重構微循環(huán),保護線粒體，恩必普全面保護缺血性腦卒中患者丁苯酞作用機制缺血性腦卒中定義：指各種病因所致腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應神經功能缺損流行病學：全國每年新發(fā)腦卒中約200萬人死亡率：人類三大致死病因之一，每年死于腦卒中的患者約150萬人致殘率：每年存活的600-700萬人中，約75%不同程度地喪失勞動能力，其中重度致殘者約占40%丁苯酞作用機制缺血性腦卒中后缺血區(qū)的病理變化缺血半暗帶(階梯式細胞壞死、凋亡和存活)缺血中心區(qū)(細胞壞死)大腦中動脈血栓SallustioF,etal.Savingtheischemicpenumbra:potentialroleforstatinsandphosphodiesteraseinhibitors.CurrVascPharmacol2007;5(4):259-265.腦梗死中心區(qū)(0%-20%CBF)：細胞死亡，不可挽救半暗帶(20%-40%CBF)：細胞損傷，可以挽救半暗帶CBF低于25%時，95%以上都會發(fā)展為梗死區(qū)半暗帶CBF高于50%時，只有5%會發(fā)展為梗死區(qū)丁苯酞作用機制急性缺血性腦卒中患者普遍存在半暗帶LedezmaCJ,etal.Modernimagingoftheinfarctcoreandtheischemicpenumbrainacutestrokepatients:CTversusMRI.ExpertRevCardiovascTher2009;7(4):395-403.EbingerM,etal.Imagingthepenumbra-strategiestodetecttissueatriskafterischemicstroke.JClinNeurosci2009;16(2):178-187.90%-100%的患者在腦梗塞發(fā)生3小時后都存在缺血半暗帶75%-80%的患者發(fā)病6小時后仍存在缺血半暗帶超過44%的腦卒中患者在發(fā)病18小時后仍然存在缺血半暗帶不同患者缺血半暗帶的存活時間短至3小時，長至48小時不等丁苯酞作用機制半暗帶是治療缺血性腦卒中的關鍵LedezmaCJ,etal.Modernimagingoftheinfarctcoreandtheischemicpenumbrainacutestrokepatients:CTversusMRI.ExpertRevCardiovascTher2009;7(4):395-403.EbingerM,etal.Imagingthepenumbra-strategiestodetecttissueatriskafterischemicstroke.JClinNeurosci2009;16(2):178-187.半暗帶的細胞損傷是可逆的，因此挽救半暗帶是治療缺血性腦卒中的最終目標延長半暗帶細胞的存活時間，恢復半暗帶細胞的血液供應是挽救半暗帶的最主要方法丁苯酞作用機制恩必普如何挽救半暗帶？

—獨特的雙重作用機制重構微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注1-7保護血管結構完整恢復血管管徑增加缺血區(qū)血流量增加缺血區(qū)周圍微血管數(shù)量保護線粒體，減少細胞死亡8-14保護線粒體結構的完整提高線粒體復合酶IV的活性提高線粒體ATP酶的活性維持線粒體膜的穩(wěn)定性1.LiuCL,etal.JournaloftheNeurologicalSciences2007;260:106-113.2.徐皓亮等.中國藥理學與毒理學雜志1999;13:281-284.3.YanCH,etal.ActaPharmacolSin1998;19:117-120.4.徐皓亮等.藥學學報1999;34:172-175.5.閻超華等.藥學學報1998;33:881-885.6.LiaoSJ,etal.BrainRes2009;1289:69-78.7.李其富等.四川大學學報(醫(yī)學版)2008;39:84-88.

8.董高翔等.中國醫(yī)學科學院學報2002;24:93-97.9.高鐘生等.腦與神經疾病雜志2008;16:420-422.10.熊杰等.藥學學報1999;34:241-245.11.熊杰等.中藥藥理與臨床2007;23:73-76.12.LiL,etal.BrainRes2009;1290:91-101.13.董高翔等.中國醫(yī)學科學院學報2002;24:93-97.14.ChangQ,etal.ActaPharmacolSin2003;24:796-804.丁苯酞作用機制恩必普獨特的雙重作用機制之一重構微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注保護血管結構完整恢復血管管徑增加缺血區(qū)血流量增加缺血區(qū)周圍微血管數(shù)量丁苯酞作用機制大腦血液供應是維持正常腦功能

