人工合成抗菌藥第一節喹諾酮類藥物喹諾酮類（Quinolones）是近年來迅速發展起來的人工合成抗菌藥物。氟喹諾酮類因具有抗菌譜廣、抗菌活性強、口服吸收好、不良反應少等特點，目前已成為臨床治療細菌感染性疾病的主要藥物。在4-喹諾酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基團，形成各具特點的喹諾酮類。例如：第三代藥物在C6引入氟基團后（稱為氟喹諾酮類），抗菌活性提高5～100倍。第一節喹諾酮類藥物藥物特點第一代（1962年）萘啶酸、吡咯酸抗菌譜窄，僅對少數G—桿菌有效口服吸收差，毒副作用大，已臨床淘汰僅用于敏感菌所致的尿路感染第二代（1974年）吡哌酸對多數G—桿菌有效口服易吸收，不良反應較少用于敏感菌所致的腸道和尿道感染第三代（80年代）氟喹諾酮類（諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星）抗菌譜廣、抗菌活性強口服吸收好、組織濃度高與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性、不良反應相對較少可用于敏感菌引起的全身性感染第四代（90年代）新氟喹諾酮類（莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等）在原有氟喹諾酮的基礎上增強抗G+菌、厭氧菌、耐藥菌的活性不良反應更低【藥動學特點】1.口服吸收好，血藥濃度較高，食物一般不影響藥物的吸收，但富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可降低藥物的生物利用度。2.血漿蛋白結合率低，體內分布較廣，可進入骨、關節腔、前列腺等組織，穿透性好，組織內藥物濃度高，有利于殺滅感染部位或體液中的病原菌。3.培氟沙星主要由肝代謝并通過膽汁排泄，氧氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星主要以原形經腎排泄，尿中濃度高，可用于泌尿系統感染。【抗菌譜】1.對G—桿菌（強）：大腸桿菌、痢疾志賀菌、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌、變性桿菌、傷寒沙門菌、霍亂弧菌等2.對G—球菌：淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等3.對G+菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌等4.對厭氧菌、結核桿菌、支原體、衣原體有效第四代喹諾酮類藥物：在第三代藥物的基礎上進一步增強了對G+菌的作用；對結核分枝桿菌、軍團菌、支原體及衣原體的殺滅作用也進一步增強；特別是提高了對厭氧菌的抗菌活性。9【抗菌機制】抑制DNA回旋酶，阻礙DNA合成，產生速效殺菌作用；抑制拓撲異構酶，從而抑制DNA復制【耐藥性】耐藥機制：①細菌DNA回旋酶的改變（gyrA基因突變）→靶酶改變，與藥物的親合力下降②細菌胞膜孔蛋白通道的改變或關閉；③金葡菌對藥物主動泵出系統增強；與其他常用抗菌藥無交叉耐藥性，但本類藥物之間有交叉耐藥性【臨床用途】多用第三代氟喹諾酮類呼吸系統感染：G—菌、支原體、衣原體、軍團菌所致的肺炎、支氣管炎；消化系統感染：G—桿菌引起的腹瀉、胃腸炎、痢疾、傷寒或副傷寒；泌尿生殖系統感染：銅綠假單胞菌、腸球菌、淋病奈瑟菌引起的尿路感染、前列腺炎、宮頸炎等；骨、關節感染：G+菌、G—菌所致的骨髓炎、骨關節炎；五官科、皮膚軟組織、外科傷口感染；其他感染：化膿性腦膜炎、敗血癥、結核病、麻風病等【不良反應】胃腸道反應：較常見（發生率3~5%）中樞神經系統興奮：輕者表現失眠、頭昏、頭痛，重者出現精神異常、抽搐、驚厥等，與阻斷GABA受體有關，發生率＜0.5%；依諾沙星、諾氟沙星和NSAIDs合用時使抑制作用增強，可誘發癲癇。過敏反應：藥疹、紅斑、光敏性皮炎，司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星誘發光敏反應最常見。致畸、軟骨損害：可影響關節發育（動物實驗），可引起畸胎，孕婦及14歲以下兒童禁用。其他：長期大量可引起肝、腎損害，應注意監測肝腎功能諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥物。口服生物利用度偏低（35%～45%），血藥濃度低，但尿道、腸道、膽道濃度較高。臨床主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道和淋病，也可外用治療皮膚和軟組織的感染。