基化得到克拉霉素，抗菌活性增強。耐酸，可防止分子內環合作用，抗菌譜增大，活性強2-4倍，毒性1/24。CM大環內酯類抗生素將紅霉素9位上的羰基先制成肟再進行醚化得到羅紅霉素（RM），抗菌作用強對酸穩定，口服吸收快大環內酯類抗生素阿奇霉素(AM)第一個十五元環的大環內酯類抗生素，9a位雜入一個甲氨基，N雜大環內酯，阻止分子內部形成半縮酮。對酸穩定，半衰期76小時，更廣泛的抗菌譜。該藥一個突出優點是具有獨特的藥代動力學特性，吸收后可被運轉到感染部位，達到較高的血藥濃度。大環內酯類抗生素麥迪霉素是從米加鏈霉菌產生的，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。結構：由十六元環內酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。大環內酯類抗生素螺旋霉素是由螺旋桿菌新種產生的一類抗生素，主要含有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分。臨床應用的螺旋霉素是三種成分的混合物。為了改善螺旋霉素的口服吸收效果，增加其穩定性，在螺旋霉素進行乙酰化得到了乙酰螺旋霉素。乙酰螺旋霉素單乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3 R2=H單乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3 R2=H雙乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3

R2=COCH3雙乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3R2=COCH3第三節氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌及放線菌產生的抗生素。1944年從鏈霉菌中分離出了第一個氨基糖苷抗生素，為鏈霉素。其不僅對各種革蘭氏陽性菌有抑制作用，而且對多數革蘭氏陰性菌也有良好的效果，特別是對結核桿菌的抗菌作用很強。天然的氨基糖苷類抗生素：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。半合成的氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、奈替米星、依替米星等氨基糖苷類抗生素結構特點由氨基糖（單糖或雙糖）通過苷鍵形式與氨基環己醇結合成的堿性苷硫酸慶大霉素氨基糖氨基糖氨基糖苷類抗生素結構特點藥典收載的硫酸慶大霉素是慶大霉素C1、C1a、C2、C2a等組分為主的混合物。慶大霉素R1R2R3C1CH3CH3HC1aHHHC2HCH3HC2aHHCH3氨基糖苷類抗生素卡那霉素A卡那霉素由放線菌產生的抗生素，已分離出卡那霉素A、B、C三種，卡那霉素A是卡那霉素的主要成分，代表卡那霉素，常用其硫酸鹽臨床用于敗血癥、心內膜、肺部及尿路感染等氨基糖苷類抗生素半合成氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、奈替米星及依替米星等。阿米卡星是在卡那霉素分子的鏈霉胺部分引入氨基羥丁酰基側鏈得到的衍生物，突出優點為對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和金葡菌產生的轉移酶穩定。依替米星是我國研制并擁有自主知識產權。氨基糖苷類抗生素優點：易溶于水，抗菌譜廣，吸收排泄良好。缺點：毒性大，第八對顱腦神經和腎臟。（耳毒性和腎毒性）

