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文檔簡介
原料藥GMP(2010)陸海波2011.3.17主要內容原料藥的特點與GMP控制范圍新版GMP解讀(API)22025/2/7起始物料/基本化合物API與藥物制劑2025/2/73APIAPI藥物制劑原材料不同、加工工藝及生產設備不同化學或生物學反應起始物料多為商業來源往往伴隨中間體結構的改變雜質控制多為物理加工或處理原材料質量控制微生物/均一度原料藥GMP控制范圍2025/2/75起始物料構成原料藥的顯著片段有確定的化學結構和特征有可控的質量標準起始物料決策樹原料藥生產控制要求總體趨勢2025/2/76風險可能性控制程度高中低GMP控制始于使用API起始物料控制隨工藝進行至最終的分離及純化步驟而遞增控制的程度取決于工藝和生產階段主要內容原料藥的特點與GMP控制范圍新版GMP解讀(API)72025/2/7新版GMP藥品生產質量管理規范(2010年修訂)(衛生部令第79號)2010年3月1日起施行2025/2/78頒布推進計劃自2011年3月1日起,凡新建藥品生產企業、藥品生產企業新建(改、擴建)車間均應符合新版藥品GMP的要求在2013年12月31日前現有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產應達到新版藥品GMP要求在2015年12月31日前其他類別藥品的生產均應達到新版藥品GMP要求基本框架2025/2/79章節比較2025/2/710章節基本要求原料藥生物制品1總則范圍范圍2質量管理廠與設施房原則3機構與人員設備人員4廠房與設施物料廠房與設備5設備驗證動物房與相關事項6物料與產品文件生產管理7確認與驗證生產管理質量管理8文件管理不合格中間產品或原料藥的處理術語9生產管理質量管理
10質量控制與質量保證采用傳統發酵工藝生產原料藥的特殊要求
11委托生產與委托檢驗術語
12產品發運與召回
13自檢
14附則
GMP、指南、Q7AGMP(良好的生產操作)指南做什么如何做最低標準業界水平、推薦做法、方向Q7A:人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)制定。
適用于原料藥
生產過程無菌前的各種操作(包括用于臨床研究的原料藥)不同點:Q7A:原料藥起始物料開始加工時新版GMP:原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致2025/2/711修訂要點與參照體系修訂要點強化軟件全方位管理強化無菌藥品硬件管理融入風險管理思想參照體系歐盟GMPWHOGMPICHQ7a2025/2/712核心:安全、有效、質量注冊的工藝注冊的標準及檢驗方法注冊的原輔料及來源GMP檢查是注冊與上市后藥品質量安全的承上啟下關鍵環節主要章節章節基本要求原料藥生物制品1總則范圍范圍2質量管理廠與設施房原則3機構與人員設備人員4廠房與設施物料廠房與設備5設備驗證動物房與相關事項6物料與產品文件生產管理7確認與驗證生產管理質量管理8文件管理不合格中間產品或原料藥的處理術語9生產管理質量管理
10質量控制與質量保證采用傳統發酵工藝生產原料藥的特殊要求
11委托生產與委托檢驗術語
12產品發運與召回
13自檢
14附則
2025/2/713質量
系統GMP六大系統2025/2/714設施、設備物料包裝與標簽生產實驗室控制廠房、設施、設備第四章廠房與設施;第五章設備包括為保證藥品生產所需的物理環境和資源所需的措施及活動生產區、倉儲區、質量控制區、輔助區的建筑設備的設計和安裝、維護和維修、清潔及狀態標示、儀器儀表的校準制藥用水、空氣凈化系統(HVAC)IQ,OQ,PQ建立常規的維護、維修、校驗以及這些活動的維護性文件2025/2/715廠房與設施廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護應最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯,便于清潔操作和維護生產、生活、質量控制、輔助區合理的布局(預防污染)足夠的空間,保證設備和工序的有序布置(預防混淆和污染)人流物流合理(預防污染)進入人員受控(生產、倉儲、質控)空氣凈化,不潔凈區壓差不低于10帕