和結構的根本保證丁苯酞作用機制增加缺血區(qū)腦灌注的主要途徑微循環(huán)側支循環(huán)丁苯酞作用機制微循環(huán)微循環(huán)是指微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，是血液與組織細胞進行物質交換的場所。微循環(huán)和微淋巴管一起組成微循環(huán)功能單元，承擔血液與組織液之間氧、營養(yǎng)必需物質和代謝產物的交換，能量、信息傳輸，承擔血液流通、分配、組織灌注，以及一系列反饋調節(jié)、內環(huán)境穩(wěn)定機制。丁苯酞作用機制微循環(huán)的組成動脈動脈毛細血管靜脈毛細血管靜脈前毛細血管末端小動靜脈間通路前毛細血管括約肌丁苯酞作用機制微循環(huán)的主要調節(jié)方式丁苯酞作用機制側支循環(huán)腦側支循環(huán)是指當供血動脈嚴重狹窄或閉塞時，血流可以通過其他血管(側支或新形成的血管吻合)到達缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。腦側支循環(huán)既是發(fā)生缺血性卒中后機體重要的代償機制，也是臨床有效干預措施的重要途徑。丁苯酞作用機制側枝循環(huán)的分級動脈側支循環(huán)可以來自硬膜內、硬膜或硬膜外血管，根據(jù)開放層次大致可分為三級：ⅠⅡⅢ丁苯酞作用機制一級側支血管—Willis環(huán)Willis環(huán)是顱內最重要的側支代償途徑，它將兩側半球和前、后循環(huán)聯(lián)系在一起。前交通動脈平衡兩側大腦前部區(qū)域的血液供應。后交通動脈可為前、后循環(huán)提供側支代償。Willis環(huán)頸內動脈大腦中動脈基底動脈前交通動脈后交通動脈大腦前動脈大腦后動脈丁苯酞作用機制二級側支血管——顱內動脈間的血管吻合LiebeskindDS.etal.Collateralcirculation.Stroke2003;34(9):2279-2284.b：大腦前動脈和大腦中動脈在軟腦膜的吻合支c：大腦中動脈和大腦后動脈在軟腦膜的吻合支d：大腦前動脈和小腦上動脈的吻合支e：小腦動脈遠端吻合支丁苯酞作用機制二級側支血管——顱外動脈間的血管吻合LiebeskindDS.etal.Collateralcirculation.Stroke2003;34(9):2279-2284.a：面動脈與眼動脈的吻合支b：上頜動脈與眼動脈的吻合支c：腦膜中動脈與眼動脈的吻合支d：硬腦膜微動脈與腦膜中動脈的吻合支e：枕動脈通過乳突孔的吻合支f：枕動脈通過頂骨孔的吻合支丁苯酞作用機制三級側支血管AdamsRH,etal.Molecularregulationofangiogenesisandlymphangiogenesis.NatRevMolCellBiol2007;8(6):464-478.外膜細胞細胞外基質降解VEGF濃度梯度內皮細胞極性改變PDGFB細胞外基質內皮細胞增生侵潤性生長VEGF濃度梯度PDGF頂端細胞間相互粘附柄細胞增生內皮細胞間穩(wěn)定粘附外膜細胞穩(wěn)定貼附內皮細胞增生停止通過血管發(fā)生和血管生成等方式使缺血區(qū)血管新生，VEGF在此過程中發(fā)揮著重要作用丁苯酞作用機制恩必普保護血管內皮細胞的完整性血管內沉積的實質成份微血栓內皮細胞腫脹破裂，脫入管腔，細胞間連結松散，基膜擰曲裂開恩必普治療組LiuCL,etal.dl-3n-butylphthalidepreventsstrokeviaimprovementofcerebralmicrovesselsinRHRSP.JournaloftheNeurologicalSciences.2007;260:106-113.恩必普治療后的大腦微血管形態(tài)（H&E染色，×100倍）丁苯酞作用機制恢復血管管徑

——恩必普增加腦缺血大鼠軟腦膜微動脈管徑徐皓亮,等.丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響.藥學學報1999;34(3):172-175.缺血************P<0.01vs模型對照組大腦右中動脈阻斷術后20分鐘腹腔注射NBP25mg/kg丁苯酞作用機制恩必普提高低糖低氧細胞外液

6-酮-PGF1α/TXB2比值減輕血管痙攣閻超華,等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)的大鼠皮層神經細胞外液6-keto-PGF1α和TXB2及其比值的影響.藥學學報1998;33(12):881-885.00.010.020.030.046-keto-PGF1α/TXB2阿司匹林組NBP組0umol/L1umol/L10umol/L100umol/L低糖低氧處理5小時，處理同時加入藥物******P<0.05,**P<0.001vs相應對照組丁苯酞作用機制增加缺血區(qū)血流量