在腎皮質內藥物濃度較高，故對腎臟有毒性，老年人用藥需酌情減量并定期檢查腎功能。

新生兒及早產兒的腎臟組織尚未發育完全，藥物易在體內積蓄而產生毒性反應，兒科中同樣慎用該類藥物。可穿過胎盤屏障進入胎兒組織，有引起對胎兒聽力損害的可能，故孕婦慎用藥學服務孕婦用藥老年人用藥兒童用藥結構特點典型藥物硫酸鏈霉素鏈霉素鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺＋＋鏈霉雙糖胺=課堂討論根據鏈霉素的結構特點討論其主要的理化性質。1.堿性含有3個堿性中心，可以與酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。－NHCH3甲氨基堿性-HN-C-NH2=NH胍基堿性課堂討論根據鏈霉素的結構特點討論其主要的理化性質。2.水解性本品的干燥品在室溫下穩定，潮解后易變質。其水溶液在pH4.5～7.0時最穩定，在強酸性或強堿性環境中均能水解失效。苷鍵水解性課堂討論在酸性條件下水解，生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺；后者進一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。課堂討論根據鏈霉素的結構特點討論其主要的理化性質。3.氧化還原性遇氧化劑如高錳酸鉀、氯酸鉀、過氧化氫等，易被氧化成鏈霉素酸而使鏈霉素失效；也可被還原劑如維生素C等還原成伯醇基，即成為雙氫鏈霉素，毒性增加。－CHO醛基[O]－COOH[H]－CH2OH氧化性還原性課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？配伍禁忌課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？【鑒別反應】1.麥芽酚反應水解產生的鏈霉糖經脫水重排，生成麥芽酚，此產物在弱酸性溶液中與三價鐵離子作用，生成紫紅色配合物。麥芽酚紫紅色-C=C-OH還原性烯醇紫紅色課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？【鑒別反應】2.坂口反應本品加氫氧化鈉試液，水解生成的鏈霉胍可與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液發生坂口反應，溶液顯橙紅色。-C=C-OH還原性烯醇紫紅色臨床用途1本品主要用于治療各種結核病，但易產生耐藥性，須與其他抗結核藥聯用。2對第八對腦神經有損害，嚴重的可能產生眩暈，耳聾等，對腎臟也有毒性。第四節四環素類抗生素一、概述四環素類抗生素是放線菌產生的一類廣譜抗生素，包括天然的四環素類和半合成四環素類抗生素。該類抗生素抗菌譜廣，廣泛應用于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、衣原體、支原體、立克次體、等引起的感染。一、概述基本結構：氫化并四苯金霉素土霉素四環素一、概述天然四環素類抗生素天然四環素類抗生素的化學結構不夠穩定，且易產生耐藥現象，通過對其進行結構修飾，得到半合成的四環素類抗生素。如將6位叔醇基除去，得到多西環素，抗菌活性增強，穩定性增加，繼而對多西環素6位上的甲基去除、7位引入二甲氨基則得米諾環素，抗菌活性增強。這類抗生素親脂性更強，有利于細胞吸收。多西環素米諾環素二、化學性質-C=C-OH烯醇弱酸性還原性酚羥基堿性1.酸堿性酸堿性二、化學性質不穩定性（1）強酸性條件下易脫水（PH<2）C6上的羥基和相鄰碳上的氫發生反式消除反應，生成橙黃色脫水物，使效力降低。無活性的脫水物二、化學性質不穩定性（2）弱酸性條件下差向異構化（pH2～6）C4位上的二甲氨基易發生可逆性的差向異構化，生成無抗菌作用的差向異構體。4位差向異構化產物在酸性條件也會進一步脫水生成脫水差向異構化產物（有毒！！！）二、化學性質不穩定性（3）堿性條件下開環在堿性條件下，C6上羥基在OH－的作用下形成氧負離子，向C11發生分子內親核進攻，經電子轉移，C環破裂，生成具有內酯結構的異構體，抗菌活性減弱或消失。內酯物二、化學性質與金屬離子螯合四環素類分子中11位羰基，12位烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的螯合物。如與鈣或鎂離子形成不溶性的黃色鈣鹽或鎂鹽；與鐵離子形成紅色螯合物。三、四環素牙由于四環素能和鈣離子形成絡合物，在體內骨骼和牙齒上，使小兒的牙齒變成黃色，孕婦服用后其產兒可能發生牙齒變色、骨骼生長抑制，因此對小兒和孕婦應慎用或禁用。四、課堂討論試述天然四環素類藥物結構中的不穩定因素主要和哪個官能團有關？如何結構修飾增加其穩定性？五、鹽酸米諾環素本品將四環素分子中的C-6位上的甲基和羥基除去，并在7位引入二甲氨基，不會發生脫水和重排成內酯的反應，增加了藥物的穩定性和藥效。第五節其他類抗生素一、概述抗生素的種類較多，化學結構類型也各不相同，目前應用的其他類別抗生素主要有：氯霉素類、環孢菌素類、林可霉素及其衍生物以及萬古霉素等。二、氯霉素類簡介主要缺點氯霉素原由委內瑞拉鏈霉菌培養液中所產生的廣譜抗生素，現已用化學方法合成。主要缺點：抑制骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血，故臨床使用受到限制。但迄今為止仍為傷寒、副傷寒及斑疹傷寒方面的首選藥，是其他抗生素無法代替的。二、氯霉素類氯霉素1.硝基苯2.丙二醇3.二氯乙酰胺4.兩個手性碳原子，有四個旋光異構體，其中僅D-（-）-蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床上使用的氯霉素結構特點課堂討論根據氯霉素的結構特點討論其主要的化學性質？氧化性水解性二、氯霉素類化學性質1.水解性本品性質穩定，能耐熱，水溶液煮沸5小時不失效。在中性或弱酸性的水溶液中較穩定，但在強酸、堿溶液中均可水解失效（why?）含活潑的鹵素原子2、本品結構中的硝基經鋅粉和氯化鈣還原為羥胺化合物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯反應，生成的酰化物在弱酸性溶液中與三價鐵離子作用，生成紫紅色的配合物。紫紅色的配合物二、氯霉素類化學性質用途缺點氯霉素是控制傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首選藥物。缺點：抑制骨髓造血系統，可以引起再生障礙性貧血。氯霉素有毒的原因：在體內代謝生成有毒性的代謝產物毒性大、味苦、水溶性小。二、氯霉素類用途與缺點二、氯霉素類結構改造為避免氯霉素的苦味，延長作用時間，減少毒性，對其進行結構修飾得到了酯類前藥，如藥典收載的棕櫚氯霉素和琥珀氯霉素。棕櫚氯霉素琥珀氯霉素將氯霉素分子中的硝基用甲砜基取代即得到氯霉素的衍生物甲砜霉素，其抗菌作用與氯霉素相同。消旋體與左旋體的抗菌作用基本一致，主要用于敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎、傷寒和副傷寒等。甲砜霉素（硫霉素）二、氯霉素類結構改造三、多肽類抗生素環孢素環孢素（又稱環孢素A）是含有11個氨基酸的環狀多肽,是土壤中一種真菌的活性代謝物。四、林可霉素及其衍生物林可霉素R=OHR1=H鹽酸林可霉素，又名鹽酸潔霉素。是由鏈霉菌所產生的抗生素，具有弱堿性，可與酸形成鹽供藥用。為提高林可霉素的抗菌活性，克服吸收不完全及不適臭味等缺點，合成了其衍生物克林霉素，臨床上用其鹽酸鹽。克林霉素