,非無菌原料藥精制操作D級產品有熱源或細菌內毒素等檢驗項目的,相應的微生物污染控制措施產塵、暴露等特殊情況:負壓、單獨區域單獨空調及其他措施青霉素等類似產品——獨立廠房設施2025/2/716廠房應具有的條件—生產區合適的溫濕度(基于工藝、設備,兼顧人員)充足的照明(基于健康與安全)合適的風處理系統(新風、回風、直排、過濾)滿足工藝需求的供水系統、排水系統(防倒灌)防蟲鼠措施安全、廢棄物處置措施產品預定標準及用途:原料藥有微生物、內毒素控制要求,防止污染的措施無脫落、無死角、可全面清潔減少在內部的維修2025/2/717廠房應具有的條件—倉儲區足夠的空間,有序存放不同狀態:待驗、合格、不合格、退貨/召回不同物料:原料、輔料、試劑、包材、中間品、成品考慮物料存放的溫濕度及光照要求高活性、毒性、產品、印刷包材安全存放(受控)取樣區,空氣潔凈等級與生產要求一致接收、發運保護;接收前必要的清潔措施2025/2/718廠房應具有的條件—質量控制區通常與生產區分開不同功能如生物檢定、微生物與其他實驗區分開樣品處置、留樣、穩定性考察儀器的特殊要求:靜電、振動、潮濕實驗動物房—國家規定2025/2/719廠房應具有的條件—輔助區休息室與其他區域分開盥洗室、更衣室、足夠的洗手設施維修間遠離生產區2025/2/720清潔衛生考慮減少污染的產生避免污染的積聚已污染的及時有效清除書面的清潔規程蟲鼠防治適于清潔操作2025/2/721持續受控廠房、設施、固定管道等建造/改造的竣工圖,變更記錄建造中考慮防止泄露、破損、變形定期維護2025/2/722設備-1設備的設計、選型、安裝應符合預定的用途,便于清潔/消毒/滅菌與物料接觸表面應不具備活性、吸附性或釋放物質;光潔、平整設備運行材料不應接觸正在處理的物料(潤滑油、冷卻加溫物質)過濾器不應釋放纖維到產品中清潔/消毒及維護,防止污染及故障書面的程序(操作、維護、清洗/消毒等SOP)預定的時限(清洗、效期、預維修)相應的操作記錄關鍵設備/檢驗儀器應有日志2025/2/723設備-2關鍵儀器、衡器、儀表、及自動化,機械,電子和其他類型設備執行功能必須定期依據書面規程校準檢查和核對記錄保存并可追溯設備必須經過定期確認/驗證,發生改變應重新確認保存設備從采購的相關記錄,保持受控狀態數據定期備份,保證完整性2025/2/724設備-3原料藥密閉設備、管道可以安裝在室外敞口設備或打開操作時,避免污染措施(被污染/污染環境)專用設備連續生產同一階段產品,可間隔清潔(基于污染積聚可能性)多用/共用設備,應評估共用合理性,更換時徹底清潔并驗證根據殘留物確定清潔程序、清潔劑、可接殘留限度2025/2/725制藥用水飲用水:GB,最低標準,根據用途選用純化水、注射用水:中國藥典標準,微生物警戒線、糾偏限輸送管道、儲罐材質耐腐蝕、無毒儲罐安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器制備、儲存分配系統防止微生物滋生(流速、坡度、無死角、盲管、低位排空、拋光度、閥門)
注射用水70℃以上保溫循環定期清洗與消毒定期檢測制藥用水,相應記錄非無菌原料藥精制的工藝用水應至少符合純化水標準2025/2/726物料與產品符合相應的質量標準建立書面的規程接收待驗取樣貯存發放發運2025/2/727接收接收決定訂單批準的供應商供方報告標簽與外觀檢查指定編號/流水號待驗狀態及隔離(直至批準放行)建立庫卡,登記信息(包括建議的復驗期)2025/2/728取樣按批次合適并清潔的器具檢驗量+留樣量(必要時)取樣件數(規定)取樣前清潔分點取樣(通常樣品不應混合,以供鑒別)樣品標簽2025/2/729檢驗內控標準(基于物料預定用途及供應商歷史報告可靠性)至少包括一項特定的鑒別試驗首次采購的最初3批物料全檢,定期評估供應商報告的可靠性綜合評價,受權人員放行復驗超期存放不良條件(空氣、高溫、高濕、光照)2025/2/730發放/發運先進先出信息登記在庫溫濕度定期監控記錄不易精確分批的大宗物料合格放行后混合合適措施避免錯放、共用槽車等的可能風險(合同、協議、標示)特殊運輸要求的,運輸條件應確認2025/2/731生產管理生產保證生產執行文件記錄不合格中間品或原料藥的處理2025/2/732生產保證制定并審核相關文件,保證生產有序進行產品工藝規程、生產操作規程、與生產相關的SOP確定關鍵工藝步驟、工藝參數、中間控制對