鎮痛藥第五節第二章中樞神經系統藥物重點難點重點：1.嗎啡藥理特點、適應證及不良反應。2.哌替啶藥理特點、適應證及不良反應。3.美沙酮藥理特點、適應證及不良反應。難點：嗎啡、哌替啶、美沙酮化學穩定性及鑒別。嗎啡、哌替啶、美沙酮藥理特點及不良反應。第五節鎮痛藥1.阿片生物堿類

2.人工合成內容提要第五節鎮痛藥結構特點嗎啡（穩定性及鑒別、藥理特點及不良反應）結構特點哌替啶、美沙酮（穩定性及鑒別、藥理特點及不良反應）疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，作用于身體的傷害性刺激在腦內的反映，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化疼痛的意義：是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，疼痛部位和性質是診斷疾病的重要依據；是臨床許多疾病的常見癥狀：疼痛劇烈疼痛：使病人感覺痛苦。危及生命：血壓降低，呼吸衰竭，甚至導致休克。第五節鎮痛藥疼痛第五節鎮痛藥傷害性刺激游離神經末梢（感受器）神經沖動疼痛中樞（丘腦、大腦皮質，etc.）產生疼痛感覺、反應疼痛傳入神經傳出神經疼痛的分類劇痛中樞性鎮痛藥鈍痛解熱、鎮痛、抗炎藥鎮痛藥的概念及分類第五節鎮痛藥【概念】鎮痛藥是一類作用于中樞神經系統（CNS），選擇性地消除或緩解疼痛的藥物，不影響意識和其他感覺（觸、視、聽覺）的藥物。同時可減輕疼痛引起的恐懼、緊張、焦慮和不安。【分類】

阿片生物堿類鎮痛藥：如嗎啡、可待因、罌粟堿等；

人工合成鎮痛藥：如哌替啶、安那度、芬太尼、

美沙酮、鎮痛新等；其他類鎮痛藥：如曲馬朵、布桂嗪、羅通定。鎮痛作用強大，但反復應用易成癮；故又稱為麻醉性鎮痛藥或成癮性鎮痛藥。阿片生物堿類鎮痛藥第五節鎮痛藥【發展簡史】最早使用的鎮痛藥來自罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物阿片(Opium)；1806年德國藥師Sertuner提純出嗎啡(Morphine)；從opium又提取出甲基嗎啡（可待因）、罌粟堿；1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成，現成為當今世界最主要的非法濫用藥品；阿片生物堿類鎮痛藥第五節鎮痛藥嗎啡第五節鎮痛藥

鹽酸嗎啡化學名17-甲基-4,5α-環氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-3,6α-二醇鹽酸鹽三水合物。本品為白色、有絲光的針狀結晶或結晶性粉末。無臭，遇光易變質。本品在水中溶解，在乙醇略溶，在氯仿或乙醚幾乎不溶。嗎啡第五節鎮痛藥【化學穩定性】水溶液在pH3～5時最穩定，但在中性或堿性中酚羥基易氧化生成毒性較大的雙嗎啡（偽嗎啡）。光、熱和重金屬離子等因素可加速氧化。制劑和貯存時注意避光密閉，加入抗氧劑、金屬離子絡合劑EDTA-2Na，調節pH5.6～6.0和控制滅菌溫度等。嗎啡與鹽酸、硫酸或磷酸共熱，經脫水及分子重排可生成阿樸嗎啡。阿樸嗎啡常用于催吐。嗎啡第五節鎮痛藥【鑒別反應】含酚羥基其水溶液遇中性FeCl3試液呈藍色。含苯環與甲醛、硫酸試液反應呈藍紫色（Marquis反應）。本品與鉬硫酸試液反應顯紫色，繼變成藍色，最后變為綠色（Frohde反應）。嗎啡第五節鎮痛藥【作用機制】1962年，鄒剛發現嗎啡作用部位在第三腦室周圍灰質1973年，Snyder等提出并證實阿片受體1974年，受體分離，找到其拮抗藥腦內存在相應的內源性配體,發現腦啡肽、內啡肽、強啡肽等受體鎮痛呼吸抑制精神情緒瞳孔縮小