R=HR1=CI四、林可霉素及其衍生物克林霉素磷酸酯為化學合成的克林霉素衍生物，在體外無抗菌活性，進入體內后迅速被水解為克林霉素發揮抗菌活性。前藥克林霉素磷酸酯謝謝聆聽！——江蘇醫藥職業學院孟姝第十一章抗腫瘤藥目錄烷化劑01抗代謝藥物02抗腫瘤抗生素03抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物04環磷酰胺、鉑類配合物的代表藥物的結構、理化性質、體內代謝及用途抗腫瘤藥物的發展、結構類型和作用機制，熟悉氮芥類構效關系鉑類配合物的臨床作用掌握熟悉了解教學目標概述概述（一）概述：良性腫瘤和惡性腫瘤。細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖。（二）定義：快速產生異常細胞，這些細胞超越其通常邊界生長并可侵襲身體的毗鄰部位和擴散到其他器官。概述（三）分類：1.按細胞增殖周期分類02040301周期非特異性藥物

烷化劑：氮芥類環磷酰胺、塞替派周期特異性藥物作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤周期特異性藥物周期非特異性藥物

按細胞增殖周期分類作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿

作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇

抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素概述（三）分類：2、按作用機制分類干擾核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等

嵌入DNA干擾轉錄RNA：放線菌素D和柔紅霉素

破壞DNA結構和功能：烷化劑、絲裂霉素、順鉑等干擾蛋白質合成：長春堿類、三尖杉酯堿等

概述（三）分類：3、按作用靶點分類直接作用于DNA干擾DNA核酸合成作用靶點以DNA為作用靶點：烷化劑，抗代謝物等概述（三）分類：4、藥物分類0304烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等；鉑類配合物和酶等抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來霉素等植物藥：長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等0102第一節烷化劑一、概念定義在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物進而與生物大分子如DNA、RNA或某些重要的酶類中含有豐富電子基團如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等發生親電反應共價結合，使其喪失活性或DNA分子發生斷裂，對增生較快的正常細胞，同樣產生抑制作用。毒性屬于細胞毒類藥物，對增生較快的正常細胞，同樣產生抑制作用烷化劑分類(按化學結構)氮芥類