——恩必普增加腦缺血大鼠軟腦膜微動脈血流速度徐皓亮,等.丁基苯酞對局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響.藥學學報1999;34(3):172-175.缺血**************P<0.001vs模型對照組大腦右中動脈阻斷術后20分鐘腹腔注射NBP25mg/kg丁苯酞作用機制恩必普增加腦缺血大鼠局部腦血流YanCH,etal.Effectsofdl-3-n-butylphthalideonregionalcerebralbloodflowinrightmiddlecerebralarteryocclusionrats.ActaPharmacolSin1998;19(2):117-120.腦缺血后時間60分鐘90分鐘120分鐘180分鐘024681012局部腦血流(mL/s/kg)假手術組NBP組模型對照組腦缺血術后10分鐘腹腔注射NBP10mg/kg**********P<0.01vs模型對照組丁苯酞作用機制恩必普抑制血小板的聚集，增加缺血區(qū)血流量*************P<0.001,*P<0.01vs對照組徐皓亮等.丁基苯酞對大鼠血栓形成及血小板功能的影響.藥學學報2001;36(5):329-333.血小板聚集率(%)ADP(二磷酸腺苷)花生四烯酸(AA)結果可見，恩必普組（100umol/L）與阿司匹林組（100umol/L）對不同類型的血小板聚集誘導劑的作用有區(qū)別，提示其機制各異。丁苯酞作用機制恩必普增加梗死周圍腦組織

VEGF的表達LiaoSJ,etal.Enhancedangiogenesiswithdl-3n-butylphthalidetreatmentafterfocalcerebralischemiainRHRSP.BrainRes2009;1289:69-78.VEGF陽性單位/高倍視野7550250假手術12h24h48h72h起始用藥距腦梗塞手術的時間RHRSP8wRHRSP8w+NBPRHRSP16wRHRSP16w+NBPRHRSP模型，誘發(fā)腦缺血后13天，NBP口服每天80mg/kg，連續(xù)10天**********P<0.05vs同時間模型對照組丁苯酞作用機制恩必普增加腦梗塞模型腦組織

VEGF的表達李其富,等.丁基苯酞對大鼠局灶缺血腦組織VEGF及bFGF表達的影響.四川大學學報(醫(yī)學版)2008;39(1):84-88.050001000015000200002500030000梗死周圍區(qū)海馬區(qū)梗死中心區(qū)梗死周圍區(qū)梗死周圍區(qū)梗死周圍區(qū)積分光密度值VEGFmRNAVEGF蛋白假手術組模型對照組NBP組腦缺血術后NBP灌胃每次25mg/kg，每天兩次，連續(xù)3天**********P<0.01vs模型對照組丁苯酞作用機制恩必普增加腦組織中vwF標記陽性

微血管數(shù)量腦組織內vwF陽性微血管數(shù)量/HPF**P<0.05vsAsp組NBP治療組Asp治療組RHRSP模型，誘發(fā)腦缺血前NBP口服80mg/kg，每天兩次，或者Asp40mg/kg，每天兩次，連續(xù)7天LiuCL,etal.dl-3n-butylphthalidepreventsstrokeviaimprovementofcerebralmicrovesselsinRHRSP.JNeurolSci2007;260(1-2):106-113.丁苯酞作用機制恩必普增加腦組織中有效灌注微血管數(shù)量########****#P<0.05vs假手術組*P<0.05vs模型對照組和Asp組腦組織內FITC標記微血管數(shù)量HPF假手術組模型對照組NBP組Asp組RHRSP模型，誘發(fā)腦缺血前NBP口服80mg/kg，每天兩次，或者Asp40mg/kg，每天兩次，連續(xù)7天LiuCL,etal.dl-3n-butylphthalidepreventsstrokeviaimprovementofcerebralmicrovesselsinRHRSP.JNeurolSci2007;260(1-2):106-113.丁苯酞作用機制恩必普獨特的雙重作用機制之二保護線粒體，減少細胞死亡保護線粒體結構的完整提高線粒體復合酶IV的活性提高線粒體ATP酶的活性維持線粒體膜的穩(wěn)定性丁苯酞作用機制腦能量代謝的生理特點能量代謝旺盛原料的連續(xù)供應供應形式是ATP能量儲備低丁苯酞作用機制線粒體：細胞的能量“加工廠”細胞內產生ATP的主要場所細胞80%-90%的ATP由線粒體提供為細胞各種生物活動提供能量，在維持細胞正常生理功能和活性方面發(fā)揮著重要作用線粒體張均田等.《神經藥理學》2008人民衛(wèi)生出版社.丁苯酞作用機制線粒體呼吸鏈傳遞電子，產生ATP線粒體膜電位是產生ATP的驅動因素！在線粒體呼吸鏈中，線粒體復合酶Ⅳ負責將電子傳遞給氧形成終產物水，是ATP產生過程中的重要步驟張均田等.《神經藥理學》2008人民衛(wèi)生出版社.丁苯酞作用機制線粒體的主要生物功能調節(jié)鈣濃度和鈣信號自由基產生和清除細胞凋亡張均田等.《神經藥理學》2008人民衛(wèi)生出版社.丁苯酞作用機制線粒體損傷是細胞損傷的核心環(huán)節(jié)BrounsR,etal.Thecomplexityofneurobiologicalprocessesinacuteischemicstroke.ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495.Sch?bitzWR,etal.Perspectivesonneuroprotectivestroketherapy.BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276.丁苯酞作用機制恩必普減輕OGD后血管內皮細胞線粒體的裂解LiL,etal.DL-3-n-butylphthalideprotectsendothelialcellsagainstoxidative/nitrosativestress,mitochondrialdamageandsubsequentcelldeathafteroxygenglucosedeprivationinvitro.BrainRes2009;1290:91-101.正常對照組低糖低氧對照組低糖低氧NBP組OGD后3小時，OGD處理同時加入NBP*P<0.05vs正常對照組#P<0.01vs低糖低氧對照組01020304050*#*線粒體裂解細胞比例(%)正常對照組低糖低氧對照組低糖低氧NBP組丁苯酞作用機制恩必普明顯改善低糖低氧引起的神經元