關鍵設備及潔凈區的驗證保證廠房、設施、設備良好的運行狀態保證生產區的衛生要求人員上崗前培訓和繼續培訓進入生產區人員的控制2025/2/733生產操作按批準的規程(MF\SOP\BPR)組織生產、制定產品中控要求工藝參數、操作時限的控制、關鍵稱量及操作應復核明確批次劃分與有效期確定混合物料平衡檢查防止污染與交叉污染人流物流、狀態標示、清場清潔定期檢查防止污染與交叉污染的措施并評估其適應性和有效性偏差報告與調查2025/2/734文件記錄生產記錄真實、及時、完整審核批生產記錄,并遞交質量部門其他相關記錄審核與歸檔執行生產操作相關驗證,填寫驗證報告制定產品、中間品、物料的貯存要求2025/2/735不合格中間品或原料藥的處理返工重復既定生產工藝中的步驟重新加工采用非既定工藝中的步驟可以進行同步驗證建立規程雜質分布比較;穩定性考察物料和溶劑回收產品/中間品:批準的規程,符合預定的標準,完整可追溯的記錄溶劑:記錄、符合預定用途的質量標準、相關雜質檢測2025/2/736質量體系確保內部質量管理程序及標準整體符合GMP要求,包括但不限于質量管理部門的職責文件管理確認與驗證(方案、報告)質量控制與質量保證變更控制、偏差、CAPA物料、產品批放行年度回顧供應商審計持續穩定性考察自檢委托生產/檢驗2025/2/737組織機構與人員獨立的質量管理機構—質量保證、質量控制書面的規程及職責,確保質量管理部門參與所有與質量相關的活動,執行批準或拒絕的相關職能關鍵人員企業負責人質量管理負責人:生產管理負責人質量受權人2025/2/738企業是藥品生產第一責任人組織機構與人員足夠的、有資質的人員經驗教育培訓培訓法規特定操作SOP工作相關的SOP(衛生、安全等等)技能及知識更新2025/2/739GMP三大要素中,人是主導因素文件管理文件分類2025/2/740類別描述政策規定和闡述公司的質量政策的文件。如質量手冊,工廠主文件,工作職責說明書等程序質量標準,標準操作規程(SOP),工藝規程,主批記錄母版(MP&CRs)等記錄各種記錄,報告,批生產和控制記錄(BP&CRs)等。也包括驗證方案和報告文件管理明確文件生命周期的管理,文件的生命周期包括文件的起草/修訂,文件的審核,文件的批準文件的培訓,生效,發放文件的使用文件的失效文件的存檔文件的定期回顧生產、檢驗記錄盡可能自動打印
2025/2/741受控記錄存檔周期確認與驗證、穩定性考察等的記錄與報告應長期保存其他記錄至少保存至藥品有效期后一年Q7A有更嚴格的標準2025/2/742確認與驗證廠房、設施、設備、檢驗儀器生產工藝、操作規程(如清潔規程)、分析方法方案、報告及其批準驗證狀態的維持2025/2/743SIA評估驗證文件驗證管理文件驗證主計劃VMP驗證計劃VP(如適用)驗證方案和報告設施設備確認、分析方法確認實施2025/2/744驗證類型前驗證投入上市產品生產使用前設施、設備、儀器分析方法操作程序生產工藝同步驗證沒有歷史數據支持,生產批次少工藝已有變更有完善的取樣計劃檢驗方法已經過驗證對所驗證的產品或工藝過程開發中已經積累充分的數據回顧性驗在GMP控制之下原料、設備設施、工藝未發生重大變更基于:關鍵質量屬性及參數確定、明確的控制項目、無重大質量偏差2025/2/745驗證管理模型2025/2/746新設備再確認現有設備URSS,Specific明確性,每個需求應該具有具體的標準M,Measurable衡量性,每個需求都能夠進行測試或確認來證實該設備是否滿足用戶需求A,Achievable可實現性,每個需求都應該是能夠實現的、清楚和明確的。R,Relevant實際性,每個需求的測試結果可以重復測得T,Time-based時限性,完成目標時間可實現2025/2/747DQ審核或檢查設計圖紙、說明書等設計文件評估是否滿足URS、預想的功能、法規等的要求形成方案、記錄、圖紙批準,并歸檔適于新設施復雜的系統新工藝設備/設施改造2025/2/748IQ包括(但不一定局限于)兩個部分到貨驗收:依據URS、采購合同、設計圖紙等文件,對設備、配件、軟件功能等進行檢查、認可和接收,驗收不僅包括硬件的表觀檢查(材質、校驗報告、型號數據、完整性等)、必要的測試等,也要包括對供應商所提供的文件(圖紙、校驗報告、合格證書、材質報告、說明書等)等軟件的檢查,所有檢查和認可均應形成記錄安裝效果檢查:依據安裝圖紙、URS、預想的要求、施工規范等,對安裝的效果進行檢查認可,如:安裝位置、方向、牢固程度等。