＋＋＋＋欣快,鎮靜,成癮＋

＋＋＋欣快,鎮靜,成癮－

＋＋鎮靜＋

嗎啡第五節鎮痛藥【作用機制】

嗎啡與阿片受體結合，興奮阿片受體，抑制感覺神經末梢釋放P物質，阻斷痛覺沖動傳導，產生中樞性鎮痛作用。

含腦啡肽的神經元與疼痛含腦啡肽的神經元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經末梢上的阿片受體結合，減少感覺神經末梢在疼痛刺激時釋放P物質，從而阻止痛覺沖動傳入腦內。嗎啡第五節鎮痛藥【體內過程】口服有明顯首過效應，生物利用度低，常注射給藥；僅有少量透過血腦屏障進入中樞發揮作用，可通過胎盤屏障進入胎兒體內；主要在肝臟代謝，10%成為去甲嗎啡；大部分經腎排泄。吸收：分布：代謝：排泄：嗎啡第五節鎮痛藥【藥理作用】中樞神經系統

鎮痛：強大，對各種疼痛有效脊髓膠質區、丘腦、中腦導水管

鎮靜：消除緊張/恐懼/焦慮邊緣系統、藍斑核

鎮咳：抑制咳嗽反射/孤束核阿片受體

呼吸抑制

興奮作用抑制作用

三鎮一抑制催吐：延腦催吐化學感受區CTZ縮瞳：中腦蓋前核

(中毒指標：針尖樣瞳孔)嗎啡第五節鎮痛藥【藥理作用】外周作用心血管系統作用直立性低血壓①擴張容量血管及阻力血管；②促進組胺釋放。顱內壓增高

因抑制呼吸，引起CO2蓄積而致腦血管擴張。嗎啡第五節鎮痛藥【藥理作用】外周作用內臟平滑肌作用興奮胃腸道平滑肌和括約肌腸管張力，胃腸蠕動便秘；興奮膽囊括約肌膽囊壓力膽絞痛興奮膀胱括約肌尿潴留大劑量興奮支氣管平滑肌誘發/加重哮喘對抗催產素，抑制子宮收縮力，延緩產程嗎啡第五節鎮痛藥【臨床應用】鎮痛：嚴重的創傷、手術、燒傷等及晚期癌痛心源性哮喘：左心衰竭突發性的急性肺水腫而致的呼吸困難，iv嗎啡機制：①擴血管，降低外周阻力②鎮靜，消除患者緊張情緒，降低氧耗③抑制呼吸，降低中樞對CO2的敏感性，緩解急促的淺表呼吸注意：休克、昏迷及嚴重肺功能不全者禁用止瀉：急慢性消耗性腹瀉細菌感染者同時應用抗生素內臟絞痛如膽絞痛、腎絞痛等，需與解痙藥（抗膽堿藥）合用心梗引起的疼痛，血壓不低可使用肺部疾患致肺源性哮喘能否用嗎啡？為什么？嗎啡第五節鎮痛藥【不良反應】治療量下，常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡、體位性低血壓；耐受性及成癮性：連續多次用藥易產生，一旦停藥即出現戒斷癥狀。應連續用藥不超過一周。急性中毒：大劑量時可出現血壓下降、昏迷、呼吸深度抑制、針尖樣瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：可注射嗎啡受體拮抗藥納洛酮。人工呼吸、給氧搶救。【禁忌癥】支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷等嗎啡的半合成衍生物第五節鎮痛藥

嗎啡的半合成衍生物類別藥物名稱結構特點藥理特點激動藥可待因3位為甲氧基鎮痛稍弱，鎮咳作用強，乙基嗎啡3位為乙氧基主要用作鎮咳藥氫嗎啡酮7，8位雙鍵還原，6位羥基氧化為酮作用為嗎啡的3～5倍二氫埃托菲6，14位為亞乙基鎮痛作用為嗎啡的數百倍部分激動藥丁丙諾啡6，14-亞乙基，17-環丙甲基，7Α（S）-1-羥基-1，2，20-三甲基丙基用于中度至重度疼痛止痛，也用于輔助麻醉和戒斷治療拮抗藥納洛酮17位氮原子上的甲基被烯丙基取代阿片受體拮抗藥，用于阿片類藥物中毒的解毒藥和戒毒藥阿片受體拮抗劑第五節鎮痛藥【納洛酮】本身無明顯藥理效應及毒性拮抗阿片受體，阻斷嗎啡的作用，與受體親合力>嗎啡和腦啡肽用于：解救嗎啡中毒0.4～0.8mg