常用氟喹諾酮類藥物環丙沙星（ciprofloxacin）口服吸收不完全，生物利用度38～60%，抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、軍團菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性比諾氟沙星強。（對G+>G—菌）;一些對氨基苷類、第三代頭孢耐藥的G+/G—菌株對本藥仍敏感，但對厭氧菌無效體外抗菌活性最強主要用于對其他抗菌藥耐藥的G—桿菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨與關節和皮膚軟組織感染。氧氟沙星（ofloxacin）除對G+/G—菌有效；還對結核分枝桿菌、沙眼衣原體、支原體和部分厭氧菌有效；口服吸收快而完全，生物利用度高，抗菌活性強；突出特點：①腦脊液中濃度高；②尿藥濃度居同類藥物之首；③膽汁中藥物濃度為血藥濃度的7倍。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染及盆腔感染。還可作為二線抗結核病藥使用。左氧氟沙星（Levofloxacin）是氧氟沙星的左旋體，口服生物利用度接近100%。抗菌活性是氧氟沙星的2倍；對MRSA、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性強于環丙沙星；對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌也有較強的殺滅作用。對敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染均有良好效果。不良反應發生率低于多數氟喹諾酮類藥物（在前三代喹諾酮類中最低）氟羅沙星（fleroxacin）口服生物利用度接近100%，具有廣譜、高效和長效的特點。T1/2達10h以上，每日給藥一次即有顯著臨床療效。50%～70%的藥物以原形由尿液排泄，少量藥物在肝臟代謝，肝腎功能減退或老年患者應減量。臨床主要用于治療敏感菌所致的呼吸系統、泌尿生殖系統、婦科、外科的感染性疾病或二次感染。莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹諾酮類藥物，口服生物利用度約90%，體內分布廣泛，T1/2為12～15h。對大多數G+菌和G—菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體均有較強的抗菌活性；（對肺炎鏈球菌抗菌活性是環丙沙星的5～17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對衣原體和支原體是67～126倍。）臨床可用于上述細菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統和皮膚軟組織感染等。不良反應發生率低，至今未見嚴重過敏反應，幾乎沒有光敏反應。第二節磺胺類藥物優點：廣譜、PO使用方便、性質穩定、便宜與甲氧芐啶(TMP)合用，可增效、擴譜、延緩耐藥性；缺點：不良反應較多：腎損害，過敏反應易耐藥，且存在交叉耐藥性第二節磺胺類抗菌藥基本結構：對氨基苯磺酰胺，氨基為其活性基團【藥物分類】1.抗全身性感染藥：口服易吸收短效類：磺胺異噁唑（SIZ）中效類：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明）長效類：磺胺多辛（SDM，周效磺胺

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2.抗腸道感染藥：口服難吸收柳氮磺吡啶(SASP)3.外用：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺醋酰鈉（SA-Na）【藥動學特點】多數口服易吸收（SD、SMZ、SIZ）廣泛分布于全身組織及細胞外液，能透過血腦屏障進入腦脊液主要在肝臟經乙酰化代謝失活以原形藥及代謝產物經腎排泄；注意：其乙酰化代謝產物在酸性、中性尿液中可析出結晶，堵塞腎小管，引起腎損害。【抗菌譜】廣譜抑菌G+菌：A型鏈球菌、肺炎鏈球菌G—菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌對沙眼衣原體、瘧原蟲、放線菌敏感SML、SD-Ag對銅綠假單胞菌有效對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效【作用機制】慢效抑菌劑抑制葉酸代謝過程，從而抑制細菌生長。