線粒體復合酶Ⅳ活性的降低復合酶Ⅳ活性(mol/mg/minn)正常組低糖低氧組NBP10-6mol/LNBP10-5mol/LNBP10-4mol/L********P<0.01vs低糖低氧組熊杰,等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)神經元線粒體功能的保護作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76.低糖低氧處理6小時，低糖低氧處理同時加入NBP丁苯酞作用機制提高線粒體ATP酶的活性董高翔,等.丁基苯酞對局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質過氧化的影響.中國醫(yī)學科學院學報2002;24(1):93-97.局灶性缺血2小時，再灌注24小時，缺血前10分鐘腹腔注射NBP。NBP有助于維持線粒體膜電位，保護線粒體結構和功能ATPase活力(活力單位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase####************P<0.05,**P<0.01vs對照組##P<0.01vs假手術組丁苯酞作用機制維持線粒體膜的穩(wěn)定性

——恩必普減輕線粒體膜電位的降低熊杰,等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)神經元線粒體功能的保護作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76.低糖低氧處理同時加入NBP丁苯酞作用機制維持線粒體膜的穩(wěn)定性

——恩必普改善線粒體膜的流動性微粘度正常組低糖低氧組NBP10-6mol/LNBP10-5mol/LNBP10-4mol/L**********P<0.01vs低糖低氧組熊杰,等.丁基苯酞對原代培養(yǎng)神經元線粒體功能的保護作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76.低糖低氧處理6小時，低糖低氧處理同時加入NBP丁苯酞作用機制恩必普對線粒體和腦皮層總SOD活性的影響**P<0.01vs對照組#

P<0.05,##P<0.01vs假手術組SOD活性(NU/mgprotein)局灶性缺血2小時，再灌注24小時，缺血前10分鐘腹腔注射NBP董高翔,等.丁基苯酞對局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質過氧化的影響.中國醫(yī)學科學院學報2002;24(1):93-97.#**##******丁苯酞作用機制恩必普對線粒體和腦勻漿GSH-Px活性的影響#**局灶性缺血2小時，再灌注24小時，缺血前10分鐘腹腔注射NBP董高翔,等.丁基苯酞對局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質過氧化的影響.中國醫(yī)學科學院學報2002;24(1):93-97.**P<0.01vs對照組#

P<0.05vs假手術組丁苯酞作用機制恩必普對線粒體和腦勻漿MDA含量的影響#**##*P<0.05vs對照組#

P<0.05,##

P<0.01vs假手術組MDA含量(nmol/mgprotein)局灶性缺血2小時，再灌注24小時，缺血前10分鐘腹腔注射NBP董高翔,等.丁基苯酞對局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質過氧化的影響.中國醫(yī)學科學院學報2002;24(1):93-97.丁苯酞作用機制減少神經細胞凋亡

——恩必普減少缺血再灌注大鼠線粒體Caspase3的激活ActaPharmacolSin2003;24(8):796-804.##*