所有檢查和認可均應形成記錄2025/2/749PQ單體或整體的測試或檢查,通常通過模擬物料試車來完成表觀運行狀態檢查:空載條件下,電機、儀器通電后啟動并運轉基于工藝設備的理解的檢查:操作時系統的功能、調試設備的機械操作范圍,測試所有系統的傳感器、開關、控制裝置、以及邏輯電路和安全監控操作限度上下限的條件是否滿足:有時包括“最差情況”的條件。如反應釜的攪拌死體積是否符合預先設定的數值、溫度計監測的死體積是否符合預先設定的數值、自動控制系統是否按設置的條件執行等核實所有移動裝置擁有正確的功能與操作范圍、核實所有開關、按紐、與控制裝置功能正確、核實設備的標準操作程序已經具備、系統/設備的操作模式描述、所有事故診斷與互鎖的描述、輸入/輸出部分應該要分別測試等2025/2/750PQ對于某些設備,OQ即為驗證的終點“試運行”:有經確認的代替品或者模擬產品時同步確認:API合成生產中更多與實驗批生產同步進行,采用實驗批生產獲得的數據,評價設備或系統是否符合預想的要求2025/2/751工藝驗證證明生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下,應能始終生產出符合預定的用途和注冊要求的產品確定的工藝確定的產品關鍵質量屬性確定的關鍵關鍵工藝參數及其控制范圍設施、設備、儀器及分析方法已確認、校驗人員已培訓完善的取樣及監控計劃當影響產品質量的主要因素……發生變更時,應進行確認或驗證。必要時,還應經藥品監督管理部門批準2025/2/752不等于工藝優化清潔驗證驗證清潔規程的有效性污染物質量最大風險的狀況及步驟殘留限度確定設備狀況清潔劑、清潔方式、取樣方法足夠靈敏度的檢測方法及方法回收率專用設備且產品質量穩定的,可用目測法確定可接收限度已驗證的操作規程應定期監測,保證日常操作的有效性2025/2/753糾正及預防措施2025/2/754CAPA投訴召回偏差自檢及審計質量檢測環境監測年度回顧已有的質量風險潛在的質量風險從錯誤中學習建立知識,減少可變性,持續改進產品質量變更控制原輔包、質量標準、檢驗方法、生產工藝、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、計算機軟件的改變,可能影響產品質量所有變更應按書面規程執行,由質量管理部門批準變更分類:評估對產品質量潛在影響程度,必要時經藥監部門批準使用/發現部門:申請變更相關方:評估與審核,制定實施計劃與措施、組織實施質量管理部門:審核與批準,跟蹤評估影響藥品質量的主要因素變更:至少對最初3批產品評估,必要時進行穩定性考察2025/2/755偏差管理偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等所有偏差均應向質量管理部門報告偏差報告:任何人偏差分類:評估對產品質量潛在影響影響程度偏差調查與糾正微小偏差:部門,必要時質量部門參與重大偏差:質量部門參與偏差記錄、報告歸檔2025/2/756產品質量回顧分析目的確認工藝穩定可靠,原輔料、成品現行質量標準適用性發現不良趨勢,在嚴重后果發生前進行風險評估與消除確定產品及工藝持續改進的方向2025/2/757回顧項目原輔料變更穩定性考察的結果及不良趨勢關鍵中控及產品檢驗結果退貨、投訴、召回OOS批次及調查工藝或設備相關的糾正措施執行效果重大偏差調查及CAPA措施的有效性新批準和有變更的,應當完成的工作情況生產工藝或檢驗方法的變更相關設施、設備的確認狀態已批準的注冊或備案的變更委托生產、委托檢驗技術合同履行情況自檢有計劃的、定期對GMP各個方面進行全面檢查保證人員獨立工作形成自檢記錄及報告,對發現的問題提出糾正及預防措施報告高層管理人員,獲得支持管理體系及產品質量持續改進2025/2/758供應商的評估和批準供應商評估、否決,批準合格供應商名單:質量管理部門重要職責建立書面規程:明確供應商的資質、選擇、質量評估方式、標準、批準程序評估:基于書面資料(資質、標準、報告、樣品等)歷史供貨質量回顧現場審計:關鍵物料、大宗物料質量保證及質量控制體系生產條件與生產管理2025/2/759質量控制產品質量質量標準雜質:一般與起始物料和生產工藝有關(
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