對氨苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸核酸蛋白質合成細菌生長繁殖磺胺類+二氫喋啶二氫葉酸還原酶抑制【用藥注意事項】①PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強數千倍；為避免耐藥，使用磺胺藥常采用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細菌；②膿液和壞死組織中含有大量的PABA、局麻藥普魯卡因水解可產生PABA，都可減弱磺胺藥的抑菌作用。故局部用藥應先清創排膿，且禁與普魯卡因合用。【耐藥機制】產生與藥物低親和力的FH2合成酶；降低細菌對磺胺藥的通透性；改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸；合成過量的PABA為減少耐藥菌株產生，建議合用甲氧芐啶磺胺類與甲氧芐啶合用，對細菌葉酸代謝過程起雙重阻斷作用，抗菌效果增強。對氨苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸核酸蛋白質合成細菌生長繁殖二氫葉酸還原酶磺胺類+二氫喋啶二氫葉酸還原酶抑制甲氧芐啶(TMP)抑制SD+TMP→雙嘧啶片SMZ+TMP→復方新諾明【不良反應】較多泌尿系統損害：結晶尿、血尿過敏反應：藥熱、皮疹多見，嚴重者出現剝脫性皮炎抑制骨髓造血功能：長期用藥可引起白細胞減少癥，血小板減少癥甚至再障，用藥期間應定期檢查血常規。神經系統毒性：頭暈、頭痛、乏力、精神不振胃腸道反應：惡心、嘔吐、食欲減退等肝臟毒性：新生兒、早產兒可引起核黃疸。防治措施：①服等量NaHCO3堿化尿液；②多飲水，加速排泄；③避免長期應用，定期查尿；④腎功能不良、少尿（脫水、休克）慎用。二、常用磺胺類藥物1.抗全身性感染藥：口服易吸收短效類：磺胺異噁唑（SIZ）中效類：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明）長效類：磺胺多辛（SDM，周效磺胺

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【臨床應用】1.用于全身性感染的磺胺類藥防治流腦：首選磺胺嘧啶（SD）泌尿道感染：SIZ，SMZ，SMZ＋TMP呼吸道感染：SD，SMZ，SDM，SMZ＋TMP鼠疫：SD+鏈霉素2.用于腸道感染的磺胺類藥：口服難吸收柳氮磺吡啶（SASP）抗炎、抗菌、免疫抑制作用；治療非特異性結腸炎3.外用的磺胺類藥：燒傷、化膿創面：磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺米隆（SML）眼部感染：沙眼、結膜炎和角膜炎磺胺醋酰鈉（SA-Na）甲氧芐啶（tremethoprim，TMP）又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺類相似，抗菌作用更強。抗菌機制：抑制二氫葉酸還原酶，阻止細菌核酸合成與磺胺類合用，可使葉酸的代謝遭到雙重阻斷，抗菌效果增加數倍至數十倍，甚至呈現殺菌作用毒性較小，但仍可引起葉酸缺乏癥，導致巨幼紅細胞性貧血對氨苯甲酸（PABA）二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸核酸蛋白質合成細菌生長繁殖二氫葉酸還原酶+二氫喋啶二氫葉酸還原酶甲氧芐啶(TMP)抑制①TMP和SMZ體內過程、T1/2相近，抗菌譜相似；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌效果。③聯合用藥減少耐藥性產生。思考題：TMP和SMZ合用可增效，為什么？第三節其他人工合成抗菌藥硝基呋喃類藥物【抗菌特點】廣譜、不易耐藥；血藥濃度低，僅用于泌尿道、腸道感染【抗菌機制】抑制乙酰輔酶A等干擾細菌糖代謝，損傷DNA呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦叮）口服吸收迅速，主要用于治療泌尿道感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特靈）口服不吸收，主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂、潰瘍。甲硝唑（metronidazole，滅滴靈）【抗菌機制】其分子中的硝基在細胞內無氧環境中被還原成氨基，抑制DNA合成而發揮抗菌的作用。【抗菌譜】抗厭氧菌（脆弱類桿菌、難辨梭菌）首選抗滴蟲（首選）抗阿米巴原蟲（首選）抗賈第鞭毛蟲抗幽門螺旋桿菌【臨床用途】用于厭氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下