(氮甲、環磷酰胺)乙撐亞胺類（塞替派）磺酸酯類及多元醇類（白消安）亞硝基脲類（卡莫司汀）一、氮芥類芥子氣：第一次世界大戰作為毒氣結構改造：芥子氣載體部分烷基化部分一、氮芥類為一類含有雙-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式：載體部分烷基化部分(抗腫瘤)一、氮芥類烷基化部分（雙-β-氯乙胺基）抗腫瘤活性功能基載體部分體內的吸收、分布等藥代動力學性質一、氮芥類根據載體結構類型，氮芥類可分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥雜環氮芥甾體氮芥一、氮芥類環磷酰胺（ＣＰ）P-[N，N-雙-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物環磷酰胺在肝臟內羥化成4-羥基環磷酰胺后才有抗癌作用（前藥）.一、氮芥類環磷酰胺（ＣＰ）1、本品為白色結晶或結晶性粉末；失去結晶水即液化為油狀液體。2、不穩定性本品不穩定易分解（磷酰胺基），加熱更易分解，故制成粉針劑，臨用時新鮮配制。3、本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，濾過，濾液加硝酸使成酸性后，顯磷酸鹽與氯化物的鑒別反應。理化性質本品在體外無效，進入機體后，經過活化才發揮作用。（前藥）本品在肝臟被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基CP，在正常組織中可經過進一步氧化代謝為無毒的4-酮基CP，也可經互變異構生成開環的醛基化合物，并在肝臟內進一步氧化生成無毒的羧酸磷酰胺。本品在腫瘤組織中可經非酶促反應β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥，最后均可形成代謝產物去甲氮芥。丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥都是較強的烷化劑。一、氮芥類環磷酰胺（ＣＰ）代謝一、氮芥類環磷酰胺（ＣＰ）環磷酰胺的作用方式本品抗腫瘤的范圍較廣，主要用于惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、神經母細胞瘤、肺癌等，對卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌液有效。毒性比其他氮芥小。一、氮芥類環磷酰胺（ＣＰ）用途二、亞乙基亞胺類合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉變為亞乙基亞胺活性中間體發揮烷基化作用，故合成直接含有亞乙基亞胺基團的化合物。二、亞乙基亞胺類本品含有體積較大的硫代磷酰基，脂溶性大，對酸不穩定，不能口服，靜脈給藥。進入機體后迅速分布到全身，在肝臟中很快被P450酶系代謝生成替派而起效（前藥）替派塞替派是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。三、亞硝基脲類洛莫司汀司莫司汀

尼莫司汀卡莫司汀三、亞硝基脲類卡莫司汀Carmustine1，3-雙（α-氯乙基）-1-亞硝基脲，又名卡氮芥四、甲磺酸酯及多元醇類白消安（又名馬利蘭）化學命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質：白色結晶性粉末，微溶于水、堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）體內代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復使用有蓄積臨床應用：主要慢性粒細胞白血病的治療，效果優于放療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制鉑類藥物金屬類藥物生物烷化劑均屬于直接作用于DNA的藥物五、其他20世紀70年代前后，發現并證實順鉑對人體的某些腫瘤細胞有強烈的抑制和殺滅作用，使人們對金屬化合物抗腫瘤研究高度重視，合成了一系列金屬配合物。順鉑（為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但嚴重腎毒性）碳鉑異丙鉑五、其他順鉑Cisplatin（Z）-二氨二氯鉑，又名順氯氨鉑五、其他第二節抗代謝藥物概述（一）抗代謝藥通過干擾DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、葉酸及嘧啶核苷的合成和利用，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制而起抗腫瘤作用。（二）該類藥物的選擇性差，對增殖較快的消化道粘膜、骨髓等正常組織也有毒害。抗代謝物包括：羥基脲類抗代謝物嘧啶類抗代謝物嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物試驗提示：尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手，用電子等排的概念，用鹵素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物結構特點

尿嘧啶衍生物電子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU治療實體腫瘤首選藥物一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶123455-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，簡稱5-FU一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶化學性質1、本品在強堿中開環而失效。2、用無水碳酸鈉和碳酸鉀溶融破壞后的水溶液顯氟化物特殊反應。一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶用途抗瘤譜：較廣，治療實體瘤首選藥。對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效。不良反應：嚴重的消化道反應和骨髓抑制。一、嘧啶類抗代謝物1、尿嘧啶類抗代謝物氟尿嘧啶氟尿嘧啶療效雖好，但毒性也大。為了減少氟尿嘧啶的副作用，又研制了他的衍生物，效果較好的有替加氟、卡莫氟等。卡莫氟5-氟尿嘧啶的前體藥物，進入體內后緩緩放出5-FU而發揮藥效毒性低。抗瘤譜廣，化療指數高。臨床上可用于結腸、直腸癌、胃癌及乳腺癌，特別是對結腸、直腸癌的療效較高。一、嘧啶類抗代謝物2、胞嘧啶類抗代謝物尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物也有較好的抗腫瘤作用。胞嘧啶鹽酸阿糖胞苷HCl二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤、鳥嘌呤是DNA、RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤、鳥嘌呤合成的重要中間體。二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤(A)鳥嘌呤(G)6-巰基嘌呤6-MP次黃嘌呤次黃嘌呤和鳥嘌呤的