藥理工具藥納曲酮naltrexone人工合成鎮痛藥第五節鎮痛藥嗎啡的半合成衍生物在不同程度上仍具有嗎啡樣副作用，并且需以嗎啡為原料，植物來源收到限制。據此，對嗎啡結構中的分子換進行去除或開環簡化，得到一些新的鎮痛藥，按化學結構可分為嗎啡喃類、苯并嗎喃類、哌啶類和氨基酮類等。噴他佐辛第五節鎮痛藥又名鎮痛新，阿片受體的部分激動藥，激動κ、σ受體，拮抗μ受體，故不易產生藥物依賴性；藥理作用與嗎啡相似而較弱；對心血管作用與嗎啡不同，大劑量可使心率加快，血壓升高。鹽酸哌替啶

化學名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁。

本品為白色結晶性粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在氯仿中溶解，在乙醇中幾乎不溶。易吸潮，遇光易變質。第五節鎮痛藥哌替啶哌替啶第五節鎮痛藥【化學穩定性】本品水溶液呈酸性。具有酯的性質，易水解，pH4.0時最穩定，可短時間煮沸滅菌，不被破壞。【藥物鑒別】本品與甲醛-硫酸試液反應呈橙紅色；與苦味酸作用，生成不溶性的苦味酸鹽沉淀。哌替啶第五節鎮痛藥【藥理作用】藥理作用與嗎啡相似且弱鎮痛、鎮靜

可激動中樞阿片受體產生鎮痛、鎮靜作用，鎮痛作用約為嗎啡的1/10。抑制呼吸

能抑制呼吸，但較嗎啡弱。心血管系統

治療量能擴張血管，可引起直立性低血壓；也可擴張腦血管致顱內壓增高。興奮內臟平滑肌

對胃腸平滑肌的作用與嗎啡相似，但較嗎啡弱，持續時間短，不引起便秘，亦無止瀉作用。治療量對支氣管平滑肌無影響。不對抗催產素對子宮的興奮作用，不延長產程。哌替啶第五節鎮痛藥【臨床應用】鎮痛替代嗎啡，成癮性較嗎啡輕且慢。適用于各種銳痛，

可用于分娩止痛，但臨產前2～4小時禁用。心源性哮喘

可替代嗎啡用于心源性哮喘，機制同嗎啡。麻醉前給藥

改善患者術前緊張、焦慮、恐懼等情緒，減少麻醉

藥的用量和縮短誘導期。人工冬眠

與氯丙嗪、異丙嗪組成冬眠合劑，用于人工冬眠療法。哌替啶第五節鎮痛藥【不良反應】不良反應與嗎啡相似，如眩暈、惡心、嘔吐、口干、出汗、心悸、直立性低血壓。連續用藥可致成癮性。劑量過大可致呼吸抑制、震顫、肌肉痙攣、反射亢進甚至驚厥等。中毒解救時除用阿片受體拮抗藥外，可配合應用抗驚厥藥，如地西泮等。美沙酮第五節鎮痛藥鹽酸美沙酮化學名4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽。白色結晶或結晶性粉末。無臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解。不溶于乙醚和甘油。l％水溶液pH為4.5～6.5。【化學穩定性】本品水溶液經光照引發分解反應，溶液變成棕色，旋光度降低，因此應避光保存。【藥物鑒別】本品能與常見的生物堿試劑作用，如與苦味酸作用產生沉淀，與甲基橙試劑產生黃色沉淀。C*美沙酮第五節鎮痛藥【藥理作用及適應癥】作用與嗎啡相似，鎮痛作用與嗎啡相當，主要是阿片μ受體激動藥，臨床可用于鎮痛；鎮靜作用弱，耐受性與成癮性發